Carence en vitamine B12 : données d intérêt pour l hématologue

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1 Revue Hématologie 2007 ; 13 (3) : Carence en vitamine B12 : données d intérêt pour l hématologue Vitamin B12 deficiency: interesting datas for the hematologist Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 28/02/2017. Emmanuel Andrès 1 Laure Federici 1 Georges Kaltenbach 2 Frédéric Maloisel 3 1 Service de médecine interne, diabète et maladies métaboliques, Clinique médicale B, Hôpital civil, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1 place de l Hôpital, Strasbourg, France <emmanuel.andres@chrustrasbourg.fr> 2 Service de médecine interne et gériatrie, Hôpital de la Robertsau, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, France 3 Département d oncologie et hématologie, Hôpital civil, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, France Résumé. Les études récentes sur les carences en vitamine B12 (cobalamine) s appuyant sur le développement, la standardisation et l automatisation des techniques de dosage de cette vitamine, des définitions plus précises de cette carence et intégrant la mise en évidence de nouvelles causes comme la maldigestion chez l adulte montrent que le tableau hématologique dont elle est responsable est le plus souvent incomplet par rapport aux descriptions historiques du tableau d anémie mégaloblastique. Elles laissent néanmoins apparaître que les manifestations sévères à type de pancytopénie, anémie sévère ou hémolytique, pseudomicroangiopathie thrombotique sont encore relativement fréquentes, concernant plus de 10 % des patients. Ces études centrées sur les manifestations hématologiques laissent également entrevoir l efficacité des nouveaux modes d administration de la vitamine B12, en particulier de la voie orale. Mots clés : vitamine B12, carence en vitamine B12, anémie, macrocytose, leucopénie, thrombopénie Abstract. During last decades, substantial progresses have been recorded in the diagnosis of cobalamin (vitamin B12) deficiency. Routine use of cobalaminstandardized assays has potentially modified the frequency and the type of hematologic abnormalities. Current studies on cobalamin deficiency, including more precise definitions and the description of new causes of cobalamin deficiency in adults, as the food-cobalamin malabsorption syndrome, show that hematological abnormalities are generally incomplete compared to historical descriptions of megaloblastic anemia. Nevertheless, they include severe manifestations in 10 % of the patients: pancytopenia, severe anemia or hemolytic anemia and pseudo thrombotic microangiopathy related to cobalamin deficiency. These studies also show the efficacy of new treatment modalities including oral cobalamin administration. Key words: cobalamin, cobalamin deficiency, anemia, macrocytosis, leucopenia, thrombocytopenia 186 Tirés à part : E. Andrès Depuis la dernière mise au point de Jacqueline Zittoun publiée dans Hématologie en 1996 [1], les recherches dans le domaine de la vitamine B12 (ou cobalamine) ayant un intérêt potentiel pour l hématologue se sont centrées principalement sur le plan clinique sur : 1) la description du syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires ; 2) la modification du tableau clinique lié aux déficits en vitamine B12, en particulier hématologique ; et sur 3) la démonstration de l intérêt d un traitement par vitamine B12 administrée par voie orale. Ces deux dernières années, ces recherches se sont également focalisées doi: /hma

