Ménopause. Claudine Mathieu UE Mère-Enfant Université de Bordeaux Septembre 2016

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1 Ménopause Claudine Mathieu UE Mère-Enfant Université de Bordeaux Septembre 2016

2 DEFINITION DE LA MENOPAUSE Arrêt définitif des règles pendant 12 mois 3 tests progestatifs négatifs E < 20 pg/ml et FSH > 30 UI/ l (2 dosages) Age : ans Ménopause précoce < 40 ans Insuffisance ovarienne primaire ou prématurée

3 Préménopause Période précédant l arrêt des règles 10 ans (entre 40 et 50 ans) Privation progressive en progestérone

4 10 M de Femmes ménopausées (1/3 F) 5 M > 65 ans 2 M ont un THS (THM) En 2050: 50 % des Femmes seront ménopausées Espérance de vie : 82,9 ans en 2000 et 86,4 en 2020 Age de la ménopause stable:50-52 ans

5 Diagnostic de la ménopause Clinique Test à la progestérone: 10 jours de progestérone si règles : endomètre prolifératif (continuer progestérone 10j/cycle jusqu à aménorrhée) Dosages FSH et E2 parfois utiles (hystérectomie, femmes sous contraception OP): FSH>30 mui/ml et E2<20pg/ml

6 Conséquences de la ménopause Aucune grossesse n est désormais possible La femme est exposée aux effets de la carence œstrogénique

7 RISQUES LIES A LA MENOPAUSE A court terme Troubles vasomoteurs: bouffées de chaleur: 50% des femmes sudations nocturnes: 1 femme / 3 Fréquence et sévérité des troubles diminuent avec le temps Présents dans 25 % cas après 10 ans Troubles du sommeil Troubles de l humeur (irritabilité anxiété) Troubles de la sexualité État dépressif

8 Physiopathologie des troubles vaso-moteurs Encore beaucoup d incertitudes Rôle de la chute brutale des œstrogènes Conception actuelle Perturbation neuroendocrinienne des mécanismes de thermorégulation Trois composantes majeures Système nerveux central Température centrale corporelle Système vasculaire périphérique Rossmanith WG et al. What causes hot flushes? Gynecol Endocrinol 2009; 25:303-14

9 Poids et ménopause Un mythe tenace mais faux Explication La quantité de masse grasse double de 20 à ans, même à poids constant Le vieillissement est associé à une diminution préférentielle de la masse musculaire des membres inférieurs Le métabolisme de base dépend de la masse maigre Conséquences Contrôle de la prise alimentaire Exercice physique régulier Cependant il existe une modification de la répartition du tissu adipeux

10 A moyen terme Pathologie génitale: sécheresse vaginale, atrophie du tractus génital, vaginite, dyspareunie, aggravation ou révélation d un prolapsus Pathologie urinaire: atrophie de la muqueuse, cystite à répétition, instabilité vésicale ou incontinence aggravée Vieillissement cutané: peau sèche, mince et moins souple Hyperandrogénie Atrophie mammaire, utérus

11 A long terme: Ostéoporose dans 40% cas: risque fracturaire Risques cardiovasculaires: Augmentent à la ménopause corrélés à la précocité de la ménopause 1ère cause de mortalité chez les femmes Démence, Alzheimer?

12 INTERET DES TRAITEMENTS DE LA MENOPAUSE Améliorer la qualité de vie Eviter les risques de la ménopause Bénéfices > risques du traitement Bien supporté Adapté à chaque patiente Accord de la patiente

13 Indications du THS/THM Insuffisance ovarienne prématurée (ménopause précoce) Troubles du climatère (ménopause physiologique)

14 Traitements hormonaux de la ménopause HAS 2014 maintien du remboursement doses minimales et une durée limitée Indication: symptômes de la ménopause lorsqu ils sont gênants au point d altérer la qualité de vie des femmes. Réévaluation du THM au moins chaque année.

15 Pour un traitement choisi et ciblé évaluation du rapport bénéfice/risque propre à chaque femme. information claire et adaptée sur les risques inhérents au traitement réévalué au moins une fois par an en prenant en considération l'évolution possible du rapport bénéfice/risque individuel.

