Orphan drugs and rare diseases

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1 Orphan drugs and rare diseases Prof. J.M. Maloteaux Service de Neurologie, Cliniques St Luc & Institut de Neurosciences, Pharmacologie (UCL -5437), Université catholique de Louvain B-1200 Brussels, Belgium

2 Orphan drugs and rare diseases Orphan drugs in USA, Orphan Drug Act, January1983. Orphan drugs in Europe, Regulation EC 141/2000 European Parliament and Council of December 1999 on orphan medicinal products. Official Journal, January Harmonization Europe-USA 2007 but separate approval processes! Orphan Drugs are not Essential Medicine (and Health Products EMP of the WHO)

3 Distinction between Essential medicines and Orphan drugs Aspect Essential medicines Orphan drugs Concrete policies in place since : 1977 worldwide 1983 in USA, 2000 in EU Primary focus : Public health : bringing effective medicines to as many patients as possible Individual patient : even a single patient warrants all possible treatment Initiated and developed by : WHO, and Member States Governments of Australia, EU, Japan, and USA; patient groups Criteria : Drug driven (i.e. drug to be listed on EML is efficacious, safe, cost-effective, based on evidence based data, etc.) Disease driven (i.e. disease to be classified as an orphan drug has low prevalence < : 10000, is life-threatening, etc.) Policies aim to : Provide established medicines to patients Provide new medicines to as yet untreatable patients Target populations : Initially low-income countries, now all countries High-income countries, developed countries Economics : Cost-effectiveness, sustainable and affordable access Relatively high prices per individual patient, costmaximization per population

4 Features of orphan drug incentive systems in the USA and EU Feature USA EU Program established 1983 the Orphan Drug Act modified the Federal Food, Drug and Cosmetic Act 2000 Orphan, Medicinal Products Regulation Prevalence criterion for rare disease < patients in the USA (< 7.5 : ) Life-threatening or chronically debilitating disorder that affects <5 : in the EU Requirements for orphan drug designation Rare disease, or research and development costs cannot be recovered in 7 years Rare disease, or product unlikely to be developed without incentives or new product will be of significant benefit Products eligible for orphan drug designation Market exclusivity Other benefits Drugs and biologicals (including vaccines and in-vivo diagnostics) 7 years; prevents same product being approved for the same indication unless clinical superiority is shown Regulatory fee waivers, 50% tax credit on clinical research after designation; grants for clinical research (pharmaceutical companies and academia eligible); protocol assistance; faster review if indication warrants; research grants for medical devices and medical food Dugs and biologicals (including vaccines and in-vivo diagnostics) 10 years; can be reduced to 6 years if orphan drug criteria no longer met Regulatory fees can be reduced or waived; access to centralized procedure; protocol assistance. Individual Member States have to implement measures to stimulate the development of orphan medicinal products.

5 Maladies rares (<1/2.000) et ultra-rares (<1/20.000)

6 Orphan Drug Act (FDA) USA, January 4, 1983

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10 Rare diseases (EU) : prevalence < 1/2.000 About rare diseases are known, hundreds unknown, 1 new disease is described every day 6 to 8% of the population patients in Belgium patients in EU patients in the world

11 Orphan drugs 2005 (UE): oncology 36%

12 Orphan drugs 2010 (Fr); oncology 45%

13 Orphan drugs 2013(UE); oncology 48%

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15 Développement d un nouveau médicament Phases I/II/III AMM, Prix, Remboursement, Conditions.

16 Quality, efficacy, safety of orphan drugs : pre-clinical and clinical criteria are much less stringent than for other new drugs: ORPHAN DRUGS CLINICAL TRIALS ; frequent lack of dose-finding studies, of controlled studies, of active comparator where available, of multicentre phase III studies, of a suitable number of patients, insufficient exposure to the treatment, use of surrogate end-points, weak proof of clinical benefit, extrapolation of the results to other group of patients (ex. studies of myozyme in children use in adults)

17 Joppi R. et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 61, 355, 2006

18 Médicaments orphelins : Attention : * une firme peut demander une désignation «orpheline» (648 en 2000, 1200 en 2013, avant études) peut obtenir une AMM «orpheline» (58 en 2000, 83 en 2013 après études) peut obtenir un remboursement (40 en Belgique en 2000, 60 en 2013) * un médicament orphelin peut avoir plusieurs indications différentes ex. glivec, anticancéreux, 7 indications dont certaines très différentes (orphelin?) * un médicament peut être «orphelin» dans une indication mais pas dans d autres (ex. sildenafil viagra et revatio dans l HTAP) * un vieux médicament (bon marché) peut-être recyclé en médicament orphelin après une étude (ex. caféine ampoules, en pédiatrie/ peyona orphelin et coûteux) * un médicament non orphelin, moins coûteux peut parfois être aussi efficace mais hors indication qu un orphelin enregistré (ex. avastin dans la DMLA) concurrence! * Tous les pays européens ne décident pas simultanément du remboursement (différences d accès au médicament) ; le prix!

