Vaccination de l adulte l d organe solide

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1 Vaccination de l adulte l transplanté d organe solide Dr Odile Launay Centre d Investigation Clinique de vaccinologie Cochin Pasteur Hôpital Cochin, Paris 15 mai 2009 DIU transplantation, Lyon COCHIN SAINT-VINCENT DE PAUL

2 Plan Rappels Risques de la vaccination chez les transplantés d organes solides Immunogénicité des vaccins chez les transplantés d organes solides Recommandations vaccinales Nouveaux vaccins (HPV et zona)

3 Vaccins- Rappels (1) vaccins vivants (atténu nués)/ s)/inertes Vaccins vivants: agents infectieux vivants atténués infection asymptomatique ou à peine apparente - protection proche de celle qui succède à une infection naturelle - rapidement obtenue (< 14 j après vaccination) et prolongée (dose unique souvent suffisante) MAIS responsables dans certains cas maladie infectieuse vaccinale (BCGite, vaccine généralisée, varicelle vaccinale) notamment sur des terrains à risque (immunodépression en particulier)

4 Vaccins- Rappels (2) vaccins vivants (atténu nués)/ s)/inertes Vaccins inertes: dépourvus de tout pouvoir infectieux 1. vaccins inactivés complets ou entiers: bactéries ou virus inactivés/ procédés physiques ou chimiques (chaleur, formol, bêtapropionolactone) immunogènes mais effets indésirables fréquents (ex : vaccin coquelucheux à germe entier) 2. vaccins constitués de fractions antigéniques ou de sous-unités - toxines détoxifiées (anatoxines), - antigènes capsulaires (polysaccharides), ou membranaires (protéines) Les sous-unités immunogènes permettent d induire une stimulation immunitaire plus ciblée et une meilleure tolérance Immunogénicité souvent moindre et de plus courte durée nécessitant une primo-vaccination comportant plusieurs doses puis des rappels réguliers et souvent l adjonction d un adjuvant

5 Vaccins antiviraux disponibles en France en 2009 Vaccins viraux inertes Vaccins viraux vivants* Grippe Polio injectable Hépatite B Hépatite A Encéphalite japonaise Encéphalite à tiques Rage HPV Rougeole Oreillons Rubéole Varicelle Fièvre jaune Rotavirus Zona, grippe nasale *contre-indiqués en cas d immunodépression

6 Vaccins antibactériens disponibles en France en 2009 Vaccins bactériens inertes Vaccins complets (Coqueluche), Leptospirose, Choléra Vaccins fractionnés Anatoxines Tétanos, Diphtérie Vaccins polysacchariques Pneumocoque (23 valences), Thyphoïde Vi Méningo A-C, Méningo A-C-Y-W135 Vaccins conjuguées Autres Pneumocoque conjugué (7 valences) Haemophilus influenzae type b conjugué Méningo C conjugué Coqueluche acellulaire Vaccin bactérien vivant* BCG *contre-indiqués en cas d immunodépression

7 Vaccination et transplantation Nombre croissant de patients transplantés d organe solide en France augmentation de 55% du nombre de transplantations entre 1999 et 2006, > patients transplantés (Agence de biomédecine) Immunodépression: risque accru d infections et d infections sévères avec mise en jeu du pronostic vital Amélioration de la durée de vie et de la qualité de vie Augmentation des voyages en zone tropicale Vaccination: prévention des infections, permet en cas d exposition une diminution de la réplication et de la dissémination de l agent infectieux intérêt particulier de la vaccination chez le transplanté

8 Problématiques de la vaccination chez les patients transplantés s d organe d solide 1. Chez les patients transplantés d organe solide, certaines infections à prévention vaccinale sont plus sévères : pneumocoque, grippe, hépatite B 2. Innocuité de la vaccination chez ces patients - risque de survenue de maladie vaccinale (vaccins vivants) - risque théorique de rejet? 3. Diminution de l immunogénicité en particulier à long terme diminution de l efficacité? Manque de données chez le transplanté à la fois sur l innocuité et l efficacité des vaccins

9 Risque de maladie vaccinale Cas clinique d une enfant de 4 ans LAL en rémission depuis 5 mois en traitement de «re-induction» 32 jours après vaccination varicelle, tableau d infection généralisée conduisant au décès Prélèvements + souche vaccinale OKA Vaccins vivants contre-indiqués chez les immunodéprimés Schrauder A, et al, Lancet 2007;369:1232

