Dépistage : éléments quantitatifs justifiant de sa mise en place et de son évaluation

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1 27/04/2016 MARANDEL Marina D1 CR : CHAPON Julie BQ Professeur CHAUDET 16 pages Dépistage : éléments quantitatifs justifiant de sa mise en place et de son évaluation Plan A. Définition B. Mesure de la performance des tests I. Qualités intrinsèques II. Qualités extrinsèques C. Programme de dépistage et stratégies I. Critères complémentaires du test II. Biais de dépistage III. Critère de choix d'un programme IV. Évaluation du programme A. Définition Le dépistage est une action de prévention secondaire en santé publique (son rôle est de diminuer la prévalence de la maladie ou de ses complications). Il s'agit de détecter dans une population qui semble en bonne santé des personnes présentant : soit une maladie inapparente, soit un risque élevé pour une maladie donnée afin de pratiquer des examens complémentaires ou d'appliquer des mesures préventives. Le dépistage ne constitue pas un diagnostic. Il faut bien faire la différence entre ce que fait le dépistage et ce que fait le diagnostic, le dépistage est un «tri» des patients. Les sujets dépistés doivent obligatoirement suivre une démarche diagnostique permettant d'affirmer l'existence de la maladie et éventuellement entamer un traitement. 1/17

2 Le dépistage n'est pas le diagnostic BIOMEDECINE QUANTITATIVE Dépistage Test de dépistage - sur des personnes asymptomatiques - pas de certitude diagnostique /!\ - individuel ou collectif - sur des groupes à risque - pas de décision thérapeutique - aide à la décision de santé publique Test diagnostic - sur des personnes symptomatiques - certitude diagnostique - individuel - sur patients - débouche sur une décision thérapeutique - aide à la décision diagnostique Avantages L'objectif est d'identifier le plus tôt possible un individu malade, permettant ainsi d'améliorer le pronostic de la maladie. Donc on ne dépiste pas une maladie pour laquelle on n'a pas de traitement, cela ne servirait qu'à angoisser le patient. Ceci permet un allègement de la thérapeutique (la détection d'un cancer à un stade précoce permet de le soigner plus facilement que s'il y a déjà des métastases). Le dépistage entraîne une diminution de la prévalence de la maladie ou des complications (traitement des malades), mais si on diminue les complications et que la principale complication est le décès, ceci veut en fait dire qu'on augmente la prévalence de la maladie. Il entraîne enfin une diminution de l'incidence de la maladie (dépistage des risques). CR : c'est le cas quand par exemple quand on fait de la prévention primaire (dépistage des comportements à risque...). Inconvénients Il existe un effet iatrogène sur les personnes détectées à tort (faux positifs) : si on dit à une patiente qu'on suspecte un cancer du sein à cause d'une image douteuse, on va lui créer de l'angoisse. Mais il faut bien connaître les statistiques, car même si le test est positif, on n'est pas forcément malade (par exemple, le test peut être positif mais seulement 10 positifs sur 100 sont des vrais malades). Le dépistage entraîne un allongement du temps de la maladie même sans retard du décès ou de la guérison (accroissement de la prévalence). Il y a le problème de fausse réassurance des individus malades non détectés. Il existe des risques liés au tests (par exemple l'exposition aux rayons X). Il faut prendre en compte les conséquences psychologiques et sociales du dépistage. CR : les personnes prennent conscience qu'elles appartiennent à des groupes à risque, elles réalisent le risque potentiel d'être atteintes. 2/17

