Maîtrise du risque sanitaire lié aux virus et prions. pour les médicaments dérivés du plasma. Jean-Noël COLIN 07 mars 2011

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1 Maîtrise du risque sanitaire lié aux virus et prions pour les médicaments dérivés du plasma. Jean-Noël COLIN 07 mars 2011

2 Médicaments dérivés du plasma (MDP) en quelques chiffres Médicaments dérivés du plasma (MDP) en quelques chiffres : Statut de médicaments depuis spécialités en France: immunoglobulines, albumine, facteurs de coagulation Spécialités principalement hospitalières, 7 dans le top 50 des dépenses médicamenteuses hospitalières Maladies souvent graves et rares, peu d alternatives thérapeutiques (2 recombinants) Fabriqués à partir de mélanges de à dons En France : donneurs font de dons par an Maîtrise de la sécurité biologique des MDP : Qualification du donneur et du don et contrôles biologiques au niveau des pools Etapes de sécurité virale multiples et complémentaires 2

3 Virus transmissibles par le sang VIRUS FAMILLE GENOME TAILLE (nm) VIH Retroviridae ARN ENVELOPPE RISQUE MDP* CHARGE VIRALE (copies/ml) OUI 10 6 HTLV I/II Retroviridae ARN NON VHB Hepadnaviridae ADN 42 OUI 10 4 OUI VHC Flaviviridae ARN OUI 10 7 WNV et Chik V Flavi et Toga viridae ARN NON CMV, HSV, EBV, VZV, HHV-8 Herpesviridae ADN NON VHA Picornaviridae ARN OUI 10 7 NON Parvo B19 Parvoviridae ADN OUI avant l introduction de mesures efficaces (inactivation ou élimination virale, détection) 3

4 Méthodes de sécurisation virale METHODE VIRUS ENVELOPPES VIRUS NON ENVELOPPES 4 INACTIVATION ELIMINATION PARTITION SOLVANT DETERGENT (S/D) PASTEURISATION (60 C - 10 h) CHAUFFAGE A SEC (80 C 72 h) ph acide (+/- pepsine) NANOFILTRATION 35 nm NANOFILTRATION 15 nm Fractionnement (éthanol) / / (> 35 nm ou Ac) / /++ Chromatographie +/- ++ +/- ++

5 Exemples de facteurs de réduction : IgIV Virus VIH-1 VIRUS ENVELOPPES Sindbis/ BVDV* Modèles de VIH VHC VIRUS NON-ENVELOPPES PRV SV-40 EMCV PPV Virus ADN Enveloppé (HBV) Virus ADN résistant VHA Parvo. B19 Etapes spécifiques Traitement S/D 4,4 5,4 4,1 N/A N/A N/A Nanofiltration 20N (4,3) 5.2* (4,3) 5,4 4,8 4,3 Etapes contributives Fractionnement acide caprylique Chromatographie d échange d ions NT NT NT NT 5,6 3,7 NT NT NT NT 1,3 3,8 5 ph acide NT NT NT NT Capacité de réduction globale 12, ,4 5,4* 11,7 11,8 N/A : non applicable NT : non testé Une capacité de réduction virale globale élevée pour tous les types de virus, enveloppés ou non enveloppés.

6 Exemples de facteurs de réduction : Facteur VIII nanofiltré Virus VIH-1 VIRUS ENVELOPPES Sindbis/ BVDV* Modèles de VIH VHC VIRUS NON-ENVELOPPES PRV VSV HAV PPV SV-40 Virus ADN Enveloppé (HBV) - HAV Parvovirus Virus ADN résistant Etapes spécifiques Traitement S/D (0.3% TnBP et 1% Polysorbate 80) Nanofiltration nm 4,4 NT 4,1 > 6,5 NT NT NT 3,8 4,1 4,9 nd 3,6 5,5 (1) 5,3 Capacité de réduction globale 8,2 4,1 9,0 > 6,5 3,6 5,5 5,3 6 NT : non testé (1) Résultat de validation en condition «worst case» (concentration élevée en protéines) Une capacité de réduction virale globale élevée pour les virus enveloppés, limitée pour les virus non enveloppés.