2 sur la mise au point de marqueurs de carence en vitamine B12 comme l holotranscobalamine [2]. Après quelques généralités sur le métabolisme de la vitamine B12, nous développerons les différentes avancées de ces recherches à la lumière des données récentes de la littérature et de celles de notre groupe de travail (Groupe de travail sur les carences en vitamine B12 des Hôpitaux universitaires de Strasbourg). Généralités sur le métabolisme de la vitamine B12 Les différentes étapes du métabolisme de la vitamine B12 et les principaux intervenants, dont le déficit ou la déficience conduit à la carence vitaminique (vitamine B12 sérique < 200 pg/ml ou < 150 pmol/l), sont décrits dans le tableau 1 [3]. La vitamine B12 est apportée exclusivement par l alimentation. Les besoins journaliers sont estimés entre 2 et 5 lg. La vitamine B12 est initialement liée à des protéines alimentaires. Elle en est dissociée sous l influence de l acidité gastrique puis liée aux haptocorrines («cobalophilines» ou «R-protéines»), glycoprotéines porteuses présentes dans les sécrétions salivaires et gastriques [1, 3]. Dans le duodénum, ces protéines sont progressivement digérées et la vitamine B12 est alors liée au facteur intrinsèque, sous l effet des sécrétions biliaires et pancréatiques. Le complexe ainsi formé se lie au niveau de l iléon terminal à son récepteur, la cubuline et après endocytose, la vitamine B12 est dissociée du facteur intrinsèque et se lie principalement à la transcobalamine de type II [4]. Le complexe ainsi formé, nommé holotranscobalamine II, passe dans la circulation sanguine et assure le transport de la vitamine B12 aux cellules tissulaires. Les réserves hépatiques (> 1,5 mg) et l existence d un cycle entérohépatique [1, 3] expliquent le délai de 5 à 10 ans entre l installation d un déficit en vitamine B12 et l apparition de manifestations cliniques. En pratique, plus de 1 % de la vitamine B12 est absorbé selon les individus par un mécanisme de diffusion passive, mécanisme qui est à la base du traitement par voie orale des carences en cobalamine [3, 5]. Au niveau cellulaire, la vitamine B12 est un cofacteur et une coenzyme de nombreuses réactions biochimiques incluant la synthèse de l ADN et la synthèse de méthionine à partir de l homocystéine [1, 6]. Les cobalamines interviennent dans deux réactions, à savoir comme cofacteur vitaminique de la méthyl-malonylcoa mutase d une part, et de la méthionine synthétase de l autre. Dans cette dernière activité, la cobalamine intervient comme cofacteur du transfert du radical méthyle (méthyltransférase), dépendant de la disponibilité en N5 méthyl tétrahydrofolate (THF). La carence en vitamine B12 ne ralentit la synthèse des bases puriques qu en «piégeant» le N5 méthyl THF à cette étape de son métabolisme. L augmentation de l homocystéine plasmatique est le reflet direct de ce «piège métabolique». La carence en vitamine B12, via l altération de la synthèse de l ADN, affecte principalement les tissus à renouvellement rapide [5]. Au niveau médullaire, elle est responsable d une mort cellulaire prématurée particulièrement des précurseurs érythroïdes et donc d une érythropoïèse inefficace par «avortement intramédullaire» [6]. Syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires Décrit initialement par Dosherholmen puis par Carmel dans les années 1990 [7], le syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires (ou food cobalamine malabsorption) est caractérisé par une incapacité à libérer la vitamine B12 des protéines alimentaires et/ou des protéines intestinales de transport (non-dissociation), notamment en cas d hypochlorhydrie alors que l absorption de la vitamine B12 «non liée» (ou «libre») est normale (test de Schilling standard normal). Comme l illustre la figure 1, il s agit de la principale cause des carences en vitamine B12 chez l adulte, devant la maladie de Biermer [8]. Dans notre expérience (300 patients avec une carence en vitamine B12 documentée), ce syndrome représente plus de 60 % de ces carences vitaminiques chez les sujets âgés. Le tableau 2 présente les principaux critères diagnostiques du syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires [8]. Sur le plan pratique, en l absence de tout test de Schilling actuellement commercialisé (test de Schilling standard ou Tableau 1 Métabolisme de la vitamine B12 et principales causes de carence [3] Métabolisme de la vitamine B12 : étapes Apport alimentaire Digestion : faisant intervenir haptocorrines, sécrétions gastriques, facteur intrinsèque, sécrétions pancréatiques et biliaires Absorption iléale : faisant intervenir facteur intrinsèque, cubuline Transport par les transcobalamines Métabolisme intracellulaire Causes de carence en vitamine B12 Régime végétalien Gastrectomies, maladie de Biermer, syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires Résection iléale, syndromes de malabsorption, maladie de Biermer, maladie d Imerslund- Gräsbeck Déficits congénitaux en transcobalamine II Déficits congénitaux en diverses enzymes intracellulaires 187

