L apport des groupes coopérateurs à la recherche en oncologie. J. Faivre, Dijon

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1 L apport des groupes coopérateurs à la recherche en oncologie J. Faivre, Dijon

2 Conflit d intérêt : aucun

3 - Qui fait de la recherche clinique en oncologie? Place des groupes coopérateurs en oncologie. - La Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) - L indépendance vis-à-vis de l industrie est-elle possible?

4 La recherche en Santé Ministère de la Santé et Ministère Recherche Grands organismes publics (INSERM ) Agence de moyens (ANR, IReSP ) Agences sanitaires (HAS, INCa, InVS ) + Appels offres européens

5 Les acteurs de la Recherche Clinique en oncologie - Institutionnels Partenaires nationaux (ministères, agences ) GIRCI: Groupement Interrégional de Recherche Clinique et Innovation, CHU, CLCC, CH - Académiques Groupes coopérateurs en Oncologie - L industrie pharmaceutique L industrie pharmaceutique LEEM: les entreprises du Médicament

6 Organisation recherche clinique institutionnelle - Orientation, pilotage stratégique: Ministère - Programmation et financement : grands organismes, agences - Réalisation : Unités recherche CHU Groupes coopérateurs Industriel de santé - Evaluation: Ex AeRES

7 Divers appels d offres présumés structurants - Par type d activité: conservation prélèvements, recueil de données, plateforme d analyse de données - Par pathologie: cancers - Par tutelles diverses: ANR, INSERM,DGOS Cancéropôles Centre traitements données (INCa) CeNGEPS (INDUSTRIE). Peu de réflexion stratégique d ensemble

8 GIRCI: Groupement interrégional Recherche Clinique et Innovation - Espace territorial privilégié par le Ministère pour promouvoir la recherche clinique - Mettre en commun les moyens d appui - Créer une dynamique de recherche en réseau en pratique gère des appels d offre

9 Au final multiplication des structures et mélange des rôles - Tutelles diverses (CHU, Université, INSERM ) - 7 GIRCI (Groupement interrégional de recherche clinique et innovation) - 7 cancéropôles - 44 DRCI (Délégation à recherche clinique et innovation) - 51 CIC: Centre d investigation clinique

10 Essais industriels: - LEEM Conduite de la recherche : financée par les industriels - GIP CeNGEPS Recruter plus vite et mieux dans les essais industriels Ressources: taxe fiscale payée par les industriels (10 millions d euros par an) Financement 16O TEC (évaluer capacités inclusion et aide à inclusion). i

11 Réseau des groupes coopérateurs en oncologie (Groupes fondateurs) - ARCAGY- GINECO (Cancers ovaire et du sein) - FFCD Cancers digestifs - GERCOR Cancers digestifs - LYSA/ LYSARC Lymphomes - GORTEC Cancers ORL - IFCT Cancérologie thoracique - IFM Myélome - SFCE Cancers enfant et adolescent

12 Groupes coopérateurs en oncologie - Groupes académiques, indépendants, à but non lucratif - Possédant leur propre structure opérationnelle Concevoir Contrôler la qualité et promouvoir et conduire les études cliniques Analyser et publier les résultats - Organisation en réseau fédérant les expertises médicales et scientifiques - Responsables de la plus grande partie avancées thérapeutiques menées par la France.

13 Les groupes coopérateurs en oncologie - Une spécialisation dans une thématique, source d expertise unique et complémentaire avec celle transversale des établissements - Des réseaux fédérant des compétences médicales et scientifiques - Une collaboration forte avec les établissements de soins - Une expérience réussie de la recherche partenariale avec l industrie - Une professionnalisation de plus en plus poussée

14 Plan cancer 2 ( ) Mesure 1: renforcer les moyens de la recherche pluridisciplinaire Augmenter de 50% la participation des malades aux essais cliniques (personnes âgées, tumeurs rares ) Développer un processus de labellisation et de mise en réseau Fédérer le processus de labellisation en intégrant les partenaires académiques et industriels Mesure 4: dynamiser la recherche clinique Augmenter l inclusion dans les essais cliniques Prendre l avis des comités de patients Développer la coopération internationale

