Actualités dans la prise en charge des tumeurs neuroendocrines digestives (TNED)

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1 Seminaire SNFGE 211 Actualités dans la prise en charge des tumeurs neuroendocrines digestives (TNED) Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 3/3/217. Current progress in the management of digestive neuroendocrine tumors Philippe Ruszniewski H^opital Beaujon, service de gastroenterologiepancreatologie, 1, boulevard du General-Leclerc, Clichy Cedex, France <philippe.ruszniewski@bjn. aphp.fr> Resume Les tumeurs neuroendocrines digestives sont desormais decrites selon la classification OMS 21, fondee sur l index de proliferation cellulaire. La prise en charge des tumeurs d origine pancreatique est modifiee par la publication recente de deux grands essais prospectifs montrant un doublement de la survie sans progression tumorale avec une therapie ciblee (sunitinib 37,5 mg/j ou everolimus 1 mg/j). Cette derniere molecule est egalement efficace, a un moindre degre, sur les tumeurs associees au syndrome carcinoïde. La reactualisation en mai 211 du Thesaurus national de cancerologie digestive offre des algorithmes decisionnels pour les principales localisations, en fonction de la presence d eventuelles metastases. n Mots cles : tumeurs neuroendocrines digestives, classification OMS, chirurgie, therapies ciblees, chimiotherapie, embolisation, analogues de la somatostatine, strategie therapeutique Abstract Neuroendocrine digestive tumors should be described according to the 21 WHO classification, based on cell proliferation index. The therapeutic management of pancreatic tumors has recently gained from the publication of two large randomized prospective trials using targeted therapies (i.e. sunitinib 37,5 mg/day or everolimus 1 mg/day). The later drug is also effective (although not significantly) on tumors associated with the carcinoid syndrome. The French Thesaurus of Digestive Oncology was very recently updated. It provides management algorithms for each primary localization according to the presence or absence of metastases. n Key words: neuroendocrine digestive tumors, WHO classification, surgery, targeted therapies, chemotherapy, embolization, somatostatin analogues, therapeutic strategy HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y Tires a part : P. Ruszniewski L a prise en charge des tumeurs neuroendocrines digestives (TNED) a connu depuis le debut 211 des modifications/evolutions tres importantes. Celles-ci resultent : de l application de la nouvelle classification OMS publiee fin 21 ; de la publication d essais contr^oles randomises avec les therapies ciblees, sur des effectifs de plusieurs centaines de malades, jamais atteints jusquela ; de la mise a jour du Thesaurus national de cancerologie digestive Pour citer cet article : Ruszniewski P. Actualites dans la prise en charge des tumeurs neuroendocrines digestives (TNED). Hepato Gastro 211 ; 18 : doi : / hpg doi: /hpg HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

2 Tumeurs endocrines digestives Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 3/3/217. (TNCD), consultable notamment sur le site Internet de la SNFGE. Si le paysage est ainsi plus clair, de nouvelles questions ont egalement surgi, concernant notamment la place des nouvelles therapeutiques, leur tolerance au long cours et la construction d algorithmes decisionnels tres difficiles a etablir. Nouvelle classification OMS des tumeurs neuroendocrines digestives Succedant a la classification 2/24 largement utilisee jusqu ici, la classification OMS 21, qui s impose desormais aux pathologistes comme aux cliniciens, simplifie beaucoup le demembrement des TNED. La classification OMS 21 se fonde essentiellement sur le grade tumoral [1]. La classification OMS 21 se fonde essentiellement sur le grade tumoral Il a ete decrit par l European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) en 26 [2], qui distinguait trois groupes selon l intensite de la proliferation cellulaire, evaluee soit au moyen de l indice de proliferation KI 67, soit de l indice mitotique (nombre de mitoses pour dix champs a fort grandissement). Etaient ainsi decrites les tumeurs G 1 (KI 67 2 % ou indice mitotique < 2), les tumeurs G 2 (KI % ou indice mitotique 2-2) et les tumeurs G 3 (KI 67 > 2 % ou indice > 2). Tres simplement, la classification OMS 21 distingue donc : les TNED G 1 (grade 1 ENETS) ; les TNED G 2 (grade 2 ENETS) ; les carcinomes neuroendocrines G 3 (grade 3 ENETS), a petites ou a grandes cellules. Tres simplement, la classification OMS 21 distingue : les tumeurs neuroendocrines