10 Impact de la vaccination sur le rejet? Risque théorique Une seule étude réalisée chez le transplanté cardiaque vacciné contre la grippe met en évidence une augmentation des infiltrats lymphocytaires T myocardiques chez les patients vaccinés (4/14) que chez les non vaccinés (1/14, p=.326). Pas de retentissement clinique (Blumberg EA et al, J Heart Lung Transplant 1998, 17: ) En revanche, plusieurs études montrent l effet délétère de la grippe sur le risque de rejet (Duchini A et al, Liver Transpl 2000;6:531-42; Rubin RH. Transpl Infect Dis 2002;4:175-6) balance bénéfice/risque en faveur de la vaccination

11 Immunogénicit nicité diminuée e chez le transplanté d organe solide Les traitements immunosuppresseurs utilisés en post greffe induisent une diminution de la réponse immunitaire cellulaire et humorale diminution de l induction (% de répondeurs) et du maintien (protection long terme) de la réponse vaccinale chez le transplanté Vacciner de préférence avant la greffe Les pathologies sous-jacentes sont aussi responsables d une diminution de l immunogénicité des vaccins Mise à jour des vaccinations le plus tôt possible au cours de la maladie sous-jacente

12 Vaccination HBV et transplantation Adulte immunocompétent schéma standard 3 doses: 95% de sujets protégés (Ac anti-hbs > 10 mui/ml) Après transplantation d organe solide, - chez les transplantés hépatiques : après 3 doubles doses: immunogénicité au max de 40%. A 1 an post vaccination seulement 17% des patients sont protégés (Loinaz C et al, Hepatogastroenterology 1997;44:235-38). - chez les transplantés rénaux : après 3 doubles doses (0, 1, 2 mois) répondeurs: 16% après 4 e double dose à 6 mois : 36% (Lefebure AF et al, Vaccine 1993; 11:397-98)

13 Vaccination VHA et transplantation Faible immunogénicité après transplantation d organe solide: - chez l immunocompétent : > 90% après une dose, 100% après 2 doses - chez le transplanté rénal : 24% après une dose, 72% après 2 doses (Stark K, et al. J Infect Dis 1999; 180:2014-7) Perte rapide de l immunogénicité après vaccination chez le transplanté: chez des patients ayant développé un titre protecteur d Ac anti-vha après vaccination, contrôle 2 ans après vaccination, seulement 41% des transplantés hépatiques et 74% des transplantés rénaux ont encore des Ac à titres protecteurs (Gunther M, et al, Transplantation 2001; 71:477-9)

14 Vaccination anti-grippale et transplantation (1) Données contradictoires selon les études Réponse dépend du traitement immunosuppresseur Etude récemment publiée réalisée en 2003 chez 165 transplantés de reins adultes et 41 sujets sains contrôles Age moyen 56 ans Taux de séroprotection: 79%-93% vs 50-71% et seroconversion: 23%-30% vs 27%-45% Scharpé J et al, Am J Transplant 2008;8:332-7

15 Vaccination grippe et transplantation (2) Réponse diminuée en cas de traitement par Cellcept de façon dose dépendante Pas d intérêt d une seconde dose de vaccin à M3 (83 patients) Scharpé J et al, Am J Transplant 2008;8:332-7

16 Immunogénicit nicité diminuée e chez le transplanté d organe solide D après Sester M et al, Transplantation Reviews 2008;

17 Vaccination et transplantation comment augmenter l immunogl immunogénicité? 1. Vacciner avant la transplantation Augmenter la dose d antigène (double dose) et augmenter le nombre d injections 3. Améliorer la présentation de l antigène: - vaccination par voie intra-dermique, - vaccin pneumo conjugué - adjuvants

18 Augmenter le dose et le nombre d injections: d ex de la vaccination contre l hépatite l B chez l immunodéprimé Double dose d Ag 4 injections AMM chez les patients hémodialysés: double dose M0, M1, M2 et M6 séroconversion dans 77,5-80% des cas (Bruguera M et al ; Vaccine 1990) versus 35% avec schéma standard insuffisant rénal: double dose, 3 vs 4 injections, 3 groupes (IR sévère, moyenne ou modérée), % de répondeurs IR sévère IR moyenne IR modérée 3 injections 4 injections 35,7% 36.4% 66.6% 77% 87.5% 100% alcooliques chroniques sans cirrhose: double dose 4 injections M0, M1, M2, M6: séroconversion 75% vs 46% schéma standard (Rosman AS et al, Am J Med 1997)

