BC4223 Mécanismes moléculaires SIGNALISATION 3.2 RÉCEPTEURS CATALYTIQUES

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1 Controle de l'activite cellulaire transduction Mise à jour: BC4223 Mécanismes moléculaires SIGNALISATION 32 RÉCEPTEURS CATALYTIQUES Hormones impliquées récepteurs autophosphorylation autres composantes mécanismes systèmes JAKSTAT file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (1 of 19) h00h24

2 Controle de l'activite cellulaire transduction 21 Certaines tranductions sont basées sur le fait que certains récepteurs on une activité catalytique tyrosine kinase (RTK) ou activent une tyrosine kinase (RATK) Ce récepteur, lorsqu'il se lie a l'hormone, subit une transformation structurale (généralement une dimérisation) qui active une autophosphorylation croisée Les RTK autophosphorylés se lient à certaines protéines qui deviennent actives et déclenchent une cascade d'activation Cette kinase peut alors phosphoryler des protéines cibles qui alors provoquent la modification voulue de l'activité cellulaire Les RTK ont un structure commune file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (2 of 19) h00h24

3 Controle de l'activite cellulaire transduction Hormones ayant un RTK De nombreuses hormones ou médiateurs locaux on un tel système de transduction Hormone Cibles Activité Facteurs de croissance croissance et différentiation cellulaire: activation génique EGF PDGF NGF IGF1* Insuline cell épithéliales prolifération neurones prolifération plupart des cellules presque tous les tissus effet hypoglycémiant * IGF1: facteur de croissance insulinomimétique (structure de croissance similaire à l'insuline) sécrété par le foie en réponse à somatotropine (hormone de croissance) file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (3 of 19) h00h24

4 Controle de l'activite cellulaire transduction Structure typique de récepteur TK de certaines hormones: Structure des RTK un seul segment transmembranaire: très vraisemblablement αhélice un seul segment transmembranaire ne peut transmettre de modification conformationnelle de part et d'autre de la membrane segment cytop Cterminal: 1 domaine à activité TK (qq fois avec insertion) et 1 domaine contenant 47 tyr (domaine phosphorylable) segment MEC Nterminal: domaine soit riche en cys, soit de type IG (boucles formées par des ponts disulfure), contient le site récepteur de l'hormone file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (4 of 19) h00h24

5 Controle de l'activite cellulaire transduction Autophosphorylation Les domaines TK du récepteur phosphorylent des tyrosines sur le (les) segments non TK ( ATP +Y sur les ser ou thr) ADP + YP) (mais pas Ces tyr phosphorylées peuvent lier des domaines SH2 des protéines SDCP (SH2 domain containing proteins, SH2 = Src homology 2) Ces protéines SDCP sont constituées d'au moins deux domaines: SH2 qui lie la tyr phosphorylées et SH3 qui lie d'autres protéines (SRC, PI kinase, GAP, Syp, PLCγ1, Shc, Grb2 ) pour les activer Ces protéines SDCP se fixent, via leur domaine SH2, uniquement sur des tyr phosphorylées (mais pas ser ou thr phosphorylées ni les tyr non phosphorylée) file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (5 of 19) h00h24

6 Controle de l'activite cellulaire transduction Activation du RTK par dimérisation Les récepteurs à TK ont un seul segment transmembranaire = impossible pour eux de transmettre une modification conformationnelle causée par la liaison de l'hormone sur son site extracellulaire à travers la membrane pour induire l'activité TK intracellulaire La liaison de l'hormone provoque le formation de dimères de récepteur, chaque domaine TK peut phosphoryler les tyr de l'autre monomère Trois approches hormone monomérique (symétrique), le site de reconnaissance de chaque récepteur reconnait une moitié de l'homone = aggrégation des récepteurs hormone dimérique: le site de reconnaissance de chaque récepteur reconnait la même partie de chaque monomère = aggrégation des récepteurs certains récepteurs existent déja sous forme de dimeres/tétrameres (ex récepteur de l'insuline) file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (6 of 19) h00h24

7 Controle de l'activite cellulaire transduction La fixation de l'hormone induit la dimérisation du RTK, l'hormone est un dimère qui provoque le rapprochement des récepteurs ("dimérisation") possiibilté d^hétérodim;eres de récepteurs de meme famille (strucuture très semblable) Le domaine TK de chaque "dimère" peut alors phosphoryler les tyr de l'autre file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (7 of 19) h00h24