digestives grade 1 (grade 1 ENETS) ; les tumeurs neuroendocrines digestives grade 2 (grade 2 ENETS) ; les carcinomes neuroendocrines grade 3 (grade 3 ENETS), a petites ou a grandes cellules. S ajoutent a ces trois groupes les carcinomes mixtes adenoneuro-endocrines et les lesions hyperplasiques et preneoplasiques. On fera ici trois remarques importantes : le terme «carcinoïde», qui designait jusqu ici les tumeurs de l intestin gr^ele responsables du syndrome homonyme, devient synonyme de «TNED G 1», ce qui est un facteur de confusion ; le terme «carcinome» est reserve aux tumeurs G 3 de sorte qu une tumeur endocrine pancreatique avec metastases diffuses, KI 67 a 5 %, ne peut recevoir cette denomination ; la differenciation tumorale, qui se superpose sensiblement (G 1 et G 2 : tumeurs bien differenciees ; G 3 : tumeurs peu differenciees) quoique imparfaitement a la nouvelle classification, n est plus stricto sensu indiquee dans le compterendu. Il existe cependant un consensus fort pour que cette mention continue a y figurer. Nouvelles thérapeutiques Elles concernent peu le traitement symptomatique des tumeurs fonctionnelles qui reste fonde sur les analogues de la somatostatine (syndrome carcinoïde, glucagonome, VIPome) et les inhibiteurs de la pompe a protons (syndrome de Zollinger-Ellison). Toutefois, deux etudes recentes chez un faible nombre de malades ont montre l inter^et potentiel de l everolimus (inhibiteur de mtor, cf. infra) pour le contr^ole des hypoglycemies organiques refractaires au diazoxide et aux analogues de la somatostatine chez les malades atteints d insulinome [3, 4]. Les nouveautes concernent surtout le traitement antitumoral par les therapies ciblees des TNE pancreatiques metastatiques inoperables. Les nouveautés concernent surtout le traitement antitumoral par les thérapies ciblées des tumeurs neuroendocrines pancréatiques métastatiques inopérables Sunitinib (Sutent 1 ) Il s agit d un inhibiteur de multiples recepteurs des tyrosines kinases, possedant des proprietes antiangiogeniques et antiproliferatives. Une etude prospective randomisee vs placebo a ete conduite par Raymond et al. chez des malades porteurs de TNE pancreatiques bien differenciees, malignes, ayant progresse (criteres RECIST) au cours des 12 mois precedant l inclusion [5]. Les malades recevaient soit 37,5 mg/j de sunitinib per os en continu, soit un placebo. Le critere principal de jugement etait la survie sans progression (SSP). Alors que 34 malades devaient ^etre inclus, l etude etait interrompue par le Comite d evaluation independant apres 171 inclusions en raison d un net avantage de SSP dans le bras traite. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 51

3 Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 3/3/217. Probabilité de survie 1,,8,6,4,2 Placebo, n Sunitinib, n Sunitinib Placebo La SSP mediane etait de 11,1 mois (IC : 7,4-NA) dans le bras sunitinib et de 5,5 mois (3,5-7,4) dans le bras placebo ( p <,1) (figure 1). La survie sans progression médiane était de 11,1 mois dans le bras sunitinib et de 5,5 mois dans le bras placebo Soixante et onze vs 43 % des patients etaient respectivement indemnes de progression a six mois dans les deux groupes. Au moment de la publication de l etude, il existait egalement une difference significative en termes de survie globale (hazard ratio,49 ; p =,2). Cette difference s attenuait apres un suivi plus prolonge etn etait plus significative. En termes d effets indesirables, le sunitinib etait surtout responsable de diarrhee (59 %), nausees et vomissements, asthenie, modification de la coloration des phaneres (29 %), leucothrombopenie, hypertension arterielle (26 %), syndrome mains-pieds (22 %) et stomatite (22 %). Aucune donnee claire n est disponible sur l efficacite du sunitinib chez les patients atteints de TNED non pancreatiques, peu de patients ayant ete traites dans cette indication. Des etudes prospectives se mettent actuellement en place pour des TNED de l intestin. Evérolimus (Afinitor 1 ) 5 Médiane de survie sans progression sunitinib : 11,1 mois (95 % CI : 7,4-NR) placebo : 5,5 mois (95 % CI : 3,5-7,4) Hazard ratio,397 (95 % CI :,243-,649) P <,1 1 Temps (mois) 6 14 Figure 1. Taux de survie sans progression tumorale (methode de Kaplan-Meier) chez 153 patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancreatiques metastatiques recevant du sunitinib (37,5 mg/j) ou un placebo. Il s agit d un inhibiteur de mtor sur la voie PI3 kinase/akt/ mtor. L activation de mtor est impliquee dans la croissance et la proliferation cellulaire ainsi que dans l angiogenese. Une etude prospective