Quelles nouveautés dans la néphroprotection diabétique? Prof. Bernard Canaud Néphrologie, Dialyse et Soins Intensifs Hôpital Lapeyronie - Montpellier

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1 Quelles nouveautés dans la néphroprotection diabétique? Prof. Bernard Canaud Néphrologie, Dialyse et Soins Intensifs Hôpital Lapeyronie - Montpellier

2 Quelles nouveautés dans la néphroprotection diabétique? espoirs et frustrations Prof. Bernard Canaud Néphrologie, Dialyse et Soins Intensifs Hôpital Lapeyronie - Montpellier

3 Le facteurs de progression de la néphropathie diabétique sont connus Génétique Race Sexe Type Diabète Anémie Hyperglycémie Tabac HTA Protéinurie Dyslipidémie Stress oxydatif Néphropathie diabétique

4 Qu est ce que la néphroprotection chez le diabétique? Toute intervention diététique, mode de vie ou thérapeutique capable de : Prévenir la maladie rénale, Réduire le risque rénal, Ralentir la vitesse de progression de la maladie rénale lorsqu elle est présente

5 Progression de la maladie rénale chronique chez le diabétique DFG, ml/min/1.73m IRC Néphropathie diabétique Age, ans Physiologique Sénescence Néphropathies Facteurs aggravants

6 Facteurs interventionnels Mode de vie et règles hygiéno-diététiques Régime restrictif hydrates de carbone Restriction apports sodés Restriction apports protéiques et lipidiques Lutte contre obésité Apports antioxydants Arrêt tabac Exercice physique Thérapeutique Contrôle glycémique HbA1C < 6.5% Contrôle de la pression artérielle 130/80 mmhg Réduction de la protéinurie <0.5 g/j Utilisation agents bloquants le SRA Correction des désordres lipidiques Correction de l anémie Education thérapeutique

7 La pression intraglomérulaire et l Angio II sont déterminants dans les lésions glomérulaires Angio II Flux sanguin Artériole afférente Capsule de Bowman Artériole efférente Flocculus glomérulaire Tubule Contourné Proximal Filtrat glomérulaire

8 Les agents bloquants le SRA ont un rôle essentiel dans la progression de l IRC

9 Le trafic tubulaire des protéines est source d inflammation interstitielle et de fibrose rénale

10 Les dépôts lipidiques (oxydés) intrarénaux sont impliqués dans l inflammation et la fibrose rénale Ruan XZ et al, Kidney Int. 2008; 74:

11 L anémie responsable d une hypoxie rénale chronique induit des médiateurs profibrosants Fine LG et al, Kidney Int. 2008; 74:

12 Les actions thérapeutiques qui permettent de ralentir la progression de la néphropathie diabétique sont de trois ordres Les agents qui bloquent le système rénine angiotensine Contrôle de la pression artérielle Réduction de la protéinurie Les agents stimulants l érythropoïèse (ASE) Correction de l anémie Prévention de la fibrose Les statines Correction du LDL cholestérol Réduction de la protéinurie Effet anti-inflammatoire et fibrosant rénal

13 Le SRA répond à une boucle de régulation avec rétrocontrôle négatif sur la production de rénine Rénine IDR Angiotensinogène Activité Rénine Plasmatique (ARP) ARP Ang I IEC ECA Rétrocontrôle Ang II ARA2 Cellules cibles

14 Chronologie du blocage du SRA dans les maladies rénales Du simple blocage du SRA Par IEC chez les diabétiques type I Par ARA2 chez les diabétiques type II Par IEC ou ARA chez les hypertendus et les patients porteurs de glomérulopathies Au double blocage du SRA Par IEC/ARA chez les diabétiques Et les non-diabétiques

15 Blocage combiné du SRA chez des sujets hypertendus IEC vs combinaison ARA2 vs combinaison Effet global : 3 mmhg Méta-analyse de 14 essais chez 434 patients Doulton T et al. Hypertension 2005;45:880

16 Effets de combinaisons IEC/ARA2 sur la protéinurie Effets à 1 an Méta-analyse de 14 essais Kunz R, Ann Intern Med 2008;148:30

17 Effets de combinaisons IEC/ARA2 sur la protéinurie Méta-analyse de 23 essais Catapano F et al, Am J Kidney Dis. 2008;52:475

18 Le risque de diabète sucré est réduit par les IEC Main HOPE HOPE HOPE-TOO Heart Outcomes Prevention Evaluation Hoogwerf BJ. Am J Cardiol. 2010; 105:30-35

19 Le Telmisartan est plus efficace que le Losartan dans la réduction de protéinurie chez les diabétiques AMADEO Study Bakris G et al, Kidney Int. 2008; 74: Hoogwerf BJ. Am J Cardiol. 2010; 105:30-35

20 Rossing P et al, Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:

21 Chronologie du blocage du SRA dans les maladies rénales Du simple blocage du SRA Par IEC chez les diabétiques type I Par ARA2 chez les diabétiques type II Par IEC ou ARA chez les hypertendus et les patients porteurs de glomérulopathies Au double blocage du SRA Par IEC/ARA chez les diabétiques Et les non-diabétiques Au triple ou blocage total du SRA Diabétiques et non diabétiques

22 Seul le blocage direct de la rénine est capable d inhiber totalement le SRAA 1-6 Classe médicamenteuse ARP Ang I Ang II Diurétiques IEC ARA2 Inhibiteur Direct Rénine (IDR) ARP, activité rénine plasmatique; Ang, angiotensine; IEC, inhibiteur enzyme de conversion; ARA2, antagoniste récepteur angiotensine 1. Johnston CI. Blood Pressure. 2000; 9(suppl 1): Widdop RE et al. Hypertension. 2002;40: Fabiani ME, Johnston CI. In: Angiotensin II Receptor Antagonists. 2001: Stanton A. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003;4: Waybill MM et al. J Vasc Interv Radiol. 2003;14: Reid IA. Adv Physiol Ed. 1998;20:S236-S245.