15 Loi Bertrand (29 décembre 2011) - «Il est interdit pour les membres des professions médicales, ainsi que les associations les représentant de recevoir des avantages en nature ou en espèces» - Ne s applique pas aux sociétés savantes et fondateurs lorsque le financement concerne des activités de recherche ou d évaluation effectuées au moins partiellement dans un établissement de santé (avis requis du Conseil de l Ordre) - Toujours en attente de la parution au JO du décret de sa circulaire

16 Les groupes coopérateurs en oncologie - Forces: Réseaux structurés efficaces Labellisation INCa Essais stratégiques d envergure nationale et internationale Expertise et mutualisation des moyens Accès au crédit impôt/recherche h - Faiblesse - Faiblesse Difficultés accès aux financements public (PHRC notamment) Faiblesse des financements publics Rétention des budgets par l ARS

17 Fédération Francophone de cancérologie Digestive (FFCD)

18 Histoire de la FFCD (1) : création : conseil scientifique : 1 er essai 5FU/ac.folinique : création du Centre de Randomisation, Gestion et tanalyse à Dijon : ARC mobiles : première promotion nationale : création de la biothèque : Coordination thésaurus national (avec SNFGE, Fed. Centres, GERCOR)

19 Histoire de la FFCD (2): : Partenariat avec UNICANCER : PRODIGE : Première version charte groupes académiques/industriels : Labellisation Centre Traitement des données (avec le GERCOR) : Première étude autofinancée : Fondation des groupes coopérateurs en oncologie Adoption de la charte relations avec l industrie : Plateforme imagerie : Labellisation intergroupe coopérateur de dimension internationale

20 PRODIGE ORGANISATION FFCD Unicancer GI 2 Conseils Scientifiques par an 13 sous groupes et 1 Conseil scientifique commun 2 COPIL par an Phases II Phases II randomisées / Phases III Phases II CCP : Promotion FFCD ou UNICANCER

21 Histoire i de la FFCD (2): : Partenariat avec UNICANCER : PRODIGE : Première version charte groupes académiques/industriels : Labellisation Centre Traitement des données (avec le GERCOR) : Première étude autofinancée : Fondation des groupes coopérateurs en oncologie Adoption de la charte relations avec l industrie : Plateforme imagerie : Labellisation intergroupe coopérateur de dimension internationale

22 FFCD: Objectifs - Proposer des essais stratégiques simples et fédérateurs - Lancer des essais de phase II innovants - Cancers rares, cancers des sujets agés - Exploiter la richesse des bases de données cliniques, i imagerie i et biologique i - Niveau de qualité élevé - Indépendance d vis-à-vis i industrie i

23 Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD): Organisation Conseil d administration 30 Relais régionaux 94 Conseil scientifique 63 Investigateurs Membres 850

24 Centre de Randomisation, Gestion et Analyse (CRGA) - 1 directrice - 1 directrice adjointe - 2 biostatisticiens - 2 chefs de projet - 1 informaticien -7ARC - 3 data manager - 3 secrétaires - 1 opérateur de saisie

25 La FFCD : structure nationale Répartition par institution des patients inclus dans les essais thérapeutiques 13% 40% 20% CHU CH CLCC Privé 27%

26 La FFCD : structure nationale 10% 7% 23% 59%

27 La FFCD Essais en cours: 24 dont 20 gérés par la FFCD Essais clos: 51 Coopérations o - ANGH - FNCLCC (partenariat PRODIGE) - GERCOR - SFRO - SFCD; AFCHBTM - EORTC - Internationals (PETACC)

28 Les essais cliniques Nombre d'essais selon la localisation Nombre d'essais selon le type Pancréas 10% Phase I 0% Cardia Colorectal 5% 25% Estomac 5% Phase III TNE 40% 5% Phase I/II 10% Canal anal 5% Œsophage 10% Colon 15% Phase II 40% Foie 15% Rectum 5% Phase II/III 10%