16 Rappel des risques associés aux THM HAS 2014 cancer du sein: sur-risque augmentant avec la durée du traitement), cancer de l endomètre: augmentation du risque liée au traitement estrogénique (progestatif toujours associé chez les femmes non hystérectomisées) cancer de l ovaire risque thromboembolique veineux et d accident vasculaire cérébral: surtout durant la première année de traitement

17 Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique HAS 2014 si intolérance ou contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose en cas de troubles du climatère associés et de ménopause récente après une fracture mineure ou si ostéoporose à l ostéodensitométrie

18 Instauration d un THM 1 - Le THM est-il possible? Recherche des contre-indications : K gynécologiques hormono-dépendants (sein+++) Mammographie (± échographie) < 1 an Pathologies thrombo-emboliques 2 - Le THM est-il nécessaire? Indications du THM : Troubles climatériques, qualité de vie Prévention de l ostéoporose: pas dans les recommandations actuelles 3 - Le THM est-il souhaité? Information de la femme +++ : Balance risque/bénéfice propre

19 Contre-indications absolues au THM Tumeurs malignes hormono-dépendantes : -Cancers du sein -Evolution pour les cancers de l endomètre (INCa 2010) Accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels et thrombophilie constitutionnelle Antécédent personnels TVP documentés : - Contre-indication absolue pour la voie orale - Relative pour les voies cutanées Atteinte hépatique sévère (cytolyse en phase aigüe)

20 Contre-indications relatives au THM = PRECAUTIONS D EMPLOI («au cas par cas» dans le cadre de concertation pluridisciplinaire) Pathologies gynécologiques et mammaires : - Endométriose sévère et/ou étendue - Fibrome - Mastopathie bénigne (Pb : densité mammaire élevée) Pathologies vasculaires et métaboliques : - Occlusion veineuse rétinienne? - Obésité (IMC >30 kg/m2) - HTA non équilibrée - Hypertriglycéridémie Autres pathologies : - LED - Tumeur hypophysaire à prolactine (macroprolactinome) - Porphyrie

21 Fenêtre d intervention Le THM doit être mis en place après confirmation de la ménopause Jamais après 10 ans de ménopause Meilleurs résultats avant 6 ans En pratique les troubles du climatère prédominent les 3 premières années et correspondent à la plus forte demande.

22 Durée du THM 1 an de traitement Fenêtre thérapeutique: réévaluation Si réapparition des troubles du climatère, reprise du THM Maximum 5 ans? Durée maximale non précisée par HAS

23 Bilan avant THM Examen clinique Frottis cervico-utérin (FCU)selon recommandations Bilan biologique: glycémie, cholestérol, triglycérides Mammographie Ostéodensitométrie selon contexte Pas de dosages hormonaux

24 Schémas thérapeutiques

25 Combiné continu: œstradiol + progestatif Combiné séquentiel : œstradiol J1 à J25 + progestatif au moins 12 jours Œstradiol seul si hystérectomie Hormones utilisées Œstradiol ou valérate d œstradiol Progestatif: progestérone ou dihydrogestérone Tibolone : action mixte (schéma continu) œstrogènes conjugués et bazedoxifène

26 SCHEMA SÉQUENTIEL = HÉMORRAGIE DE PRIVATION (règles) Séquentiel discontinu J1 J12-13 J25 J1 Œstrogènes Progestatifs «règles» Œstro J1 Séquentiel continu J12-13 J25 J1 Œstrogènes Progestatifs «règles»

27 SCHEMA COMBINE = PAS D HÉMORRAGIE («sans règles») J1 Œstrogènes progestatif J1 Œstrogènes progestatif J1 Œstrogènes progestatif J25-28 J1 Œstrogènes progestatif

28 Les hormones Les voies d administration

29 AFEM

30 AFEM

31 Patchs à l estradiol) (exemples) VIVELLEDOT 25 μg, 37,5 μg,ou50 μg/24 h : 2 patchs par semaine FEMSEPT 50 ou 75 μg/24 h : 1 patch par semaine ESTRAPATCH 40 μg ou 60 μg/24 h : 1 patch par semaine

32 Gels à l estradiol (exemples) ESTRÉVA : gel transdermique 0,5 mg par pression 1 à 3 pressions/jour ŒSTRODOSE : 0,75 mg/pression 1 à 2 pressions par jour

33 Tibolone : des effets différents selon les tissus Tibolone (1,2,3,4) Prodrogue Métabolisme hépatique Livial Etage circulant Métabolites inactifs dans le sang 4 isomère (demi-vie courte) (3 OH-S tibolone - 3 ß-OH-S tibolone) Etage tissulaire 3 -OH tibolone et 3ß-OH tibolone Activation tissulaire selon l'équipement enzymatique du tissu cible Présence de sulfatase Présence de 3ß-HSDi** 4 isomère Effet ESTROGÉNIQUE Effet modérément ANDROGÉNIQUE Effet de type progestatif 1- Résumé des Caractéristiques du Produit Livial. 2- Kloosterboer HJ. Tibolone : a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol 2001 ; 76 : Kloosterboer HJ. Tibolone and its metabolites : pharmacology, tissue specificity and effects in animal models of tumors. Gynecol Endocrinol 1997 ; 11 (suppl 1) : Palacios S. Tibolone : what does tissue specific activity mean? Maturitas 2001 ; 37 :