19 Vaccination par voie intra- dermique Rationnel: améliorer la présentation de l Ag (cellules dendritiques plus nombreuses dans le derme) Données contradictoires selon le vaccin, la quantité d antigène utilisé et le terrain Problèmes de tolérance locale au site d injection

20 Vaccination par voie intra- dermique (2) Etude de vaccination antigrippale chez le transplanté pulmonaire Vaccination IM dose pleine J0 suivie d une vaccination ID à S4 (1/5e dose) 63 patients inclus, 60 patients vaccinés ID Bonne tolérance mais absence d efficacité en terme de titres d Ac Seulement 3 des 22 non répondeurs à la vaccination IM sont répondeurs après le boost ID Manuel O et al. Am J Transplant 2007;7:

21 Vaccin pneumocoque conjugué Essai comparatif chez le transplanté de rein vaccin PPS versus conjugué pas de supériorité d immunogénicité: - réponse à 8 semaines (Kumar D et al, J Inf Dis 2003;187: ) - réponse à 3 ans (Kumar D et al, AmJ Transpl 2007;7:635-8) Essai prime-boost chez le transplanté hépatique : conjugué puis PPS à 8 semaines versus placebo + PPS à 8 semaines : pas de différence s immunogénicité (Kumar D et al, Clin Infect Dis 2008;47:885-92)

22 Adjuvants de l immunitl immunité Développement d adjuvants de l immunité Peu de données chez le transplanté d organe solide Etude réalisée chez des transplantés de foie pour une infection VHB chronique (Bienzle U et al, Hepatology 2003;38: 811-9) - Adjuvant lipidique (MPL) + QS21 + vaccin HBV - vaccination S0,S2, S4, S16, S18-20 patients - 80% de répondeurs avec Ac anti-hbs > 500 UI/ml - bonne tolérance

23 Vaccination et transplantation d organe solide: recommandations Les recommandations reposent sur des données d immunogénicité en extrapolant les corrélats de protection obtenus chez les sujets immunocompétents Evaluation du rapport bénéfice/risque pour chacun des vaccins et des indications Questions posées: - faut-il vacciner? Si oui: - quand vacciner? - comment vacciner? - durabilité de la réponse?

24 Vaccination des adultes transplantés d organe solide (1) Recommandations généralesg Envisager les vaccinations : -avant la transplantation: meilleure efficacité de la vaccination post-transplantation (mémoire immune pré transplantation) - seule possibilité pour les vaccins vivants - le plus tôt possible au cours de la maladie rénale ou hépatique Contre indiquer les vaccinations dans les 6 mois posttransplantation: - période d immunodépression maximale - période à risque maximal de rejet

25 Vaccination en pré- transplantation Mise à jour des vaccinations diphtérie-tétanos-polio +/- coqueluche acellulaire Vaccination contre le pneumocoque Vaccination annuelle contre la grippe Vaccination contre HBV, VZV et ROR des patients non immuns sauf si transplantation imminente (< 4 semaines) Vaccination contre le VHA des sujets non immuns en attente de transplantation hépatique Avery et al. Clin Infect Dis 2002:35: Ballot et al. Transplantation Proceedings 2005, 37,

26 Vaccins en post-transplantation transplantation Vaccinations standards: diphtérie, tétanos, polio, coqueluche Autres vaccinations recommandées / risque spécifique: - d infections sévères à pneumocoque - de développer des complications de la grippe (rejet du transplant, surinfection ou complication musculaire ou neurologique avec mise en jeu du pronostic vital) (Duchini A et al, Liver Transpl 2000;6:531-42) - d hépatite B rapidement progressive - de développer des varicelles et rougeoles sévères (à faire avant transplantation) Vaccinations du voyage

27 Indications vaccinales et schémas vaccinaux validés s chez l adulte l transplanté d organe solide Vaccinations diphtérie, tétanos, polio, coqueluche pneumocoque grippe Période de vaccination Avant et après transplantation Avant et après transplantation Avant et après transplantation Schéma de vaccination Rappel tous les 10 ans, Sérologie diphtérie avant voyage en zone à risque Vaccination tous les 3 à 6 ans? Injection annuelle D aprèsduchini A et al, Clin Microbiol Rev; 2003; Vol 16, No. 3,