29 FFCD - Inclusions: 1500 en 2012, File active de patients près de patients inclus en 15 ans - Publications Articles principes: 20 Articles dérivés: 18 - Présentations ASCO Oraux: 13 Posters: 11

30 Essai cancer de l oesophage opérable stade 3 - FFCD Eligibles : T 3 -T 4 - N0-1 opérables Schéma : RT- CT si réponse Chirurgie RT-CT Hypothèse : moins de 10% de différence de survie à 2 ans Randomisés : 259

31 Essai cancer de l oesophage opérable-survie a-intent To Treat Arm A (Surgery) Arm B(Ch (Chemo-radiation) time (months) Patients at risk : Arm A (surgery) Arm B (chemo-radiation) Bedenne L et al, J Clin Oncol

32 Cancer du bas rectum T 3 -T 4 Essai FFCD 9203 adjuvant préopératoire Chirurgie RT 45 Gy 762 CT adjuvante patients Fufol x 4 RT 45 Gy CT : Fufol x 2 Hypothèse : survie à 5 ans de 52% à 62%

33 Cancer du bas rectum adjuvant préopératoire é - Taux cumulé de récidive locale : 8% vs 16% p=0,004 Cumulative incidence rate of local recurrence according to treatment arm 0,5 0,45 0,4 0,35 Proba abilities 0,3 0,25 0,2 RxT RxT + FuFOL 0,15 0,1 0, Time in years Gérard JP et al,, Bedenne L, JCO 2004

34 Carcinome hépatocellulaire non curable Survie globale l Barbare, J.-C. et al., Bedenne L J Clin Oncol; 23:

35 FFCD «Etude randomisée de phase III comparant une chimiothérapie par LV5FU2 associée ou non à l irinotécan dans le traitement de 1ère ligne des cancers colorectaux avancés des patients âgés de 75 ans et plus» 1.0 sans progre ession Survie HR 0.84 [ ] p= Patients à risque Temps (mois) FU IRI

36 Côlon adjuvant PETACC 8 Julien Taieb (FFCD) - Marc Ychou (FNCLCC) Survie Sans Maladie à 3 ans de 72 à 77% (HR 0,75) Stade III Résection R0 56j ans FOLFOX 4 FOLFOX 4 + cetuximab Stratification T1-3/T4 ; N1 vs N2, Obstruction ou perforation vs non

37 PETACC 8 : amendement n 4 (août 2008) - Inclusion des seuls patients KRAS non muté - Détermination KRAS en prospectif avant inclusion des 450 patients supplémentaires - Inclusion de 2550 pts au total - Analyse principale sur patients KRAS non muté - Allongement du suivi : 7 ans vs 5 ans - Coopération engagée avec Pr S Alberts (NCCTG) pour analyse conjointe des patients KRAS mutés (essai NCT 79274)

38 Quelques résultats. PETACC8 «Traitement adjuvant du cancer du côlon (CC) KRAS non muté (KRAS) de stade III après résection complète de la tumeur primitive par FOLFOX4 avec ou sans cetuximab (CTX)» 1.0 récidive0.8 Survie sans HR 105[0 1,05 [ ] 85129] 0.2 p=0.66 Patients à risque FOLFOX4 + CTX FOLFOX Years

39 PETACC 8 : recherche translationnelle - Prélèvements sanguins pour études pharmacogénétiques (80% recueillis) Echantillons tissulaires pour identifier des marqueurs - Echantillons tissulaires pour identifier des marqueurs biologiques d efficacité du traitement (66% recueillis)

40 Surveillance des cancers colorectaux de stade II et III après exérèse à visée curative: Prodige 13 Objectif : Augmenter de 5% le taux de survie à 5 ans R1 R2 ACE: Tous les 3 mois /2 ans Puis tous les 6 mois / 3 ans En alternance tous les 3 mois scanners et TEP pendant 3 ans et tous les six mois pendant deux Pas de surveillance de l ACE Echographie tous les 3 mois pendant 3 ans et tous les 6 mois pendant 2 ans Nombre de patient: 1925 Radio pulmonaire annuelle /5