3 B. Mesure de la performance des tests I. Qualités intrinsèques Problème de la qualité L'objectif est de caractériser comme malades les individus malades et comme non malades les individus sains. Le problème est que le dépistage n'est pas une procédure diagnostique. Le dépistage n'est pas un reflet de l'état du patient, il permet de faire une déduction de l'étiquetage du patient en fonction du résultat du test. Le problème est que le test n'est pas parfait : seront considérés positifs la plupart des malades et une petite partie des individus sains vrais et faux positifs. seront considérés non malades une grande partie des individus sains et une petite partie des individus malades vrais et faux négatifs. Qualités intrinsèques Qualité extrinsèques Les qualités intrinsèques d'un test : ce sont les probabilités que le test ait raison lorsqu'il dit qu'il est positif ou négatif. La capacité à identifier les malades est la Sensibilité (Se) : c'est la probabilité que le test soit positif si la personne est malade. Proba ([Test+]/[M+]) La capacité à identifier les non malades est la Spécificité (Sp) : c'est la probabilité que le test soit négatif si la personne n'est pas malade. Proba ([Test-]/[M-]) Ceci nécessite une méthode de référence permettant de connaître le statut malade / non malade des personnes afin d'établir les qualités du test. CR : cette méthode de référence est aussi appelée Gold Standard. 3/17

4 Calcul de la sensibilité et la spécificité BIOMEDECINE QUANTITATIVE Dépistage Ces valeurs sont des estimations, il faut donc définir un intervalle de confiance. Exemple : On tire 100 malades et 100 non malades, on trouve 96 tests positifs chez les malades et 90 tests négatifs chez les non malades Se = 96% et Sp = 90%. On estime alors l'intervalle de confiance : IC de la sensibilité M : effectif des malades IC de la spécificité S : effectif des sujets sains Influence de la taille de l'échantillon 4/17

5 Ici, nous avons la même sensibilité de 90% pour 3 échantillons de tailles différentes (50, 500 et 5000). Lorsque l'on regarde l'intervalle de confiance, on voit que quand on passe de l'échantillon de 50 à l'échantillon de 500, l'intervalle de confiance diminue (il passe de [82;98] à [87;92]). De même lorsque l'on passe de 500 à 5000 individus, cet intervalle diminue, mais la différence est plus faible. Lorsque la taille de l'échantillon augmente, l'intervalle de confiance diminue Ceci montre qu'il faut avoir des échantillons de taille conséquente pour avoir un intervalle de confiance de qualité, mais que l'on n'a pas besoin d'avoir des effectifs énormes. (Plus on augmente l'effectif, moins la différence d'intervalle diminue). Problème du seuil de positivité Le test est souvent exprimé sous la forme soit d'une quantité (dosage), soit d'une valeur sur une échelle ordinale. Or on doit rentre un résultat binaire : le test est positif ou négatif. Donc il faut trancher entre positif et négatif, et cela nécessite de déterminer un seuil de positivité qui impacte énormément les qualités intrinsèques du test. Seuil : cas du test parfait Ici, les populations malades et non malades sont totalement disjointes : Le test est négatif chez les sujets sains. Le test est positif chez les malades. Seuil : cas habituel d Nous avons une distribution pour les sujets sains avec une tendance centrale et des variations individuelles, et une distribution pour les sujets malades avec également une tendance centrale et des variations individuelles. Ces distributions se croisent. Le problème est que l'on doit déterminer un seuil au dessus duquel le test est positif et en dessous duquel il est négatif. Or le fait de donner un seuil, nous donne 4 groupes de sujets : en plus des vrais positifs (VP) et des vrais négatifs (VN), on retrouve des faux positifs (FP) qui sont des non malades se retrouvant dans la zone test positif et des faux négatifs (FN) qui sont des malades se retrouvant dans la zone test négatif. 5/17

6 Choix du seuil Si l'on fait baisser le seuil : la spécificité diminue (FP augmente) la sensibilité augmente (FN diminue) Si on augmente le seuil : la spécificité augmente (FP diminue) la sensibilité diminue (FN augmente) On peut également replacer ces courbes dans le tableau du début : Exemple : Premiers tests ELISA du VIH Quand on monte le seuil de positivité, on perd peu de sensibilité mais on augmente beaucoup la spécificité. Exemple : Test IFI du paludisme Initialement, le diagnostic du paludisme était un test d'immunofluorescence : on prend le sérum, on le dilue et on le teste. On le dilue de plus en plus à chaque fois et on refait le test. Il y a une réaction immune qui engendre une fluorescence quand elle se produit. On résume les données dans un tableau. 6/17