7 Maîtrise de la charge virale potentielle. Les apports du DGV/NAT : précocité Détection précoce de l infection, raccourcissement de la fenêtre virale Fenêtre sérologique (jours) Fenêtre virale NAT Pools (jours) Risque résiduel* France Fenêtre virale DGV unitaire** (jours) VIH / ,5 VHC / VHB 38-1 / HTLV 51-1 / VHA B * calculé sur la période (données invs.santé.fr) ** appliqué dans EFS et CTSA au 01/01/2011 DGV : dépistage génomique viral; NAT:nucleic acid testing

8 Maîtrise de la charge virale potentielle. Les apports du DGV/NAT : quantification N = c x V/R N : nombre potentiel (log) de particules virales par flacon C : concentration potentielle dans le mélange de plasma : concentration dans poche x dilution par poolage, et/ou limite du pool V : volume de plasma nécessaire pour produire un flacon, inversement proportionnel au rendement R : facteur de réduction virale EMA NfG CHMP/BWP/706271/2010 8

9 Les apports du DGV/NAT : exemples FVIII nanofiltré / HIV FVIII nanofiltré / VHA Facteur de réduction Facteur de réduction 3.6 log sans PCR avec PCR log sans PCR avec PCR Charge virale plasma -2.7 Charge virale pool Quantité potentielle dans un flacon Risque résiduel par flacon Charge virale plasma/ mini-pool -0.7 Charge virale pool Quantité potentielle dans un flacon -0.3 Risque résiduel par flacon 9

10 Apports et limites du DGV/NAT En 1996, 101 lots ont été rappelés par le LFB pour défaut d interrogatoire médical, sans vérification possible. Depuis la disponibilité de NAT, aucun lot rappelé par le LFB pour risque viral. Mais : - Description de nouveaux génotypes : B19V, puis B19V1, 2 et 3, maintenant B19V1a, 1b, 2, 3a, 3b. Les premiers tests commerciaux ne détectaient que le génotype 1. - Changement de répartition des génotypes : VHA circulation des génotypes I et III en Europe. En 2000, NAT disponible détectant le génotype I ultra majoritaire en France. En 2007, épidémie de VHA génotype III à Paimpol. Mesures spécifiques plus modification NAT - Arrivée de virus (ré)-émergents : - West Nile Virus, SRAS, grippe A (H1N1), VHE, PARV4. - Emergence de nouveaux agents : prions (ATNC) 10

11 Différence entre MCJ sporadique et variante Epidémiologie Lien BSE Infectiosité sang Transmission sang humain Rappel selon EMA SPORADIQUE Stable Universelle Non Peu documentée Non Non VARIANT Décroissante Royaume Uni et Europe de l Ouest Oui oui Oui Oui 11

12 Protection contre prions 12 - Détection : Charge plasmatique très faible (vmcj) voire peut être inexistante (smcj). Pas encore de test plasmatique, mais progrès significatifs : PMCA, QuIC assay Difficultés éthiques - Elimination : oui, multiples : précipitations, filtrations, chromatographies (aspécifique ou parfois spécifique), nanofiltration Facteurs de réduction 4,5 à 10,4 log selon les produits (quel spike?) Inactivation : non, sauf pour sanitisation : soude concentrée Risque théorique

13 Conclusion Sécurité biologique des MDP : Efficacité et anticipation Développements des dernières années haut niveau de sécurité biologique des MDP application du DGV/NAT pour le contrôle du plasma, nanofiltration, procédures d enregistrement, vigilances (virus connus et anticipation vis-à-vis des risques émergents) tous les procédés intègrent des étapes validées pour la réduction de l infectiosité prion Analyses de risque régulièrement actualisées à mesure de l évolution des connaissances 13

14 Je tiens à remercier : Benoît FLAN, Directeur Gestion du Risque et Veilles Qualité et Sécurité Biologique - LFB BIOMEDICAMENTS et Catherine VISSE, Chef de Département Biologie Moléculaire LFB BIOMEDICAMENTS pour leur aide à la réalisation de cette présentation. 14