8 Controle de l'activite cellulaire transduction Cascade d'activation animation Les protéines SDCP ont rarement une activité directe Elle servent d'ancrage à certaines autres protéines via un domaine SH2 (ex Grb2) D'autres protéines (ex Sos) peuvent venir s'ancrer sur la protéine déja ancrée Ces protéines activent Ras (une GTPase monomérique), induisant le remplacement du GDP par un GTP GTP + Ras GDP Ras GTP + GDP Ras: protéine ancrée, inactive sous forme Ras GDP, active sous forme Ras GTP, [échange peut aussi être induit par certaines protéines G] Ras GTP active alors une cascade de protéinekinases généralement en s'attachant à Raf, ce qui démasque son site ser/thr kinase Les autres kinases de ce sytème sont aussi des S/TK Cas des facteurs de croissance (EGF, PDGF, NGF) Gb2 (ou sem5): possède un domaine file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (8 of 19) h00h24

9 Controle de l'activite cellulaire transduction Raf: protéine kinase à ser (ou thr), activée par interaction directe avec Ras GTP [peut aussi être phosphorylée par PKC du sytème DAGIP3Ca] MEK (ou MAPKK): protéine kinase à ser/thr, activée par phosphorylation (par MEK ou autre protéine kinase à ser/thr), phosphoryle ser/thr et tyr (si tyr est dans une séquence TEY) MAPK (MAP kinase; MAP = mitogenactivated protein ou microtubule associated protein) qui est une ERK (extracellularsignal regulated kinase), activée par phosphorylation concommitante d'une ser ET d'une tyr dans une séquence TEY (thrglutyr), phosphoryle plusieurs protéines cytoplasmiques, peut migrer au noyau et phosphoryler des facteurs de transcription (Jun, Fos, Myc) Beaucoup de protéines cibles peuvent aussi être cytoplasmiques et avoir un role indirect ou accessoire dans le role de l'hormone ou des facteurs de transcriptions (enzymes, protéines cytosqueletiques, protéines impliquées dans le trafic des vésicules, inhibiteurs ou modulateurs d'autres voies de transduction, etc) autre animation file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (9 of 19) h00h24

10 Controle de l'activite cellulaire transduction Diagramme de l'action d'un facteur de croissance sur la prolifération et la différentiation cellulaire file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (10 of 19) h00h24

11 Controle de l'activite cellulaire transduction Remarque: la longueur et la complexité de la cascade peuvent être très élaborées = processus "lent" il peut exister diverses formes de MAP kinases (ex JUNK qui phosphoryle le facteur de transcription JUN et qui est ellemême phosphorylée par des MAP kinase kinases) ellesmêmes phosphorylées par des MAP kinase kinase kinases!!!!! Rem: la cascade d'activation de l'insuline est une variante de celle des facteurs de croissance et affecte primairement des protéines cibles cytoplasmiques (enzymes, protéines cytosqueletiques, ribosomales, etc) Une longue exposition (physiologique???) semble affecter des facteurs de transcription ("crosstalk" de l'effet de de IGF1?) file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (13 of 19) h00h24

12 Controle de l'activite cellulaire transduction Arret de la cascade d'activation: endocytose des complexes récepteurs hormones cavéoles? recyclage des récepteur? file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (14 of 19) h00h24

13 Controle de l'activite cellulaire transduction Systèmes JAKSTAT Variante de RTK Hormones/messagers locaux: régulateurs de la réponse immunologique: Interferons, nterleukins ( IL2,, 3,4,56,7,11,12,13) Growth hormone (GH) Leptin Prolactin (PRL) Erythropoietin (EPO) Thrombopoietin GranulocyteMacrophage ColonyStimulating Factor récepteurs: homodimères, ch avec un segment transmembranaire Janus kinase (JAK): lient les récepteurs peuvent se transphosphorylées une l'autre Signal Transducer and Activator of Transcription): STAT Mécanisme phosphorylées par JAK dimèrisées après phosphorylation dimères phosphorylées sont des facteurs de trancription nucléaire pouvant se lier a des promoteurs (régulation de gènes) lie le récepteur (une par sousunité), quand l'hormone lie le récepteur les JAK se phoshporylent une l'autre JAKP phosphorylent des STAT STAT phosphorylées se dimérisent les dimères de STATP migrent au noyau sont des facteurs de trancription: activent (ou inactivent?) des gènes plus simples et plus rapides que les RTK classiques file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2crcahtml (15 of 19) h00h24