Le Cancer du Sein HER2+ Nouvelles modalités de traitement par voie sous-cutanée. Dr Lionel MOREAU, Pôle Santé République, Clermont-Fd

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1 Le Cancer du Sein HER2+ Nouvelles modalités de traitement par voie sous-cutanée Dr Lionel MOREAU, Pôle Santé République, Clermont-Fd

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4 Développement Formulation sous-cutanée (SC) Trastuzumab est actuellement commercialisé sous forme IV Le développement d une formulation sous-cutanée pour le trastuzumab a plusieurs objectifs : Rendre possible un traitement en sous-cutané toutes les 3 semaines, Diminuer le temps d administration (injection en 5 minutes maximum), Améliorer le confort et la compliance des patients traités souvent sur de longues périodes.

5 Herceptin Formulation sous-cutanée (SC) Herceptin, dans sa formulation sous-cutanée contient un excipient clef : une enzyme, la hyaluronidase (rhuph20, hyaluronidase recombinante humaine)* Cette enzyme, par hydrolyse transitoire de l acide hyaluronique, va diminuer la viscosité de la matrice sous-cutanée, ce qui permettra à la fois d administrer un volume plus important d Herceptin SC (de l ordre de 5 ml) et de faciliter la diffusion d Herceptin dans la circulation systémique * Aux USA, rhuph20 est commercialisé (Hylenex recombinant), à une posologie comprise entre 50 et 300 UI, facilitant l absorption et la diffusion de médicaments administrés en sous-cutané.

6 Herceptin sous-cutané Plan de développement CP2 1 N = 24 volontaires masculins ; N = 42 patientes Etude de dose AOUT 2013 AMM européenne Herceptin SC flacon HannaH N = 595 Phase III Etude d enregistrement NEOADJUVANT CP3 (flacon/système d injection à usage unique) N = 110 Etude d enregistrement Ph IV recrutement 1 ère présentation de données Ph IV suivi PrefHer (Préférence patient) SafeHer (Etude de tolérance) 1. Wynne et al. J Clin Pharmacol 2012 DOI /

7 Etude de dose CP2

8 Herceptin sous-cutané (SC) Essai BP22023 CP2 Phase Ib, Objectif: Recherche de dose Herceptin SC permettant une exposition équivalente à Herceptin IV (+ tolérance) chez volontaires masculins sains (24) et femmes avec cancer du sein HER2+ précoce (46) 3 groupes de 6 volontaires sains: Herceptin SC à 6, 8 et 10 mg/kg 40 patientes pré-traitées par Herceptin : Herceptin SC à 8 ou 12 mg/kg Groupe contrôle (6 patientes et 6 volontaires sains): dose d entretien par Herceptin IV à 6 mg/kg La dose de 8 mg/kg en SC est équivalente à la dose de maintenance IV (6 mg/kg) tant sur la concentration au J21 que sur l AUC (chez les 2 populations - volontaires sains et patientes) Modélisation PK / Posologie retenue : 600 mg dose fixe en SC 1. Wynne et al. J Clin Pharmacol 2012 DOI /

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10 HannaH Etude de phase III trastuzumab SC CSP HER2+ (N = 596)* Stade Ic à IIIc CS inflammatoire inclus R 1:1 trastuzumab IV Néoadjuvant Chirurgie pcr Adjuvant 18 cycles/ 1 an Suivi 24 mois Objectif : Docétaxel FEC 75 mg/m 2 500/75/500 Trastuzumab IV 6 mg/kg/3 sem (8 mg/kg dose de charge) Trastuzumab SC 600 mg/5 ml/3 sem (dose fixe) Montrer la non-infériorité de SC vs. IV basée sur les critères co-primaires PK : C résiduelle observé à la pré-dose du cycle 8 (pré-chirurgie) Efficacité : Réponse complète pathologique (pcr) dans le sein FEC, 5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide * Test centralisé HER2 effectué par TARGOS Molecular Pathology GmbH Ismael, The Lancet Oncol 2012

11 Hannah Résultats de pharmacocinétique (PK) Critère principal C résiduelle observé à la pré-dose Cycle 8 Trastuzumab IV n = 235 Trastuzumab SC n = 234 Moyenne géométrique (µg/ml) 57,8 78,7 Ratio (90 % IC) Critères secondaires 1,33 (1,24; 1,44) Non-infériorité de SC vs IV démontrée car limite inférieure de l intervalle de confiance bilatérale à 90 % IC > à la marge d infériorité pré-spécifiée de 0,8 Patientes > 20 µg/ml pré-dose Cycle (98,7 %) 227 (97,0 %) AUC au Cycle 7 Moyenne géométrique (µg/ml*jours) Ratio (90 % IC) 1,07 (1,01; 1,12) Population pharmacocinétique per protocole 20 µg/ml est la cible thérapeutique Ismael, The Lancet Oncol 2012