34 Contre-indications de la tibolone (Livial ) Contre-indications Tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou suspectées, notamment cancer du sein et cancer de l'endomètre Thrombose veineuse profonde en évolution, maladie thrombo-embolique Accident thrombotique artériel en évolution (notamment coronarien ou cérébral) Hémorragies génitales non diagnostiquées Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des composants du produit Troubles hépatiques sévères Contre-indications relatives (généralement déconseillé) Cardiopathie emboligène Antécédent personnel thrombo-embolique veineux récent et documenté

35 Nouveauté 2016: association bazedoxifène et estrogènes conjugués équins DUAVIVE œstrogènes conjugués (0,45 mg par comprimé) + bazédoxifène 20 mg par comprimé (SERM: modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes) 1 comprimé par jour Mêmes indication et contre-indications que les autres THM Avis favorable de l EMA en 2014 AMM avril 2016 non remboursé

36 Surveillance d une patiente sous THM Examen clinique à 3 mois puis tous les 6 mois FCU selon recommandations Bilan métabolique 1 fois par an Mammographie tous les 2ans Ostéodensitométrie tous les 2 à 5 ans

37 Signes de sous dosage en œstrogènes Bouffées de chaleur Sécheresse vaginale Asthénie, insomnie

38 Signes de surdosage en œstrogènes Mastodynies, tension mammaire Règles trop longues ou trop abondantes: revoir l équilibre E/P

39 Métrorragies sous THM Vérifier l observance Investigations complémentaires: échographie endovaginale, hystéroscopie si endomètre >5 mm Pas de lésion organique: modifier le traitement ou proposer un autre schéma thérapeutique

40 THM : BALANCE RISQUES-BENEFICES BENEFICES PROUVES BENEFICES POSSIBLES RISQUES TRES PROBABLES RISQUES PROUVES BDC, SUEURS NOCTURNES et TROUBLES CLIMATERIQUES TROUBLES HUMEUR MEMOIRE SOMMEIL CANCER SEIN CANCER OVAIRE ACCIDENT THROMBO- EMBOLIQUE VEINEUX PREVENTION DE LA PERTE OSSEUSE PREVENTION ATHEROME FRACTURES EXPLORATIONS GYNECOLOGIQUES PLUS FREQUENTES K ENDOMETRE (Estrogènes seuls TROPHICITE VAGINALE CANCER COLON ALZHEIMER? CHOLECYSTITE CHIRURGIE VESICULAIRE

41 Résultats de la Women s Health Initiative Study Evenement Pathologique RR* Intervalle de Confiance (95%) Nombre de cas Index Bénéfice/Risque Nouveaux cas pour AF ** Maladie Coronarienne négatif +7 Cancer du Sein négatif +8 Accident Vasculaire Cérébral négatif +8 Embolie Pulmonaire négatif +8 Cancer Colo-rectal positif -6 Cancer de l endomètre Fracture de Hanche (Col du Fémur) équivalent positif -5 Décès lies à autre cause équivalent Mortalité totale équivalent Index Global négatif * Risque Relatif ** Année -Femme D après : Writing Group for the WHI Investigators. JAMA, 2002, 288(3) :

42 Ménopause, THM et risque cardio-vasculaire

43 AFEM

44 Figure 1. Mortality rates for cardiovascular diseases and non-vascular diseases in five-year age categories expressed on a logarithmic scale. Mikkola TS, Gissler M, Merikukka M, Tuomikoski P, Ylikorkala O (2013) Sex Differences in Age-Related Cardiovascular Mortality. PLoS ONE 8(5): e doi: /journal.pone

45 Figure 2. Male and female mortality for cardiovascular diseases in a given 5 year-period expressed as percentage increase from the mortality during preceding 5 years of age. Mikkola TS, Gissler M, Merikukka M, Tuomikoski P, Ylikorkala O (2013) Sex Differences in Age-Related Cardiovascular Mortality. PLoS ONE 8(5): e doi: /journal.pone

46 Accidents cardio-vasculaires Le THM prescrit aux femmes de 50 à 59 ans n'augmente pas le risque cardio-vasculaire chez les femmes bien portantes et pourrait même le diminuer

47 AVC ischémiques une augmentation du risque d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques avec un THM standard n'est pas évidente chez les femmes de 50 à 59 ans. L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation significative l'étude des infirmières de Boston a mis en évidence une augmentation significative mais la faible prévalence de cette affection dans ce groupe d'âge rend le risque attribuable extrêmement faible.