3 18 % 6 % 2 % 14 % NDB12PP Biermer Malabsorption Carences d apport Non déterminée 60 % Figure 1. Distribution des diverses causes de carence en vitamine B12 chez l adulte [8]. NDB12PP : non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses ou syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires. Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 28/02/2017. modifié, c est-à-dire utilisant de la vitamine B12 liée à des protéines animales), le diagnostic de maldigestion des vitamines B12 alimentaires est avant tout un diagnostic d exclusion [3, 8]. Comme nous le verrons plus en détail ultérieurement, ce syndrome s accompagne d une carence «vraie» en vitamine B12, avec notamment diverses manifestations hématologiques [8], et non juste uniquement d une hypovitaminose (subtle cobalamin deficiency) [7]. Dans une étude de 80 patients âgés en moyenne de 76 ans et porteurs d un syndrome de maldigestion, nous avons ainsi rapporté des manifestations neurologiques objectives et des anomalies hématologiques respectivement dans deux tiers et trois quarts des cas [8]. Le tableau 2 montre que la principale cause de ce syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires est l atrophie gastrique, en rapport ou non avec une infection à Helicobacter pylori [8]. Dans l étude de Kaptan et al. [9], 40 % des 77 sujets ayant une carence en vitamine B12 liée à H. pylori ont été guéris suite à l éradication du germe par une antibiothérapie adaptée. Mais d autres facteurs prédisposants sont rapportés : pullulation microbienne intestinale (carence Tableau 2 Critères diagnostiques du syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires [8, 12] réversible sous antibiothérapie) ; prise au long cours d antiacides (antihistaminiques 2 ou inhibiteurs de la pompe à protons), notamment dans le cadre du syndrome de Zollinger- Ellison, ou celle de biguanides de type metformine (carence réversible sous calcium) ; intoxication alcoolique chronique ; antécédents de chirurgie ou de plastie gastrique (by-pass pour obésité) ; ou insuffisance pancréatique exocrine partielle, voire syndrome de Sjögren et sclérodermie [3, 8, 10]. Récemment, d exceptionnels déficits complets en haptocorrine ont également été rapportés par Carmel et al. comme cause potentielle de ce syndrome [11]. Anomalies hématologiques liées à la carence en vitamine B12 Classiquement la carence en vitamine B12 est décrite comme étant à l origine d un tableau d anémie mégaloblastique [1, 5, 6] dont les principaux éléments sont rapportés dans le tableau 3. Ce tableau hématologique «livresque» ne reflète toutefois actuellement plus la réalité des anomalies hématolo- Critères nécessaires au diagnostic : 1. Concentration sérique de vitamine B12 < 200 pg/ml ou < 150 pmol/l 2. Test de Schilling standard (avec de la cyanocobalamine libre marquée au cobalt 58) normal ou test de Schilling «modifié» (utilisant de la vitamine B12 radioactive liée à des protéines alimentaires) anormal a 3. Apport nutritionnel en vitamine B12 > 2 lg/l Existence d un facteur prédisposant à la carence en vitamine B12 : - Gastrite atrophique b, infection chronique à Helicobacter pylori, gastrectomie, by-pass gastrique - Insuffisance pancréatique exocrine (éthylisme...) - Prise d anti-acides (antihistaminiques 2, inhibiteurs de la pompe à protons) ou de biguanides (metformine) - Pullulation microbienne, sida - Syndrome de Sjögren, sclérodermie - «Idiopathique» lié à l âge ou déficit congénital homozygote en haptocorrine a Tests n étant plus disponibles en pratique par défaut de commercialisation. 188 b Facteur associé dans environ 40 % des cas.