12 Hannah Résultats d efficacité Critère principal Trastuzumab IV n = 263 Nbre (%) Trastuzumab SC n = 260 Nbre (%) pcr dans le sein 107 (40,7 %) 118 (45,4 %) Différence en taux de pcr (95 % IC) 4,7 % (-4,0 %; 13,4 %) Critères secondaires Non-inferiorité de SC vs IV demontrée car limite inférieure de 95 % IC > à la marge pré-spécifiée de non-infériorité -12,5 % pcr dans le sein et ganglions (tpcr) 90 (34,2 %) 102 (39,2 %) Différence en tpcr (95 % IC) 5,0 % (-3,5 %; 13,5 %) Taux de réponse globale 231 (88,8 %) 225 (87,2 %) Durée de réponse médiane 6 semaines 6 semaines Efficacité population per protocole Evaluation locale de la pcr. Différence en pcr/tpcr calculée comme SC-IV pcr défini par l absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein Carcinome canalaire résiduel in situ (DCIS) accepté pour pcr Ismael, The Lancet Oncol 2012

13 HannaH Tolérance Evènements indésirables au 9 juillet 2012 n (%) Trastuzumab IV n = 298 Trastuzumab SC n = 297 Total patientes avec au moins un EI 282 (94,6) 290 (97,6) EIs sévères (grade 3) 156 (52,3) 159 (53,5) EIs graves (SAE) 42 (14,1) 64 (21,5) Décès du à EIs 2 (0,7) 4 (1,3) Population de tolérance Ismael, The Lancet Oncol 2012

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16 Etude multicentrique, randomisée et croisée visant à évaluer la préférence des patientes et des professionnels de santé vis-à-vis de l administration sous-cutanée (SC) du trastuzumab par rapport à l administration intraveineuse (IV) dans le traitement du cancer du sein HER2 + à un stade précoce 16

17 PrefHer Schéma de l essai Cohorte SIU 200 ptes avec cancer du sein HER2+ de stade précoce après fin traitement par CT (néo)adjuvante PINT1 R 1:1 Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Intraveineux 4 cycles de 3 sem Herceptin Intraveineux 4 cycles de 3 sem Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem PINT2 Administration IV jusqu à un total de 18 cycles IV Herceptin Administration IV jusqu à un total de 18 cycles IV S U I V I Cohorte SC flacon 200 ptes avec cancer du sein HER2+ de stade précoce après fin traitement par CT (néo)adjuvante PINT1 R 1:1 Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Intraveineux 4 cycles de 3 sem Herceptin Intraveineux 4 cycles de 3 sem Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem PINT2 Administration SC jusqu à un total de 18 cycles Herceptin Administration SC jusqu à un total de 18 cycles S U I V I Herceptin SC SIU PINT : Patient Telephone interview Herceptin SC flacon Herceptin IV

18 PrefHER 86% des patientes préfèrent la forme sous cutanée Pourcentage de patientes Gain de temps Moins douloureux/inconfort/eff ets secondaires Problèmes avec l IV Préférence SC Préférence IV Pas de préférence Ensemble N = 231 De novo N = 40 Non de novo N = 191 PINT2, Q53: Toutes choses considérées, quelle méthode d administration avez vous préférée? IV, intraveineux; PINT, Interview patient; SC, sous cutané. Pivot X. et al. SABCS 2013

19 PrefHER 81,2% des professionnels de santé préfèrent la forme sous cutanée

20 SafeHer 20

21 SafeHer Traitement Cohorte A : Choix de la cohorte par l investigateur Chimiothérapie séquentielle ou Chimiothérapie concomitante Période de suivi Cohorte B : Traitement 1 an 2 ans Jusqu à 18 cycles de trastuzumab SC, toutes les 3 semaines Cohorte A : dose fixe de trastuzumab SC 600 mg Injection dans la cuisse en environ 2,5 minutes A l aide d une seringue [SC seringue] Cohorte B : dose fixe de trastuzumab SC 600 mg Injection dans la cuisse en environ 5 minutes A l aide du système d injection à usage unique [SIU]

22 MÉTASPHER: DESIGN DE L ÉTUDE Herceptin HER2 positive ET IV Ttes les 3 sem long répondeurs à trastuzumab IV R 1:1 SC Ttes les 3 sem + 12 cycles de trastuzumab SC Suivi 3 ans max IV Ttes les 3 sem SC Ttes les 3 sem Période de cross over ÉTUDE DE PHASE III, MULTICENTRIQUE, RANDOMISÉE, EN OUVERT CHEZ DES PATIENTS PRESENTANT UN CANCER DU SEIN HER2 POSITIF MÉTASTATIQUE RÉPONDEURS A UN TRAITEMENT DE PREMIÈRE LIGNE PAR LE TRASTUZUMAB PAR VOIE INTRAVEINEUSE PENDANT AU MOINS 3 ANS, ET TRAITÉS PAR LE TRASTUZUMAB EN SOUS-CUTANÉ Type d étude : Umbrella Objectif principal : préférence patient Nombre de centres prévus : 100 réévalué à 70 centres activés à fin déc 2013 Nombre de patients : 200 patients Période d inclusion : 12 mois (Mai 2013 à Avril 2014) Dernière visite du dernier patient : 31/05/2018 Publication : 2018 Réunion Suivi de Projets HER2 _

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