Quel radiopharmaceutique TEP pour l évaluation des tumeurs cérébrales? La FDOPA-(18F)? Pr JN TALBOT Hôpital Tenon

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1 Quel radiopharmaceutique TEP pour l évaluation des tumeurs cérébrales? La FDOPA-(18F)? Pr JN TALBOT Hôpital Tenon

2 LE FDG-(18F), analogue du glucose Biodistribution normale

3 PARMI LES INDICATIONS DIAGNOSTIQUES DU FDG (AMM EUROPEENE) Oncologie - Détection des récidives suspectées : - gliome de haut grade (III ou IV) - cancer des VADS - cancer (non médullaire) de la thyroïde Tg + et iode cancer du poumon - cancer du sein - cancer du pancréas -cancer colorectal - cancer de l ovaire - lymphome malin - mélanome

4 Les acides aminés radiomarqués pour la TEP De nombreuses tumeurs cérébrales surexpriment les transporteurs des acides aminés qui sont peu fixés par le cortex cérébral.

5 La méthionine-(11c) Acide aminé utilisé depuis plusieurs années et considéré comme le traceur de référence. Le problème pratique : la logistique du carbone-11. La méthionine-(11c) est fixée par les gliomes, quel qu en soit le grade, avec une sensibilité de 98%, et une valeur pronostique de l intensité de fixation. La TEP à la méthionine-(11c) est adaptée au diagnostic différentiel entre les gliomes de bas grade et les lésions non tumorales chroniques ou subaiguës avec une exactitude de 79% sur 196 patients. Elle permet l évaluation préthérapeutique et le suivi thérapeutique des gliomes de bas grade, ce que ne permet pas le FDG. Elle est supérieure au FDG pour guider la biopsie et planifier la radiochirurgie stéréotaxique. Une étude comparative a inclus 30 patients suspects de récidive de gliome, essentiellement des astrocytomes de grade II à IV. La TEP à la méthionine- (11C) a mis en évidence 28 récidives contre 17 pour la TEP au FDG. Globalement les deux radiopharmaceutiques avaient une valeur prédictive de la survie (et l association des 2 permettait une prédiction encore meilleure), mais la méthionine-(11c) avait la meilleure valeur prédictive en cas d astrocytome.

6 Fluoroéthyltyrosine-(18F)ou FET - Des analogues fluorés s de la tyrosine ont été proposés s dès d s 1991 pour l imagerie TEP des cancers cérébraux. c - Fixation rapide au niveau des lésions l cérébrales, c bien plus intense pour les lésions malignes et très s comparable à la fixation de la méthioninem thionine-(11c) avec un coefficient de corrélation de 0,98 sur 16 examens. - Au delà de la 10 ème minute, les gliomes de haut et de bas grade fixent avec une intensité comparable. - La fusion avec la TEP à la FET améliorent les performances de l IRM l : chez 50 patients, l exactitude l qui ne valait que 68% pour l IRM l passait à 97% ; la sensibilité et la spécificit cificité de la TEP à la FET valaient toutes deux 88% contre respectivement 100% et 81% pour la spectroscopie IRM. - La TEP à la FET peut guider la biopsie stéréotaxique. - Elle peut aussi diagnostiquer les récidives, r avec une sensibilité de 100% et une spécificit cificité de 93% contre respectivement 94% et seulement 50% pour l IRM, dans une série s de 45 patients. - Evaluation de nouvelles thérapeutiques : la TEP à la FET semble plus fiable que l IRM l pour évaluer l efficacitl efficacité de l administration l locorégionale de paclitaxel avec une amplification par convection. Elle a fait modifier le GTV défini sur l IRM l dans 10/11 cas avant thermothérapie rapie avec nanoparticules magnétiques (Plotkin( 2006).