7 On prend par exemple la dilution au 1/40ème, on regarde combien de personnes sont positives : on retrouve 90/100 malades. Les personnes positives au 1/40ème seront positives lors des dilutions suivantes ( =90). chez les sujets sains, on en a 20 qui sont positifs au 1/40ème ( =20). Où placer le seuil de positivité? Il faut qu'il y ait à la fois une bonne sensibilité et une bonne spécificité, (sachant que sensibilité et spécificité sont antagonistes). Courbe avec ronds: en pratique Courbe en pointillés: pas de discrimination L'outil permettant de nous aider dans cette démarche est la courbe ROC. C'est une courbe sur laquelle la Se est en ordonnée et en abscisse on retrouve 1 Sp. On reporte sur cette courbe chacun des points correspondant à chacun des seuils potentiels. Quel seuil prendre? Il y a une zone où la relation entre la sensibilité et la spécificité est équilibrée : il s'agit de la zone entre 1/160, 1/80 et 1/40. Dans cette zone-ci, on ne favorise ni la sensibilité ni la spécificité. Courbe ROC Si la discrimination était parfaite, on aurait la courbe qui longe l'axe des ordonnées, fait un angle droit au niveau de 1 et repart horizontalement. S'il n'y a pas de discrimination, on obtient la courbe en diagonale. En pratique les courbes ROC se situent entre ces deux courbes. Plus la surface sous la courbe est grande, plus le test est discriminant (informatif). Entre deux tests, on retiendra le test pour lequel l'aire sous la courbe est la plus grande. (C'est à dire qu'il tend vers la courbe «parfaite»). 7/17

8 Choix du seuil Ce qui nous intéresse est la zone de compromis entre 0,5 de sensibilité et 0,5 de spécificité. Au dessous on favorise la spécificité aux dépens de la sensibilité et au dessus la sensibilité aux dépens de la spécificité. Comment équilibrer le compromis? On choisit une forte sensibilité quand les conséquences d'un faux négatif sont graves par exemple pour une maladie facilement curable en infraclinique et qui est mortelle. On veut être sûr que quelqu'un de négatif au test est vraiment négatif. On choisit une forte spécificité quand les conséquences d'un faux positif sont graves par exemple pour des conséquences psychologiques ou sociales graves. On veut être sûr que quelqu'un de positif au test est vraiment positif. II. Qualités extrinsèques Elles sont liées à l'application du test à la population. En pratique sur le terrain, quelle est la probabilité que l'individu avec un test positif soit malade, et quelle est la probabilité qu'un individu avec un test négatif soit non malade? Ce sont les valeurs prédictives. La valeur prédictive positive (VPP) C'est la probabilité d'être malade si le test est positif : Prob ([M+]/[Test+]). Cela permet de détecter les vrais malades parmi les tests positifs. Cette valeur se calcule sur les résultats positifs. La valeur prédictive négative (VPN) C'est la probabilité d'être sain si le test est négatif : Prob ([M-]/[Test-]). La VPN permet de détecter les personnes réellement saines parmi les tests négatifs. On recherchera une VPN aussi élevée que possible pour rassurer le patient face à une maladie grave. Cette valeur se calcule sur les résultats négatifs. Liens entre Se, Sp et valeurs prédictives On utilise le même tableau mais pas dans le même sens : lorsque l'on calcule la Se et la Sp on le fait sur des individus pour qui on connaît le statut vis à vis de la maladie (colonnes), si on veut calculer la VPP et la VPN on le fait chez des individus pour qui on a les résultats des tests (lignes). 8/17

9 Le lien permettant d'associer ces différentes valeurs est la prévalence : probabilité de tirer au hasard un individu malade. On rappelle que : Se = Prob ([Test+]/[M+]) Sp = Prob ([Test-]/[M-]) VP est la probabilité d'être test + et malade sachant qu'on est malade. Prob ([Test+]/[M+]) x Prob ([M+]) = Se x P FN est la probabilité d'être test et malade sachant qu'on est malade. Prob ([Test-]/[M+]) x Prob ([M+]) = (1-Se) x P VN est la probabilité d'être test et sain sachant que l'on est sain. Prob ([Test-]/[M-]) x Prob ([M-]) = Sp x (1-P) FP est la probabilité d'être test + et sain sachant que l'on est sain. Prob ([Test+]/[M-]) x Prob ([M-]) = (1 Sp) x (1- P) 9/17