48 Risque TEV - le risque de thrombose veineuse est approximativement doublé avec des doses standards de THM, mais la thrombose constitue un événement rare chez les femmes bien portantes âgées de moins de 60 ans. - le risque de thrombose veineuse pourrait être moindre avec la voie transdermique comparativement à la voie orale.

49 THM et risque de cancer

50 THM et cancer endomètre œstrogènes seuls Grady D. Obstet Gynecol 1995 ; 85 : Méta-analyse ECE vs non utilisatrices RR = 2,3 (2,1-2,5) Après 10 ans de traitement : RR = 9,5 5 ans après l arrêt du traitement : RR = 2,3 œstro-progestatifs (ECE-AMP) - HERS : RR = 0,39 (0,08-2,02) - WHI : RR = 0,83 (0,47-1,47) - Beral : RR = 0,76 (0,45-1,31)

51 THM et cancer du sein

52 JAMA 2002;288: E+P E+P WHI Placebo Placebo E+P Placebo

53 WHI JAMA 2004; 291:

54 Progestatifs : type et durée N Observés Attendus SIR IC à 95 % 6 mois à moins de 3 années Acétate de noréthistérone Médroxyprogestérone Dydrogestérone Autres 3 années à moins de 5 années Acétate de noréthistérone Médroxyprogestérone Dydrogestérone Autres 5 années ou plus Acétate de noréthistérone Médroxyprogestérone Dydrogestérone Autres Mixte * 10 années ou plus Acétate de noréthistérone Médroxyprogestérone Dydrogestérone Autres Mixte * , ,04 1,04 1,02 1,11 1,34 1,27 1,22 1,12 2,03 1,64 1,13 2,07 1,73 3,15 1,90 0,00 2,79 2,33 0,94-1,14 0,93-1,15 0,82-1,26 0,94-1,30 1,17-1,51 1,09-1,48 0,83-1,72 0,85-1,43 1,88-2,18 1,49-1,79 0,49-2,22 1,76-2,04 1,61-1,84 2,44-4,00 1,07-3,07 0,00-11,01 1,02-6,07 1,82-2,94

55 Ostéoporose

56 Définition de l ostéoporose Maladie diffuse du squelette caractérisée par : -une diminution de la masse osseuse -une détérioration de la micro-architecture du tissu osseux responsable d une augmentation de la fragilité osseuse et du risque de fracture. Dg ostéopathies fragilisantes métaboliques ou malignes

57 La perte osseuse à l âge adulte Densité osseuse I II III I II. II. Avant la ménopause perte osseuse faible Après la ménopause perte osseuse accélérée 3 e - 4 e âges Ralentissement de la perte osseuse Age (années) Hommes - 20 à - 30 % Femmes - 35 à - 50 % D après Riggs BL; Melton LJ. N Engl J Med 1986;314:

58 Evolution du concept de l ostéoporose Définition OMS en 1994 : Osteodensitométrie avec T score < -2,5 DS Intérêt de cette définition : on intervient plus précocément (avant la fracture)

59 Facteurs de risque de fractures ostéoporotiques chez les femmes ménopausées Âge > 60 ans Hypogonadisme Génétique : Facteurs raciaux Antécédents familiaux Alimentaires : Ration calcique Morphotype : BMI < 19 kg/m2 Sédentarité Corticothérapie > 7,5 mg/j pendant plus de 3 mois. Maladies endocriniennes Alcoolisme, Tabagisme Rhumatismes inflammatoires Troubles de l équilibre

60 Ostéoporose post-ménopausique : un enjeu de santé publique Les fractures ostéoporotiques sont : fréquentes : plus d'1 femme sur 3 après 50 ans, aura une fracture ostéoporotique (1) associées à une augmentation de la mortalité (2) (1) Melton L.J. III, JBMR, 1992 (2) J.D Cauley Osteoporosis Int. 2000

61 Pronostic de la fracture de l extrémité supérieure du fémur à un 50 % an ne retrouveront pas une autonomie complète 20 % de mortalité Baudoin C. Rev Prat 1995; 45 : A 1 an : le taux de mortalité est 3 fois plus élevé que celui d une population sans fracture

62 E + P et Risque de fracture JA Cauley et al JAMA 2003; 290: E+P risque de fracture ostéoporotique HR: 0.76 ( CI 95%: ) E+P DMO ( p < )

63 Conclusion THM indiqué si troubles du climatère Privilégier les œstrogènes (17β estradiol)par voie cutanée Progestérone ou dihydrogestérone Bonne efficacité pour la prévention de l ostéoporose et des fractures ostéoporotiques Bien évaluer la balance bénéfices/risques