19 AMM «médicament orphelin» (UE)

20 Désignation «orpheline», avant essais et AMM (UE)

21 The indication for a rare disease leads to orphan drug status, not the drug by itself! Revatio (sildenafil for pulmonary arterial hypertension) is an orphan drug Viagra (sildenafil) has a new indication in a rare disease

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23 Access to orphan drugs in EU December 2004, 12 registred orphan drugs

24 Disponibilité-remboursement de médicaments orphelins en Europe.

25 High price may limit the access to orphan drugs DELAY PRICE

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28 Henri Termeer, (CEO Genzyme, 2005) $4.1 billion 2011 April 28, :30 AM Eastern Daylight Time CAMBRIDGE, Mass.--(BUSINESS WIRE)--Genzyme Corporation announced today that its first-quarter 2011 revenue grew 7 percent compared with the same period in Genzyme first-quarter revenue grew to $1.009 billion from $941.9 million in the first quarter of Henri Termeer CEO (picture 2005) left the company after Sanofi offer with compensation of more than $125million

29 Sanofi rachète Genzyme pour 20 milliards de dollars AFP février 2011 Sanofi-Aventis va racheter la société américaine de biotechnologies Genzyme pour 20,1 milliards de dollars et pourrait payer jusqu'à 3,8 milliards supplémentaires en fonction des performances commerciales de certains traitements, ont annoncé mercredi les deux entreprises. Les deux groupes, dont les conseils d'administration respectifs ont unanimement approuvé l'opération, espèrent pouvoir la clôturer au début du second semestre, précisent-ils dans un communiqué commun. "Il s'agit de la deuxième plus importante opération dans les biotechs" jamais menée dans le monde, s'est félicité le directeur général de Sanofi Chris Viehbacher lors d'une conférence téléphonique. A 20,1 milliards de dollars --contre 18,5 milliards initialement proposés--, le rachat de Genzyme se classe seulement derrière celui de l'américain Genentech par le suisse Roche pour 46,8 milliards de dollars, en 2009.

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34 L «affaire Viktor» Soliris, de la firme Alexion(US), mai Indiqué dans l hémoglobinurie paroxystique et le syndrome urémique hémolytique. Coût: environ /an/patient Extension d indication=réduction du remboursement demandée par l INAMI, Refus de la firme (qui a le monopole). Intervention d une société de marketing de Alexion, émission TV, émotion du public La ministre belge décide d accorder le remboursement. Le monde médical et pharmaceutique s indigne devant l attitude non éthique de la firme. L INAMI va donc payer environ 10 millions d euros/an à Alexion pour les 20 patients traités. La firme Alexion a un chiffre d affaire de 1,13 milliard de dollars (dont 20% pour le marketing), un bénéfice net en 2013 de 255 millions de dollars, salaire annuel du CEO 12 millions de dollars. Il n y a aucune transparence sur les raisons du coût élevé, la firme n a pas proposé son médicament dans les pays européens les moins riches pour ne pas tirer les prix vers le bas

35 Ethics: Equity in drug distribution and resource application

36 Médicaments orphelins en Belgique : aspects économiques. Les médicaments orphelins ont représenté un coût de 210 millions d'euros en 2011 sur un total de 4 milliards d'euros de remboursement de médicaments en hôpitaux et en pharmacie (source INAMI). Le statut spécial de médicament orphelin concerne une soixantaine de médicaments en Belgique en Environ patients ont été traités. Au total, patients sont atteints de maladies rares en Belgique; Les remboursements oscillent entre et /an/patient ; en moyenne 210 millions/3000 = /an/patient; si tous étaient traités à ce prix moyen, cela représenterait x = 9.1 milliards d euros, soit plus de deux fois le budget total actuel des médicaments. Est-ce équitable? En tous cas, ce ne sera pas possible!

37 Comment mieux évaluer l intérêt réel des médicaments orphelins et leur remboursement? Utiliser des évaluations rationnelles et des échelles. Exemple le Service Médical Rendu*, les QALY**, Fixer des plafonds aux remboursements (ex /an/patient)?*** Contrôler les coûts des industries, limiter leurs bénéfices, diminuer les incitants, supprimer le monopole prolongé?**** Combien (d euros) vaut une vie? Combien (d euros) vaut un an de vie, passé avec une bonne qualité de vie? Combien (d euros) vaut un an de vie, passé avec une bonne qualité de vie, en fonction de l âge, du rôle social, de la productivité

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39 QALY The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) is part of the National Health Service (NHS) in the UK and has been using QALYs to measure the health benefits delivered by various treatment regimens. While QALYs are used in the United States, they are not utilized to the same degree as they are in Europe. In the United Kingdom, in January 2005, the NICE is believed to have a threshold of about 30,000 per QALY roughly twice the mean income after tax although a formal figure has never been made public. Thus, any health intervention which has an incremental cost of more than 30,000 per additional QALY gained is likely to be rejected and any intervention which has an incremental cost of less than or equal to 30,000 per extra QALY gained is likely to be accepted as cost-effective. This implies a value of a full life of about 2.4 million. In North America, a similar figure of US$50000 per QALY is often suggested as a threshold ICER for a cost-effective intervention

40 Orphan Drug Act (FDA)USA, January 4, 1983: to much incentive? to much patent protection? to much profit for drug companies?

41 Recours en cas de refus de remboursement ; Pour deux situations très comparable : -en Suisse : le tribunal fédéral donne raison aux Autorités contre le patient (argument; équité, plafond budgétaire) -en Belgique : le Conseil d Etat donne raison au patient contre les Autorités & Collège d experts (argument; stricts critères de remboursement)

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48 Merci de votre attention.