randomisee vs placebo a ete realisee par Yao et al., selon une methodologie proche de la precedente (TNE pancreatiques metastatiques inoperables, progressives, critere principal de jugement : SSP) [6]. Quatre-cent-dix malades ont ete inclus et ont reçu 1 mg/j d everolimus per os jusqu a progression ou un placebo. Les resultats sont extr^emement proches de ceux de l etude precedente : PFS sous everolimus : 11 mois ; sous placebo : 4,6 mois, soit un hazard ratio a,35 (,27-,45) (figure 2). Les résultats sont proches de ceux de l étude précédente : survie sans progression sous évérolimus : 11 mois ; sous placebo : 4,6 mois Il n y avait pas de difference de survie globale entre les deux groupes. Les effets secondaires les plus frequents etaient la stomatite (53 %, grade 3-4 : 11 %), les rashs cutanes (49 %, grade 3-4 : 1 %), la diarrhee (34 %), l asthenie, les nausees. Des pneumopathies interstitielles d evolution favorable etaient plus rarement observees. Une etude analogue non encore publiee in extenso a ete conduite chez des malades avec TE metastatiques et antecedents de sympt^omes carcinoïdes [7]. Toutefois, seuls 52 % de ces patients avaient une TNE de l intestin gr^ele ; les autres avaient une tumeur primitive pulmonaire (1 %), colique (7 %) ou autre. Cette etude, dont le critere principal de jugement etait la SSP en lecture centralisee, trouvait une difference entre everolimus et placebo, n atteignant toutefois pas la significativite statistique (16,4 vs 11,3 mois). La difference etait significative sur le critere «SSP en lecture locale par le centre investigateur». Les questions en suspens Les criteres classiques utilises pour juger de l efficacite des therapies ciblees sont sans doute inappropries a leur mecanisme d action [8]. L emploi des criteres de Choi, par analogie aux tumeurs stromales, pourrait ^etre plus adapte (variation de la densite tumorale refletant des modifications de vascularisation et/ ou la necrose tumorale). L emploi des criteres de Choi, par analogie aux tumeurs stromales, pourrait ^etre plus adapté (variation de la densité tumorale reflétant des modifications de vascularisation et/ou la nécrose tumorale) L efficacite des therapies ciblees sur la survie globale et l efficacite comparee avec les traitements conventionnels (chimiotherapie, embolisation, analogues de la somatostatine...) doivent egalement ^etre precisees. Il en 52 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

4 Tumeurs endocrines digestives Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 3/3/217. Probabilité de survie Survie médiane sans progression Everolimus : 11,4 mois Placebo : 4,6 mois HR :,35 (95 % CI [,27,,45]) p <,1 Données censurées Everolimus (n/n = 19/27) Placebo (n/n = 165/23) Temps (mois) Nombre de patients à risque Everolimus Placebo Figure 2. Taux de survie sans progression tumorale (methode de Kaplan-Meier) chez 41 patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancreatiques metastatiques recevant de l everolimus (1 mg/j) ou un placebo. va de m^eme de la comparaison des effets secondaires : administres au long cours, le sunitinib et l everolimus doivent non seulement permettre le contr^ole tumoral, mais aussi avoir un profil de tolerance favorable chez des malades souvent asymptomatiques sans traitement donc particulierement attentifs a la degradation de leur qualite de vie. L efficacite des therapies ciblees en situation adjuvante voire neoadjuvante est actuellement inconnue. Vers une modification des arbres décisionnels : consensus nationaux et internationaux Alors que des recommandations americaines viennent de paraître [9] et que les nouvelles recommandations de l ENETS sont en cours de publication, il faut souligner l effort de clarification de la communaute des gastroenterologues, oncologues, chirurgiens, medecins nucleaires, radiologues et pathologistes français. Cet effort s est concretise par l actualisation du thesaurus TNED en mai 211 [1]. Cet effort s est concrétisé par l actualisation du thésaurus tumeurs neuroendocrines digestives en mai 211 L examen detaille de toutes les situations possibles sort du cadre de cette mise au point, le lecteur etant renvoye au thesaurus lui-m^eme dans ce but. Nous nous limiterons ici a souligner des notions particulierement importantes : la prise en charge multidisciplinaire des patients atteints de TNED est une necessite absolue, au sein des reunions de concertation multidisciplinaire (RCP) ; l importance du reseau de recours RENATEN (17 centres regionaux repartis sur le territoire national, RCP nationale de recours, reunions regionales annuelles...) doit ^etre