10 On peut alors simplifier le tableau en : BIOMEDECINE QUANTITATIVE Dépistage Valeurs prédictives en fonction de la prévalence (Il y a des couleurs sur le schéma, elles ne se distinguent pas bien en noir et blanc allez voir sur l'ent c'est assez explicite) Pour une maladie dont la prévalence est de 10% On a 10 individus malades sur une population de 100 individus. Se = 90%, sur les 10 patients malades on en a 1 qui un test négatif. Sp = 90%, il y a 10% des individus sains qui ont un test positif, donc 9 individus. VPP = 50% seulement la moitié des individus positifs sont malades. VPN = 98,8% seulement 1 individu négatif est en fait malade. Pour une maladie dont la prévalence est de 80% Se = 90%, sur les 80 patients malades, 8 ont un test négatif Sp = 90%, sur les 20 patients sains, 2 ont un test positif VPP = 97,3% VPN = 69% 10/17

11 Plus la prévalence augmente, plus la VPP augmente. Plus elle diminue, plus la VPN augmente. Exemple : Mammographie et cancer du sein La prévalence du cancer du sein est de 7,5. Lors d'une mammographie de dépistage : Se estimée entre 66% et 90% Sp estimée à 95% chez les plus de 50 ans. VPP = 11,97% VPN = 99,92% En pratique, cela veut dire que lorsqu'une patiente a un test négatif, on est presque sûr qu'elle n'a pas de cancer. Mais si elle a un test positif, on a 7/8 chances qu'elle n'ait pas non plus de cancer. Donc nécessité de faire un test diagnostic secondaire. Synthèse A prévalence identique, quand Sp augmente, la VPP augmente ; quand Se augmente, VPN augmente. Lien entre valeur prédictive et prévalence VPN VPP Évaluation du test de dépistage Il faut s'assurer que les performances ont été évaluées dans le cadre d'une étude valide : recrutement, taille de l'échantillon, méthode de référence pour identifier les malades et les sains, choix du seuil de positivité (et son influence sur les valeurs intrinsèques et extrinsèques) ; et également dans un sous-groupe représentatif de la population cible. 11/17

12 C. Programmes de dépistage et stratégies I. Critères complémentaires du test BIOMEDECINE QUANTITATIVE Dépistage Aspects économiques Coûts propres au test : Coûts directs : matériel et personnel Coûts indirects : Conséquences psychologiques (d'être positif), l'augmentation du nombre de cas suspects et de la charge de travail associée si le test est trop sensible, coût du test de confirmation (pour le cancer du sein : biopsie coût négligeable, pour le cancer du colon : coloscopie totale coût important) Couverture financière du test. Avantages escomptés : Coût de la maladie évitée Nombre d'années de vie potentiellement gagnées Réconfort des sujets négatifs Comportement adéquat Exemple de coûts Il faut penser à tous les coûts : coût de convocation, de communication, l'accès à la population cible, la formation des médecins, le coût de l'acte de dépistage, du suivi des patients, des structures de gestion et du suivi de l'évaluation. Acceptabilité L'acceptabilité par le patient est fonction de la maladie, du poids du dépistage et du poids du diagnostic. Elle est liée aux avantages et aux inconvénients des enquêtes et des méthodes de dépistage. 12/17