4 Tableau 3 Éléments du tableau hématologique classique de carence en vitamine B12 (tableau d anémie mégaloblastique) [1, 5, 6] - NFS : Anémie macrocytaire franche, normochrome et arégénérative ; leucopénie et thrombopénie modérées en général associées. - Frottis sanguin : hématies de grande taille, anisocytose, corps de Jolly et déformations globulaires sous forme d ovalocytes ; granulocytes de grande taille avec noyaux hypersegmentés (déviation vers la droite de la formule d Arneth). - Biologie : élévation du taux de LDH et de bilirubine libre et diminution du taux d haptoglobine (hémolyse par avortement intramédullaire). - Frottis médullaire : moelle riche et bleue du fait de l hyperbasophilie cytoplasmique ; érythroblastose médullaire accrue avec érythroblastes mégaloblastiques. Tous les stades de maturation érythroblastique sont représentés mais l asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique est marqué avec des noyaux jeunes et un cytoplasme déjà acidophile. Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 28/02/2017. giques observées en pratique clinique [10, 12]. Dans deux séries récentes de patients carencés en vitamine B12, une anémie (hémoglobine [Hb] < 12 g/dl) macrocytaire (volume globulaire moyen [VGM] > 100 fl) était observée dans moins de 50 % des cas [13, 14]. Moins d un tiers des patients avaient une leucopénie (globules blancs < 4 x 10 9 /L) et/ou une thrombopénie (plaquettes < 150 x 10 9 /L) et 10 % des patients des manifestations sévères (pancytopénie, anémie hémolytique, pseudo-microangiopathie thrombotique...). Une hypersegmentation des polynucléaires neutrophiles était observée dans 30 à 55 % des cas. Les autres anomalies du frottis (corps de Jolly, ovalocytoses...) étaient notées dans moins de 10 % des cas. Vingt et un à 28 % des patients étaient indemnes de toute anomalie hématologique. Enfin, il est à signaler qu une mégaloblastose médullaire était décrite dans 60 % des cas et un aspect de dysérythropoïèse chez plus de 20 % de nos patients. Le tableau 4 reprend dans le détail les caractéristiques hématologiques de 201 de nos patients avec une carence exclusive et établie en vitamine B12 [14]. La comparaison des anomalies hématologiques observées dans le syndrome de maldigestion et la maladie de Biermer montre que la macrocytose est plus marquée et que la fréquence de l anémie (Hb < 10 g/dl) est plus grande au cours de la maladie de Biermer [15]. Cette tendance peut être liée à une carence en vitamine B12 plus marquée : taux Tableau 4 Données hématologiques observées chez 201 patients avec une carence établie et exclusive en vitamine B12 [14] Taux moyen d hémoglobine (g/dl) 10,3 ± 0,4 (4,9-15,1) VGM moyen (fl) 98,9 ± 25,6 (76-142) Taux moyen de réticulocytes (/ll) ( ) Taux moyen de leucocytes (/mm 3 ) ± ( ) Taux moyen de plaquettes (10 3 /mm 3 ) 146 ± 42 (27-580) Anémie (Hb < 12 g/dl) 74/201 (37 %) Anémie sévère (Hb < 6 g/dl) 5/201 (2,5 %) Anémie et macrocytose (VGM > 100 lm 3 ) 68/201 (33,8 %) Macrocytose isolée (VGM > 100 lm 3 ) 34/201 (17 %) Leucopénie (GB < 4 000/mm 3 ) 28/201 (14 %) Neutropénie (PNN < 1 000/mm 3 ) 6/201 (3 %) Thrombopénie (plaquettes < 150 x 10 3 /mm 3 ) 20/201 (10 %) Hypersegmentation des polynucléaires neutrophiles 12/38 frottis sanguins analysés (32 %) Mégaloblastose médullaire 25/42 frottis médullaires analysés (60 %) Manifestations hématologiques menaçant 18/201 (9 %) potentiellement le pronostic vital - Pancytopénie 5% - Pseudo-microangiopathie thrombotique 2,5 % - Anémie hémolytique 1,5 % % de patients ayant un hémogramme 28 % strictement normal VGM : volume globulaire moyen. Hb : hémoglobine. GB : globules blancs. PNN : polynucléaires neutrophiles. 189