7 Biodistribution normale de la fluoroéthylthyrosine-(18f)

8 Evaluation du traitement par chirurgie et radiothérapie externe terminé depuis 7 mois pour une récidive thalamique gauche d un glioblastome du chiasma optique. Persistance d un aspect anormal en IRM, à caractériser.

9 Examen TEP/TDM à la FET du corps entier : foyer cérébral anomal. Fixation de par la lésion vue en IRM (fusion TEP/TDM)

10 La fluorodopa-(18f) ou FDOPA La FDOPA est un acide aminé, analogue de la DOPA, dont la fixation physiologique dans le cerveau n est élevée qu au niveau du striatum. Elle est fixée par les gliomes, même de bas grade, comme décrit initialement par Heiss en 1996, dans le cas d une patiente adressée en TEP à la FDOPA du fait de mouvements anormaux. Becherer a comparé en 2003 les performance de la TEP à la FDOPA à celles de la TEP à la méthionine-(11c) dans cette indication chez 20 patients avec des lésions cérébrales supratentorielles (dont 18 tumeurs primitives). Les images correspondaient parfaitement chez tous les patients, avec des valeurs similaires de SUV, y compris dans l unique résultat faux-positif correspondant à une démyélinisation focale.

11 Chen (J Nucl Med ; 47 (6) : ) a comparé les performances diagnostiques de la TEP à la FDOPA PET et au FDG, d abord chez 30 patients avec une tumeur cérébrale. En considérant comme + tout foyer visible au sein du bruit de fond, la sensibilité était de 96% pour la FDOPA contre 61% pour le FDG, à spécificité identique 43%. Cetet faible Sp était due à 3 cas de zones nécrotiques post-radiothérapie qui fixaient faiblement la FDOPA. Dans une autre série de 51 patients, ils ont utilisé le rapport de fixation tumeur / striatum (T/S) avec un seuil à 0,75. La sensibilité de la TEP à la FDOPA reste de 97% and la spécificité augmente à 86%. Valeur pronostique : corrélation significative entre SUV FDOPA et Ki 67 chez 22 patients. Evaluation thérapeutique : TEP à la FDOPA et à la FLT chez 14 patients, avant et une semaine après traitement par bevacizumab et irinotécan, en comparaison avec la réponse à l IRM à 6 semaines (6 répondeurs/14). A coord avec IRM 14/14 pour FLT et 13/14 cases pour FDOPA PET. Dans le cas discordant, c est la, TEP à la FDOPA qui a prédit la récidive alors que le résultat de IRM et de la TEP FLT PET était faux-négatif.

12 Neurologie INDICATIONS DE LA FDOPA (AMM) Diagnostic différentiel de la maladie de Parkinson au sein des syndromes extrapyramidaux. Oncologie Diagnostic Diagnostic et localisation d un insulinome en cas d hyperinsulinisme chez le nourrisson et l enfant ; diagnostic et localisation de tumeurs glomiques chez les patients porteurs d une mutation du gène de la sous-unité D de la succinate-déshydrogénase ; localisation des phéochromocytomes et paragangliomes négatifs à la scintigraphie à la MIBG-(123I). Stadification Phéochromocytomes et paragangliomes. Détection des récidives ou de la maladie résiduelle Tumeurs cérébrales primitives ; phéochromocytomes et paragangliomes négatifs à la scintigraphie à la MIBG-(123I) ; cancer médullaire de la thyroïde avec élévation de la calcitonine sérique ; tumeurs carcinoïdes bien différenciées du tube digestif ; autres tumeurs endocrines digestives quand la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine est négative.

13 Distribution physiologique du FDG et de la FDOPA FDG F-DOPA noyaux gris centraux cérébraux vésicule biliaire pancréas duodénum voies urinaires

14 Oligo-astrocytome de grade III traité par radiothérapie rapie il y a 13 ans. Anomalies du champ visuel avec augmentation progressive de la lésion à l IRM. Bilan pré opératoire. Visualisation de la récidive r occipitale grâce à la FDOPA.