28 Indications vaccinales et schémas vaccinaux validés s chez l adulte l transplanté d organe solide Vaccinations Hépatite A Hépatite B Période de vaccination Avant transplantation hépatique Après transplantation: voyages et hépatopathie Avant et après transplantation Schéma de vaccination 1440 unités M0 et M2 ou M6, contrôle sérologie post vaccinale 40 microgrammes M0, M1, M2 et M6 contrôle sérologie post vaccinale Duchini A et al, Clin Microbiol Rev; 2003; Vol 16, No. 3,

29 Vaccinations et voyages chez l adulte l transplanté d organe solide A prévoir suffisamment à l avance pour effectuer le nombre de vaccinations suffisant (hépatites A et B) Contre-indication des vaccins vivants: fièvre jaune++ Mise à jour des vaccinations diphtérie, tétanos et polio, pneumo et grippe Méningo: en cas de voyage en zone endémo-épidémique 1 injection au moins 15 j avant départ (pas de donnée chez le transplanté) Rage: séjours prolongés, aventureux ou en situation d isolement: 3 injections J0, J7, J21 ou J28, rappel 1 an plus tard, contrôle des anticorps (pas de donnée chez le transplanté) Encéphalite à tique: 3 injections. Immunogénicité diminuée chez le transplanté cardiaque (35% vs 100% de séroconversion, Dengler TJ, Vaccine 1999;17:867-74) Encéphalite japonaise: pas de donnée chez le transplanté

30 Place de l él évaluation de l immunitl immunité pré et post-vaccinale Objectifs: déterminer l indication vaccinale et la réponse vaccinale Pas d indication pour tous les vaccins Evaluation pré-vaccinale: - pas d indication pour les vaccins à faire systématiquement (ie dtpolio, grippe, pneumo) - recommandée: HBV, rougeole, rubéole, varicelle Evaluation post-vaccinale: - indication pour dose supplémentaire ou indication d un rappel éventuel: VHB et VHA

31 Vaccination du personnel soignant et de l entourage des patients transplantés Vaccin recommandés: grippe annuelle, hépatite B (personnel soignant) Varicelle - indiqué pour le personnel soignant non immunisé - à envisager pour l entourage non immunisé - contre-indiquer le contact avec un immunodéprimé si rash postvaccinal Rougeole-oreillons-rubéole : personnel soignant et entourage non immun Haemophilus influenzae b pour les enfants en contact Polio orale, variole sont strictement CI dans l entourage des patients immunodéprimés Ruef C. Immunization for hospital staff. Curr Opin Infect Dis

32 Place des nouveaux vaccins de l adulte l chez le transplanté? 2 nouveaux vaccins ayant l AMM aux USA et en Europe - Vaccin contre le HPV: vaccin inerte VLP - Vaccin contre le zona: vaccin vivant atténué

33 Infections à HPV Papillomavirus sont des virus à ADN non enveloppés, possèdent des gènes codant pour - protéines précoces (Early proteins, E1, E2, E4, E6, E7) rôle de régulation de la réplication virale et du cycle cellulaire suivant les génotypes E6 et E7 ont ou non la capacité de se lier à des anti-oncogènes cellulaires pour inhiber leur activité (p53, prb) (cible d un vaccin thérapeutique) - protéines tardives (Late proteins, L1 et L2) formant la capside virale

34 Manifestations cliniques dues aux HPV Tropisme épithélial Muqueux Cutané Localisation Muqueuses Génitales Muqueuses oropharyngées Muqueuses Laryngées Peau Lésions Cancer du col de l utérus Lésions dysplasiques (CIN, VIN, VaIN) Verrues génitales 6, 11 Tumeur de Buschke-Loewenstein 6, 11 Type HPV fréquemment retrouvé 2 16, 18, 31, 45 6, 11, 16, 18, 31 Maladie de Bowen 2, 16, 34 Hyperplasie épithéliale focale 13, 32 Papillomatose orale floride 2, 6, 11, 16 Papillome laryngé 6, 11 Verrues cutanées Epidermodysplasie verruciforme 1, 2, 3, 5, 8, 10, 17, 20, 27 1.D après Hantz S. et al. Presse Médicale; Juin p Wieland U. and Pfister H. Gross, Barrasso eds. Human Papilloma Virus Infection: A clinical atlas. Ulstein Mosby; p1-18