5 sérique moyen de 73 pg/ml dans le groupe Biermer versus 153,7 pg/ml dans celui lié à la maldigestion (p < 0,0001) [15]. Toutefois, aucune étude à notre connaissance n a corrélé la sévérité des anomalies hématologiques au niveau de carence en vitamine B12 afin de confirmer cette hypothèse. Dans notre expérience (116 patients avec un syndrome de maldigestion et 54 avec une maladie de Biermer), les coefficients de corrélation des couples vitamine B12-Hb et vitamine B12-VGM sont tous les deux < 0,1, ce qui est synonyme d une très faible corrélation. Cette dernière donnée est vérifiée si les variables sont transformées en données qualitatives avec p > 0,1 pour les deux couples (test du chi 2), ce qui confirme l absence de lien. Clairement, le taux de cobalamine sérique est un mauvais indicateur de la sévérité de sa carence intracellulaire. Dans cet ordre d idée, un travail récent de Solomon [16] a montré que les concentrations en vitamine B12, en homocystéine et acide méthylmalonique ne sont en rien prédictives d une réponse à un traitement par vitamine B12. La gastrite atrophique (auto-immune ou liée à H. pylori) et le régime végétarien ou végétalien peuvent également favoriser une carence martiale associée à celle en cobalamine, notamment via la diminution de l acidité gastrique nécessaire à l absorption efficace du fer dans le premier cas et l insuffisance d apport dans le second [17, 18]. Dans notre expérience, 5 % des patients avec une carence en vitamine B12 avaient une carence martiale associée, essentiellement en relation avec l hypochlorydrie [17]. La coexistence de ces deux carences influe particulièrement sur le VGM [15, 17]. En effet, dans une population végétarienne, le VGM était significativement moins élevé en cas de carence martiale associée que dans la carence exclusive en vitamine B12 [17]. En ce qui concerne la gastrite auto-immune, une étude récente a mis en évidence l influence de l âge et du sexe sur les manifestations hématologiques associées [19]. Dans la population de moins de 40 ans, majoritairement féminine, la gastrite auto-immune était responsable d une carence martiale prédominante (qui trouvait également son explication dans les pertes menstruelles) et d une microcytose. Chez les patients de plus de 60 ans, le sex ratio s égalisait et la carence en vitamine B12 était prépondérante avec un VGM qui augmentait. Le niveau de folates sériques quant à lui ne semble pas être un facteur influant sur le VGM [20]. La précocité du diagnostic de carence en vitamine B12 par la facilité de son dosage en routine peut expliquer la fréquence des tableaux hématologiques incomplets actuellement observés [13, 14]. La standardisation des techniques de laboratoires et de la définition de la carence en cobalamine avec des cohortes de patients plus homogènes ont également probablement joué un rôle dans cette modification du profil des anomalies et du tableau hématologique, tout comme le démembrement du syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires qui s accompagne d une carence parfois partielle en cobalamine [8]. Pour être complets, nous présentons dans le tableau 5 les autres anomalies cliniques liées à un déficit en vitamine B12, anomalies dont le profil s est également modifié ces dernières années [3, 10]. Nouvelles voies d administration de la vitamine B12 Le traitement des carences en vitamine B12 repose classiquement, en dehors des insuffisances nutritionnelles, sur l administration de vitamine B12 par voie intramusculaire sous forme de cyanocobalamine [1, 21]. Néanmoins, sur le plan de la médecine factuelle (evidence-based medicine), il est à noter que ces modalités thérapeutiques n ont jamais fait l objet d une validation formelle sous forme d études prospectives et comparatives. En pratique, cette stratégie permet une normalisation du taux sérique de la vitamine B12 