particulierement soulignee [11] ; L importance du réseau de recours RENATEN (17 centres régionaux répartis sur le territoire national, RCP national de recours, réunions régionales annuelles...) doit ^etre particulierement soulignée la chirurgie represente l essentiel du traitement des formes non metastatiques. Les exceptions a cette regle concernent les petites (< 2 cm) TNE de la t^ete du pancreas, non fonctionnelles et asymptomatiques, pour lesquelles le rapport benefice/risque d une resection doit ^etre soigneusement evalue, et les patients porteurs de neoplasie endocrine multiple de type 1 (NEM 1), ou les indications sont discutees ; la chirurgie doit ^etre aussi discutee en presence de metastases hepatiques ou ganglionnaires. La chirurgie doit ^etre aussi discutée en présence de métastases hépatiques ou ganglionnaires Il est notamment recommande deresequer les metastases hepatiques synchrones ou metachrones si elles sont, comme la tumeur primitive, resecables en totalite, de croissance lente, d indice KI 67 egal ou inferieur a 1 %, sans metastases extrahepatiques non resecables. L inter^et de resequer la tumeur primitive en cas de metastases hepatiques inextirpables varie selon le siege de celle-ci. Si la tumeur est intestinale, il existe un consensus pour en proposer l exerese en raison du risque occlusif (sauf patients en mauvais etat general). Si la tumeur est pancreatique, les indications de resection dependent du terrain, du siege de la tumeur (t^ete vs corps-queue), d eventuelles complications locales et de l absence de progression rapide des metastases hepatiques ; en l absence de possibilite de resection de la totalite des metastases hepatiques, l abstention therapeutique doit toujours ^etre envisagee (wait and watch strategy). L abstention sous surveillance semestrielle (clinique, biologique et morphologique) ne s envisage qu a une quadruple HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 53

5 Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 3/3/217. condition : tumeur bien differenciee (KI 67 bas), metastases envahissant moins de 3 a 5 % du parenchyme hepatique sur la scanographie, absence d evolutivite sur les examens successifs, absence de sympt^omes lies a l envahissement tumoral ; En l absence de possibilité derésection de la totalité des métastases hépatiques, l abstention thérapeutique doit toujours ^etre envisagée (wait and watch strategy) si un traitement antitumoral est necessaire, son choix est etroitement lie ausiege de la tumeur primitive : tumeurs duodenopancreatiques bien differenciees : la chimiotherapie cytotoxique (streptozotocine associee au 5 FU ou a la doxorubicine) garde une indication de premiere ligne, Pour les tumeurs duodénopancréatiques bien différenciées, la chimiothérapie cytotoxique (streptozotocine associée au 5 FU ou a la doxorubicine) garde une indication de premiere ligne L inter^et de nouvelles associations (temozolamide [Temodal 1 ]-capecitabine [Xeloda 1 ]oufolfiri)recemment suggere [12, 13] doit ^etre confirme. En seconde ligne, les therapies ciblees (everolimus, sunitinib) occupent une place importante. L emploi des analogues de la somatostatine est une option en cas de lente evolutivite. La radiotherapie metabolique par analogues radiomarques de la somatostatine est une option encore indisponible en France. tumeurs bien differenciees non pancreatiques, notamment de l intestin gr^ele : la chimioresistance de ces tumeurs doit ^etre rappelee, de sorte que la (chimio) embolisation doit ^etre proposee en premiere ligne en cas de metastases hepatiques exclusives ou predominantes, Pour les tumeurs bien différenciées non pancréatiques, notamment de l intestin gr^ele, la chimiorésistance doit ^etre rappelée, de sorte que la (chimio) embolisation doit ^etre proposée en premiere ligne en cas de métastases hépatiques exclusives ou prédominantes Les analogues de la somatostatine peuvent ^etre indiques dans les formes peu evolutives a faible masse tumorale (etude PROMID [14]). L everolimus associe a l octreotide T ake home messages & L index de proliferation cellulaire KI 67 (ou l index mitotique) fonde la nouvelle classification anatomopathologique de l OMS des tumeurs neuroendocrines digestives. & La chirurgie d exerese a visee curative doit ^etre proposee aux patients atteints de tumeurs non metastatiques, et a ceux avec metastases hepatiques d extension limitee. & Une strategie attentiste sous surveillance stricte peut ^etre proposee aux patients avec extension metastatique limitee, faible index de proliferation cellulaire et non evolutivite tumorale. & La chimiotherapie utilisant