41 Surveillance des cancers colorectaux de stade II et III après exérèse à visée curative: Prodige 13 - Analyse médico économique Comparer en terme de cout et de bénéfice la surveillance intensive par ACE et radiologique gq - Analyse qualité de vie - Collection biologique gq Définir des profils pronostic

42 La recherche de transfert dans les essais de la FFCD - Concerne 18 essais : 13 : recueil de sang 05 : tissu + sang - CRB en relation avec la FFCD Saint Pères, Paris Dijon

43 Evaluation de la qualité de vie - Concerne 7 essais en cours - Réalisée dans 6 essais terminés 2 publications spécifiques 2 analyse de la qualité de vie incorporée à l article princeps

44 Information sur la vie FFCD et nouveaux essais - La lettre FFCD 73% - Les journées scientifiques 54% - Le site internet «ffcd.fr fr» 45%

45 Fondamentaux de la FFCD - Simplicité cahier d information 97% - Indépendance vis-à-vis de l industrie 92% - Ouverture à tous les investigateurs 89% - ARC transcription des données 87% - Développement de la recherche biologique 83% - Etudes sur la qualité de vie 83%

46 Les cohortes 3 cohortes en cours de recrutement : NADEGE (Intestin grêle) CEPD (Carcinome endocrine peu différencié) Tumeurs rares

47 La FFCD cest c est aussi. Les journées scientifiques et les cours intensifs en cancérologie digestive en France, au Maghreb et en Roumanie Support statistique / Encadrement de travaux de thèses ou de M2 Formations Statistiques

48 INDEPENDANCE VIS-À-VIS DE L INDUSTRIE - Principe fondateur - Importante pour 92% investigateurs FFCD MAIS. - Ni les cotisations, ni le revenu des cours, ni les financements institutionnels, ni le soutien des grands donateurs permettent de fonctionner - Financement industriel vital

49 Charte de bonnes relations entre les groupes académiques et industrie - Elaborée en 2008 par la FFCD - Adoptée en 2011 par les 11 groupes coopérateurs en oncologie

50 Les points principaux - Conception, o rédaction, analyse a des résultats s par le Centre e de gestion, randomisation d analyse - Comité indépendant de revue des données et monitoring - Publication sans restrictions - Déclaration conflits intérêt: comité directeur, comité de rédaction essais - Pas d intérêt financier personnel - Les contrats GCO/Industrie doivent veiller à l indépendance des groupes coopérateurs

51 Les pistes - Etats-Unis : «Physician payment sunshine act» applicable 31/03/ Industriels: compte annuel détaillé des avantages en nature, sommes, actions ou stock options remis aux médecins. - Bénéfice personnel ou au profit associations - Rendu public sur internet - Organe de contrôle - Pénalités 1000 à $

52 Les pistes - En France: rapport Sauvé (2011) - Conflit d intérêt: interférence entre une mission de service public et l intérêt privé d une personne qui y concourt - Lutte contre les conflits d intérêts: limiter les cumuls, cadeaux, interdire le mélange des fonctions entre public et privé. - Recommandations retentissent sur les dépenses publiques

53 Les pistes - L indépendance conditionne la crédibilité - Les conflits d intérêt entravent l indépendance notamment du fait de l importance des rémunérations pour participer aux bords et aux symposiums industriels - La loi n impose que la déclaration des conflits d intérêts - FFCD conduit une réflexion: nécessité d édicter des règles internes de limitation des conflits d intérêts intérêts.

54 Conclusion - Les groupes coopérateurs en oncologie occupent une place majeure dans la recherche clinique. Ils sont responsables de la plus grande partie des avancées thérapeutiques ces dernières années en France - Bien qu ils aient été souvent évalués et malgré les recommandations de plan cancer les groupes coopérateurs en oncologie ont du mal à obtenir des financements publics. - La coopération avec l industrie pharmaceutique est nécessaire, constructive mais sans entrainer une atteinte à l indépendance d des groupes académiques. Le problème des conflits d intérêt n est pas réglé.

55 «Coopérer n est nest pas se soumettre et être libre n est pas être hostile» L. Bedenne