dès le premier mois de traitement et une correction des anomalies hématologiques en trois mois et ce, qu il s agisse d une maladie de Biermer ou d un syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires [8, 10, 15]. Tableau 5 Principales manifestations cliniques des carences en vitamine B12, en dehors des atteintes hématologiques [3, 10] 190 Manifestations neuropsychiatriques - Fréquentes : polynévrites (surtout sensitives), ataxie, signe de Babinski - Classiques : sclérose combinée de la moelle - Rares : syndrome cérébelleux, atteintes des nerfs crâniens dont névrite optique, atrophie optique, incontinence urinaire et/ou fécale - En cours d étude : altérations des fonctions supérieures, voire démences, accident vasculaire et athérosclérose (hyperhomocystéinémie), syndromes parkinsoniens, dépression, épilepsie, troubles du sommeil Manifestations digestives - Classiques : glossite de Hunter, ictère et élévation des LDH et de la bilirubine («avortement intramédullaire») - Liens discutables : douleurs abdominales, dyspepsie, nausées et vomissements, diarrhées, troubles fonctionnels intestinaux - Rares : ulcères cutanéomuqueux rebelles et/ou récidivants Manifestations gynéco-obstétriques - Classiques : atrophie de la muqueuse vaginale et infections chroniques vaginales (surtout mycoses) et/ou urinaires - En cours d étude : hypofertilité et avortements à répétition (infertilité masculine) Autres - En cours d étude : maladie thromboembolique veineuse et cardiopathies ischémiques (rôle dans la prévention) via l hyperhomocystéinémie

6 Ces dernières années, de nouveaux modes d administration de la vitamine B12 ont été développés, notamment l administration de cette vitamine par voie orale, sublinguale et nasale [10, 21, 22]. La voie orale a ainsi fait l objet de deux études prospectives randomisées [23, 24] et d une méta-analyse Cochrane [25]. Ces travaux, scientifiquement rigoureux, remettent au goût du jour des travaux anciens menés dans les années 1960 en Suède et dans les pays nordiques, notamment par l équipe de Berlin [21]. Dans l étude de Kuzminski et al. [23], dans le groupe «traitement per os» à la dose de 2000 lg par jour, on observe à 4 mois : une élévation de la concentration sérique de vitamine B12 de 93 à pg/ml, une diminution de l homocystéine totale sérique de 37,2 à 10,6 lmol/l et de l acide méthylmalonique de à 169 nmol/l, une disparition des anomalies hématologiques et une amélioration ou une guérison des signes neurologiques chez tous les patients. Dans l étude de Bolaman et al. [24], dans le groupe «traitement per os» à la dose de lg par jour, on observe à 3 mois : une élévation de la concentration sérique de vitamine B12 de 72,9 à 213,8 pg/ml et de l Hb de 8,4 à 13,8 g/dl, une diminution du VGM de 112,3 à 86,6 fl (p < 0,01 pour tous ces paramètres) et une amélioration ou une guérison des signes neuropsychiatriques chez trois patients sur quatre avec une démence et deux patients sur quatre avec une polynévrite. Nous avons également démontré, dans 4 études prospectives ouvertes, une efficacité de la vitamine B12 administrée par voie orale sous forme de cyanocobalamine [26-29]. Le tableau 6 détaille les principaux travaux que nous avons menés avec la vitamine B12 administrée par voie orale. L analyse de ce tableau montre une normalisation rapide, pendant le 1 er mois de traitement, des concentrations sériques de vitamine B12 et ce, pour des doses de cyanocobalamine > 500 lg par jour dans le syndrome de maldigestion et de lg par jour dans la maladie de Biermer. Une correction des anomalies hématologiques est obtenue chez plus de 80 % des patients en 3 mois avec des posologies semblables de vitamine B12 administrée par voie orale. Des posologies entre 125 à 500 lg par jour pourraient s avérer