35 Infections à HPV - épidémiologie infections sexuellement transmises les plus fréquentes - environ 75% des femmes sexuellement actives infectées au cours de leur vie - 99,7% des cancers du col de l utérus sont associés à HPV (Munoz N. J Clin Virol 2000; 19: 1-5 ) - 74% HPV 16 et 18 (Clifford GM, Smith JS, Plummer M, et al. British J. Cancer 2003 ; 88:63-73) chez les transplantés d organe solide: - incidence plus élevée des infections à HPV % soit environ 17 fois plus fréquentes que chez l adulte immunocompétent - risque fois plus élevé de lésions tumorales ano-génitales (Human papillomavirus infection. Am J Transplant 2004; 4(Suppl 10): )

36 Vaccins anti-hpv Vaccins VLP (Virus Like Particule) Gardasil (Merck) : vaccin quadrivalent HPV 6, 11, 16, 18 Cervarix (GSK): vaccin bivalent HPV16 et 18 Vaccins inertes, protéines recombinantes L1 auto-assemblées (2 ou 4 HPV) Adjuvantés - hydroxyde d aluminum (ALUM) (Merck) - AS04 (hydroxyde d aluminium + lipide monophosphorylé) (GSK) Très bonne immunogénicité: après 3 injections: titres d anticorps neutralisants sériques 50 à 100 fois plus élevés qu après l infection naturelle Efficacité - prévention de l infection et des infections persistantes à HPV - prévention des lésions pré-cancéreuses génitales (cervicales et anales) Intérêt dans la prévention des cancers laryngés? Pas de données publiées chez l immunodéprimé Recommandé chez la jeune fille en attente de transplantation

37 Vaccin contre le zona Vaccin vivant atténué 1 injection sous-cutanée 0,5 ml de la souche VVZ Oka/ Merck PFU* (15 fois plus que vaccin varicelle) Efficacité sur l incidence - du zona - des névralgies post-zoostériennes

38 Incidence cumulée e des NPZ (A) et du zona (B) Oxman MN et al. N Engl J Med 2005; 352 (22):

39 Zona - épidémiologie Incidence zona population générale: 1,5-3 cas /1 000 augmente avec l âge : 5,6 /1000 (50-70 ans) 10,5/1000 (70-80 ans) Chez le transplanté d organe solide: fois + fréquent incidence: 1 12,5 cas /100-8,6% dans une étude rétrospective réalisée entre 1994 et 1999 sur 869 transplantés (Gourishankar S et al, AM J Transpl 2004): foie (5,7%), rein (7,4%), poumon (15,1%), cœur (16,8%) Risque plus élevé de zona disséminé et de douleurs postzoostériennes

40 Vaccin contre le zona: Zostavax AMM sujets > 50 ans non immunodéprimés Etats Unis (recommandations de l ACIP) : tous les sujets > 60 ans sans contre-indication y compris ceux ayant déjà fait un épisode de zona (MMWR Recomm Rep Jun 6;57(RR-5):1-30; quiz CE2-4) Contre-indiqué chez l immunodéprimé Intérêt en pré-transplantation? Vaccin en développement chez GSK (vaccin inerte)?

41 Vaccination de l adulte l transplanté d organe solide - Conclusions Mise à jour des vaccinations le plus tôt possible au cours de l immuno suppression avant transplantation d organe solide Délai d attente après la greffe pour vacciner : 6 mois Vaccins vivants contre-indiqués en cas de traitement immunosuppresseurs évaluer la réponse post-vaccinale et réévaluer à distance pour proposer des rappels Vacciner l entourage et le personnel soignant ++++ nécessité de données complémentaires dans cette population

42 Pour en savoir plus Duchini A et al, Clin Microbiol Rev 2003; Vol 16, No. 3, Stark K et al, Lancet 2002; 359: Can Commun Dis Rep Apr 1;33(ACS-4):1-24. The immunocompromised traveller. An Advisory Committee Statement (ACS). Committee to Advise on Tropical Medicine and Travel (CATMAT) Avery RK and Michaels M. Am J Transpl 2008; 8:9-14 Sester M et al, Transplantation Reviews 2008;