13 Exemple : dépistage du cancer du colon BIOMEDECINE QUANTITATIVE Dépistage Hémocultures : spécificité et sensibilité faibles, plutôt bien accepté, c'est un test peu coûteux. Coloscopie : bonnes spécificités et sensibilités, mais faible acceptabilité par la population, coût important, il y a des risques car c'est une intervention chirurgicale. La charge de travail est importante. Autres Le rendement : capacité du test à reconnaître les cas précédents méconnus et à apprécier l'ampleur du problème dans la population. La charge de travail pour l'équipe médicale peut être évaluée en partie par le taux de prévalence du résultat positif. L'innocuité du test est à prendre en compte (amniocentèse, coloscopie...). II. Biais de dépistage Biais d'avance au diagnostic (lead time bias) La maladie évolue jusqu'à l'apparition des symptômes où le patient entre dans le groupe des individus malades il entre dans la prévalence de la maladie. Si l'on a un dépistage, le même patient avec la même évolution de la maladie, sa fraction de vie étiquetée comme malade augmente alors. Donc le dépistage allonge numériquement la survie du patient sans retarder la date du décès (si la survie est le délai entre le diagnostic et le décès et non entre les signes cliniques et le décès). Biais de surreprésentation des formes lentes Plus un cancer évolue lentement, plus il va être détecté tôt et plus ces individus vont être surreprésentés dans la population des malades. Les malades avec formes rapides décéderont plus tôt. Le dépistage détecte plus les formes lentes car elles sont «dépistables» plus longtemps. Si les formes lentes sont associées à un meilleur diagnostic, le dépistage sera associé d'emblée à des formes qui sont plus positives. 13/17

14 Autres biais possibles BIOMEDECINE QUANTITATIVE Dépistage Biais de sélection : Ce sont des sujets en bonne santé, avec un mode de vie très sain, qui surveillent beaucoup leur santé. Ils font volontairement plus de dépistages en participant plus aux campagnes de dépistage que les sujets en plus mauvaise santé (minimisation du dépistage de malades). Mais leur mode de vie très sain fait fuir les facteurs de risque. Le dépistage détectera donc moins de malades dans la population générale. Sur-diagnostic : le dépistage sélectionne des cas qui n'auraient peut-être jamais évolué (cancers). Des individus vont au dépistage poussés par le fait d'avoir déjà un facteur de risque. Ceci entraîne une surreprésentation des cas bénins. Biais d'indication : patients adressés au dépistage sur présence d'une symptomatologie. III. Critères de choix d'un programme Principes de choix pour un dépistage de masse : liés à la maladie, au test et au système de santé Principes liés à la maladie L'affection est un problème important de santé publique. L'histoire naturelle de la maladie est connue, évolue par étapes avec une phase de latence ou précoce permettant de pratiquer le dépistage (plus ce délai est long, plus le dépistage est rentable). La maladie doit être diagnostiquable et curable, avec un traitement efficace au moment du dépistage. L'intervention au stade précoce de la maladie influence favorablement l'évolution et le pronostic. Il n'existe pas de prévention primaire coût-efficace possible (on n'a pas les moyens d'éviter que les individus soient exposés au facteur de risque). Principes liés au test Il existe un test de dépistage performant au stade de latence ou précoce de la maladie (Se, Sp, VPP, VPN). Il faut pouvoir détecter la maladie avant les signes cliniques. Le test de dépistage doit être acceptable pour le sujet, simple et non douloureux, avec pas ou peu d'effets secondaires. Il faut avoir un test de coût le moins élevé possible. Principes liés au système de santé Le programme doit cibler la population à risque. Le programme peut être réalisé de façon continue. Il existe les infrastructures permettant de pratiquer le test de dépistage et d'assurer le traitement des sujets dépistés. Le coût du programme est acceptable. Principes du choix du test L'idéal serait que Sp = Se = 1, mais Se et Sp sont antagonistes par rapport au seuil (l'augmentation de l'un entraîne la diminution de l'autre). On choisit alors de vouloir affirmer la présence ou l'absence de la maladie. 14/17