suffisantes en traitement d entretien dans le cadre des malabsorptions et de lg par jour dans la maladie de Biermer. Il est à noter que l efficacité à long terme de l administration orale de vitamine B12 n est pas encore démontrée (potentiellement en raison de problème de compliance) [10, 25] mais nos données personnelles sont en sa faveur et ce, avec un recul moyen de trois ans [2, 10]. Un papier récent de Roth et al. [30] est aussi en faveur d une efficacité à long terme de la supplémentation par voie orale. Sur le plan pratique, remarquons également que l efficacité de la voie orale dans les formes hématologiques mettant potentiellement en jeu le pronostic vital demande à être confirmée, même si elle semble évidente dans notre expérience [1, 10, 29]. Néanmoins, les modalités de ce traitement oral par vitamine B12 ne sont pas encore totalement validées [25). De ce fait, des études répondant aux critères de l evidence-based medicine sont actuellement en cours pour déterminer les modalités et l efficacité au long cours de la vitamine B12 administrée par voie orale. Dans le futur, avec la mise à disposition des praticiens du dosage de la fraction active de la vitamine B12 (holotranscobalamine) [2, 31], des travaux devront à nouveau être menés pour confirmer ces données et ajuster les descriptions des tableaux historiques et livresques. Tableau 6 Principaux travaux strasbourgeois sur l intérêt d un traitement par vitamine B12 administrée par voie orale Population concernée Modalités thérapeutiques Évolution des paramètres hématologiques - Carence en vitamine B12 documentée en rapport avec un syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires - 10 patients - Carence en vitamine B12 documentée en rapport avec un syndrome de maldigestion - 30 patients - Carence en vitamine B12 en rapport avec un syndrome de maldigestion - 30 patients - Carence en vitamine B12 documentée en rapport avec une maladie de Biermer - 10 patients par voie orale à la posologie moyenne de 650 lg/jour pendant 3 mois par voie orale à la posologie de 250 à lg/jour pendant 1 mois par voie orale à la posologie de 125 à lg/jour pendant 1 semaine par voie orale à la posologie de lg/jour pendant 3 mois - Élévation significative de l hémoglobine (Hb) de 1,9 g/dl et diminution significative du volume globulaire moyen (VGM) de 7,8 fl - Élévation significative de l Hb de 0,6 g/dl et diminution significative du VGM de 3 fl ; correction de l Hb et du VGM chez 54 % et 100 % des sujets, respectivement - Mise en évidence d un effet dose (posologie > 500 lg/jour plus efficace) - Amélioration de l ensemble des paramètres hématologiques chez plus de 50 % des sujets - Élévation significative de l Hb de 5,45 g/dl et diminution significative du VGM de 10,4 fl Réf. [26] [27] [28] [29] 191

7 Remerciements. Aux professeurs Marc Imler et Jean-Louis Schlienger, qui ont initié les premiers travaux strasbourgeois sur la vitamine B12. À la Fondation de France pour son soutien via le Prix Robert et Jacqueline Zittoun pour l année 2004, au titre de «la connaissance des anémies, et des anomalies du métabolisme de la vitamine B12 et des folates». RÉFÉRENCES 1. Zittoun J. Cobalamines : actualisation des données métaboliques, cliniques, diagnostiques et thérapeutiques. Hématologie 1996 ; 12 : Goringe A, Ellis R, McDowell I, Vidal-Alaball J, Jenkins C, Butler C, et al. The limited value of methylmalonic acid, homocysteine and holotranscobalamin in the diagnosis of early B12 deficiency. Haematologica 2006 ; 91 : Andrès E, Loukili NH, Noel E, Kaltenbach G, Ben Abdelgheni M, Perrin AE, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CAMJ 2004 ; 171 : He Q, Madsen M, Kilkenney A, Gregory B, Christensen EI, Vorum H, et al. 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