la streptozotocine, la (chimio)embolisation demeurent respectivement les traitements de premiere ligne en cas de metastases hepatiques d origine pancreatique ou intestinale. & Les therapies ciblees par sunitinib et everolimus doublent la survie sans progression des malades atteints de tumeurs pancreatiques metastatiques. Le rapport benefice/risque de leur utilisation au long cours reste a evaluer. & Les analogues de la somatostatine ont une efficacite antitumorale chez les patients a faible masse tumorale. & Il est inutile de surveiller les malades apres resection complete d une petite tumeur endocrine appendiculaire ou rectale. est une option possible. La radiotherapie metabolique par analogues radiomarques de la somatostatine est une option encore indisponible en France. tumeurs peu differenciees de haut grade. En l absence d etudes recentes, la chimiotherapie «classique» associant vepeside et cis(carbo)platine est proposee en premiere ligne (en dehors des rares formes non metastatiques operables) ; la surveillance post-therapeutique varie en fonction du stade tumoral. Les petites (< 2 cm) tumeurs appendiculaires ou rectales, completement resequees, sans facteur histologique pejoratif, ne font pas l objet d une surveillance. Tous les autres patients doivent avoir une surveillance prolongee en raison de l existence de recidives tardives. Apres chirurgie a visee curative, la surveillance clinique, biologique (chromogranine A marqueur specifique) et surtout morphologique (scanographie ou plut^ot IRM, scintigraphie des recepteurs de la somatostatine) doit ^etre realisee a trois a six 54 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

6 Tumeurs endocrines digestives Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 3/3/217. mois, puis tous les six a 12 mois pendant cinq ans, puis tous les mois. Chez les patients avec metastases inoperables, ce m^eme suivi doit ^etre propose a trois mois, puis tous les trois a six mois pendant deux ans, et espace tous les six a 12 mois en cas de stabilite tumorale, l examen initial servant de reference. Conflits d inter^ets : PR exerce des fonctions d expert aupres des laboratoires Pfizer, Ipsen et Novartis. Participation a des essais cliniques en qualite d investigateur principal, coordonnateur ou experimentateur principal pour les laboratoires Ipsen, Novartis, Pfizer ; interventions ponctuelles pour les laboratoires Ipsen, Novartis, Pfizer ; versements substantiels au budget d une institution dont il est responsable par les laboratoires Ipsen, Novartis, Pfizer. Epouse salariee par Ipsen. & Références Les references les plus importantes apparaisent en gras. 1. Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In : Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise D, eds. WHO classification of tumours of the digestive system. International Agency for Research on Cancer 21 : Rindi G, Kl oppel G, Alhman H, et al. TNM staging of foregut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 26 ; 449 : Kulke MH, Bergsland EK, Yao JC. Glycemic control in patients with insulinoma treated with everolimus. N Engl J Med 29 ; 36 : Fiebrich HB, Siemerink EJ, Brouwers AH, et al. Everolimus induces rapid plasma glucose normalization in insulinoma patients by effects on tumor as well as normal tissues. Oncologist 211 ; 16 : Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 211 ; 364 : Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. RAD1 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 211 ; 364 : Yao JC, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimus plus octreotide LAR (E + O) versusplaceboplusoctreotidelar (P + O) inpatientswithadvancedneuroendocrine tumors (NET): Updated results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial (RADIANT 2). J Clin Oncol 211 ; 29 (suppl 4) : (abstr 159). 8. Jensen RT, Delle Fave G. Promising advances in the treatment of malignant pancreatic endocrine tumors. N Engl J Med 211 ; 364 : Kulke MH, Anthony LB, Bushnell DL, et al. NANETS treatment guidelines: well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas. Pancreas 21 ; 39 : Strosberg JR, Fine RL, Choi J, et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas. Cancer 211 ; 117 : Brixi-Benmansour H, Jouve JL, Mitry E, et al. Phase II study of first-line FOLFIRI for progressive metastatic well-differentiated pancreatic endocrine carcinoma. Dig Liver Dis 211 (in press). 14. Rinke A, M uller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, doubleblind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. JClinOncol29 ; 27 : HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 55