15 Pour affirmer la présence de la maladie VPP 1 Faux positifs 0 Sp 1 car la VPP dépend de la spécificité. Pour affirmer l'absence de la maladie VPN 1 Faux négatifs 0 Se 1 car la VPN dépend de la sensibilité. On choisit un test sensible (VPP élevé) lorsque : L'on a une maladie grave dont le diagnostic ne peut être ignoré et qui est curable, Une action prophylactique peut être menée, Les faux positifs n'entraînent pas de traumatisme psychologique ou de surcoût important lié à la vérification du test. On choisit un test spécifique (VPN élevée) lorsque : L'on a une maladie grave difficilement guérissable, Les faux positifs risquent d'entraîner des traumatismes psychologiques, Il existe un surcoût important lié à la vérification du test. Etapes du développement d'un programme Il faut évaluer l'intérêt d'un dépistage organisé en démontrant par des essais randomisés l'efficacité du dépistage. Si l'efficacité est démontrée, on met en place le dépistage dans la population cible. Il existe une évaluation régulière du programme pour démontrer que le programme respecte les conditions requises pour obtenir les résultats attendus d'après les essais randomisés. Exemples Dépistage du cancer du sein Le dépistage permet un diagnostic précoce du cancer. Il consiste en une mammographie à 2 incidences effectuée tous les 2 ans. Lors des essais randomisés, il a été montré que chez les femmes de ans il y a effectivement une réduction de mortalité de 25-30%, mais chez les femmes de ans, les effets sont controversés. En conclusion, on effectuera ce dépistage dans la tranche d'âge des ans. Dépistage du cancer colo-rectal Il permet le diagnostic précoce de cancer ou de lésions précancéreuses. Le dépistage se fait ici par une recherche de sang occulte dans les selles tous les 2 ans. Les essais randomisés montrent que chez les ans il y a une réduction de mortalité très variable de 12-33%, et chez les 40 ans et plus une réduction de mortalité de 16%. En fait on a un vrai gain (diminution de la mortalité) à partir de 60 ans. Dépistage du cancer de la prostate Il permet le diagnostic précoce du cancer. Il se fait par dosage des PSA avec possibilité de toucher rectal (sensible mais peu spécifique). Lors des essais randomisés les résultats sont controversés, donc les recommandations de la HAS sont de ne pas faire de dépistage organisé, uniquement individuel, sur la décision du médecin et chez un patient informé. Dépistage du cancer du poumon Il permet le diagnostic précoce de cancer. Le dépistage se fait par radiographie avec possibilité de cytologie, ou scanner spiralé. Les études sont en cours, mais ne montrent pas pour le moment de réduction de mortalité. 15/17

16 IV. Evaluation du programme BIOMEDECINE QUANTITATIVE Dépistage Taux de participation Il s'agit du nombre de sujets dépistés rapportés à la population cible de référence (ex. recensement INSEE). C'est à dire le nombre de sujets dépistés rapportés au nombre de sujets invités mais sur la base d'une invitation souvent incomplète et biaisée d'où une surestimation. Le taux cible européen est de 40%. Indicateurs de qualité Il faut tenir compte : du taux de tests non analysables, du taux de rappel : nombre de sujets ayant un test positif rapporté au nombre de sujets dépistés, de la VPP, du taux d'examens réalisés dans le bilan diagnostique de confirmation (ex. cancer du sein : taux de biopsies chirurgicales), du taux de malades dans l'intervalle qui correspond au vrai rendement: nombre de malades diagnostiqués dans l'intervalle entre deux dépistages. S'il est trop élevé, il y a une perte du bénéfice du dépistage. Indicateurs d'efficacité Ce sont les : Taux de malades détectés rapporté au nombre de sujets dépistés (ce n'est pas la VPP), Taux de malades détectés de bon pronostic (ex. taux de cancers invasifs sans envahissement ganglionnaire), Taux de lésions précoces détectées (ex. lésions précancéreuses), Taux de mortalité spécifique (décès liés à la maladie dépistée). Exemple : cancer du sein Le dépistage est un vrai dépistage infraclinique car les taux sont supérieurs aux références européennes correspondantes. Ce dépistage permet de détecter des cancers invasifs mais avant l'envahissement. 16/17

17 Pensée à Eugénie, Marie et Camille qui m'ont abandonné pour les math. Manger allongé au soleil c'est bien, rentrer chez soi après c'est mieux! ;P 17/17