15 Glioblastome frontal opéré. Prise de contraste IRM FDOPA +

16 Oligo-dendriogliome frontal gauche opéré, discrète prise de Gd à l IRM FDG FET FDOPA La lésion apparaît hypoactive par rapport à la substance grise avec le FDG, mais fixe franchement la FET et la FDOPA (3 ème ligne, examen réalisé avec une machine TEP dédiée de la génération précédente).

17 Autres traceurs Mentionnons brièvement une équipe chinoise qui propose la TEP à l ammonium-(13n) pour différencier tumeurs bénignes, astrocytomes de bas grade et de haut grade.

18 La fluoro-l-thymidine thymidine-(18f) ou FLT - La FLT est un analogue de la thymidine,, base constitutive de l ADN. l - Son accumulation dans la cellule est le reflet de l activitl activité thymidine kinase, donc indirectement de la synthèse se de l ADN l et de la prolifération ration tumorale. - L intensité de fixation de la FLT par les cancers est corrélée à la prolifération ration tumorale évaluée e par le Ki-67, de façon bien plus étroite qu avec le FDG. - Les résultats r de 3 études évaluant des tumeurs cérébrales c à l aide de la TEP à la FLT sont concordantes : la FLT ne permet pas de faire le diagnostic de gliome de bas grade. Elle est inférieure en cela à la méthionine-(11c) avec une sensibilité de 78% contre 91% pour la méthionine-(11c) et apporte peu par rapport au FDG : en cas de lésion l fixant le FDG avec une intensité équivalente ou moindre que celle de la substance grise, la sensibilité et la spécificit cificité de la FLT pour le diagnostic de malignité étaient respectivement de 79% et 63%. - Elle pourrait avoir un avantage en ce qui concerne la prédiction de la prolifération ration tumorale et de la survie dans les gliomes de haut grade.

19 Choline et analogue de la choline - En 1997, il a été démontré que la choline-(11c) était capable d'identifier les tumeurs cérébrales, c chez 20 patients et 2 témoins. t - Les résultats r concernant la capacité de la TEP avec ce radiopharmaceutique à identifier les gliomes de bas grade sont discordants : selon Ohtani,, les gliomes de bas grade fixent peu et ne peuvent être distingués s des lésions l non néoplasiques n ; selon Utriainen,, la fixation est identique quel que soit le grade. - Hara a comparé la capacité de la choline-(11c) et de son analogue fluoré,, la fluorocholine-(18f) ou FCH, à guider la biopsie stéréotaxique, chez 12 patients suspects de gliome. Toutes les tumeurs sauf une (un oligodendrogliome) ) fixaient les deux radiopharmaceutiques,, avec des résultats plutôt t en faveur de la FCH. - Kwee a comparé la TEP à la FCH et la spectrométrie trie IRM (rapport choline/créatine) : la TEP permettait de différencier clairement un glioblastome d'une maladie démyélinisante,, contrairement à la spectrométrie trie IRM.

20 En conclusion, Deux radiopharmaceutiques pour la TEP, le FDG et la FDOPA, ont actuellement une AMM en France et tous deux sont indiqués dans la recherche de récidive/persistance des tumeurs cérébrales (seulement de haut grade pour le FDG). La FDOPA est celui qui a les meilleurs performances diagnostiques mais il est moins disponible et plus cher. La détermination du grade (FDG? FLT??) et la délimitation tumorale, en particulier pour guider les biopsies et la radiothérapie ne sont pas actuellement explicitement inclues dans le libellé d AMM. Utilisée par plusieurs équipes allemandes (Guideline Eur J Nucl Med 2006 ; 33 : ), 1380), la FET est en cours d évaluation en France. Elle pourrait être un bon substitut pour la méthionine-(11c). Actuellement pas d étude comparative avec la FDOPA disponible. Faut-il développer l utilisation clinique de la méthionine-(11c) en France?