23 AVOID Primary Goal: Incremental Reduction of Proteinuria Randomization Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Placebo Placebo Losartan 100 mg plus conventional BP lowering therapy + Open-label weeks Double-blind 12 weeks 12 weeks Patients with hypertension, type 2 diabetes and proteinuria AVOID Study Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358:

24 AVOID Rationnel de l étude Le rapport d excrétion albumine/créatinine urinaire (alb/créat urinaire) est un puissant prédicteur d'événement cardiovasculaire Il existe une relation continue entre le rapport d excrétion urinaire d albumine/créatinine et la fréquence de survenue d événements cardiovasculaires (HOPE, LIFE et Framingham) La réduction de l albuminurie est corrélée à une réduction significative des événements cardiovasculaires et de la progression de la maladie rénale dans différentes études interventionnelles AVOID Study

25 Estimation du risque d IRC prédit à partir d une protéinurie PREVEND Study Verhave JC et al, Kidney Int. 2004; 66: 18-21

26 AVOID Study AVOID Study Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358:

27 Effet de l Aliskiren sur le rapport alb/créat AVOID Study Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358:

28 Effet de l Aliskiren sur la pression artérielle AVOID Study Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358:

29 Effet de l Aliskiren sur les principaux critères d analyse AVOID Study Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358:

30 Effet de l Aliskiren sur les critères rénaux AVOID Study Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358:

31 Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20:

32 Pression artérielle et albuminurie initiale Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20:

33 Effet additif de la Spironolactone sur la baisse d albuminurie Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20:

34 Pas d effet de la Spironolactone sur la pression artérielle Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20:

35 Pas d effet de la Spironolactone sur la pression artérielle moyenne des 24h Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20:

36 Augmentation nette et significative de la kaliémie avec la Spironolactone Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20:

37 Pas d effet de la Spironolactone sur la baisse de filtration glomérulaire Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20:

38 Anémie et néphropathie diabétique Hémoglobine Erythrocyte O 2 L Hb transporte l O 2 jusqu aux tissus

39 TREAT Study Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:

40 Population étudiée TREAT Study Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:

41 La Darbepoetine corrige effectivement l anémie des diabétiques TREAT Study Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:

42 La correction de l anémie a des effets CV différents selon les continents TREAT Study Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:

43 La correction de l anémie ne réduit pas la progression de l insuffisance rénale TREAT Study Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:

44 La correction de l anémie ne réduit pas la progression vers la dialyse TREAT Study Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:

45 Tonelli M. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:

46 Kassimatis TI et al, J Am Col Cardiol. 2008;52:1679

47 Douglas K et al, Ann Intern Med 2006; 145:

48 Sattar N et al, Lancet 2010; 375:

49 Le risque de nouveau diabète n est pas significativement majoré par la prise de statines 13 Etudes majeures interventionnelles Statines et risque CV Sattar N et al, Lancet 2010; 375:

50 4D Study Wanner C et al, N Engl J Med. 2005; 353:

51 L Atovarstatine corrige efficacement les taux de LDL-Cholestérol 4D Study Wanner C et al, N Engl J Med. 2005; 353:

52 Mais ne réduit pas le risque cardiovasculaire 4D Study Wanner C et al, N Engl J Med. 2005; 353:

53 AURORA Study Fellström BC et al, N Engl J Med 2009; 360:

54 La Rosuvastatine réduit de façon significative les taux de LDL Cholestérol AURORA Study Fellström BC et al, N Engl J Med 2009; 360:

55 La Rosuvastatine réduit de façon significative l inflammation AURORA Study Fellström BC et al, N Engl J Med 2009; 360:

56 La Rosuvastatine n a pas d effet significatif sur les événements cardiovasculaires AURORA Study Fellström BC et al, N Engl J Med 2009; 360:

57 Le rôle des statines dans la protection rénale et cardiaque chez les diabétiques et insuffisants rénaux est en cours d évaluation PLANET II, Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Non-Diabetic Patients With Progressive Renal Disease) LORD, Lipid olowering and Onset of Renal Disease SHARP, Study of Heart And Renal Protection

58 9000 pats IRC (6000 IRC3-5, 3000 HD) R Simvastatine/Ezetimibe Placebo 4 ans suivi Critère I aire 1 ier Evénement CV majeur Critère II aire Prog.IRC, Morbimortalité CV Baigent C et al, Kidney Int. 2003; 63:

59 Potts M et al, BMJ 2006; 333:

60 Il est parfois préférable de sauter avec, que t attendre la preuve de son efficacité! Potts M et al, BMJ 2006; 333: