Les conditionnements pré-allogreffe de cellules hématopoïétiques. 3 ème journées de l AFITCH-OR 2012

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1 Les conditionnements pré-allogreffe de cellules hématopoïétiques 3 ème journées de l AFITCH-OR 2012

2 Comment soigner/greffer sans toxicité? Un paramètre pour évaluer la toxicité : la TRM TRM = Transplanted Related Mortality (toutes les causes de décès sauf rechute) TRM dans les années 70 : 48% à J100 54% à J365 TRM en 2000/2001 : 18% à J % à J365 (données du CIBMTR 2004)

3 Comment soigner/greffer sans toxicité? Toxicité précoce post-greffe conditionnement MAIS perspective d un contrôle durable de la maladie, voire guérison Toxicité tardive GvH / immunosuppression Dilemme du conditionnement : traiter au mieux la maladie sans accumuler trop de toxicité

4 Conditionner «Création d espace» Immunosuppression Eradication de la maladie

5 «Création d espace» Implique la connaissance du concept de «niche hématopoïétique» Détruire les cellules souches du receveur Libérer la niche hématopoïétique Favoriser prise de greffe par de nouvelles CSH = myélo-ablation par chimiothérapie cytotoxique

6 Immunosuppression = inhibition de la capacité de reconnaissance du «nonsoi» BUT : prévenir rejet des cellules du donneur / prévenir la GVH Niveau d immunosuppression varie : selon le degré de compatibilité HLA (ex : greffe intra-familiale ou greffe non-apparentée) Selon l histoire du patient, notamment ses transfusions. Risque de rejet est d autant plus important que le patient est «sensibilité» (immunisé) contre certains antigènes (= situation de transfusion multiple)

7 Traiter la maladie Un des points clé du conditionnement : contrôler la maladie tumorale le plus longtemps possible en attendant l effet du greffon contre la maladie ( = l alloréactivité) Cas particulier des maladies non oncologique (drépanocytose, thalassémie, maladie de Fanconi, déficits immunitaires )

8 Perspectives historiques Seconde moitié du XX ème, découverte des rayons ionisants : Rayons ionisants capables de détruire système hématopoïétique Greffe de moelle = outil pour traiter les accidentés des centrales nucléaires/armes atomiques? Puis l irradiation corporelle totale seule a été le conditionnement des premières greffe de moelle pour leucémies : «prise de greffe» constatée, mais pas de contrôle durable de la maladie

9 Perspectives historiques 1958 : découverte/typage du système HLA par le Pr J. Dausset. Dans les années 1970 (travaux de E. Donnall Thomas) : Association TBI + Cyclophosphamide avant allogreffe permet de traiter certaines leucémies aigues. Ensuite la GVH! La greffe n est pas qu un «remplacement» d un organe malade. Confrontation aux complications immunologiques et toxiques de la greffe et de son conditionnement

10 Complications immunitaires 1. Rejet ou non prise de greffe 2. Réaction du greffon contre l hôte (GvH : graft versus host disease) 3. Déficit immunitaire Rejet (très rare) Conditionnement Greffon Lymphocytes T / NK GvH Cellules saines Cellules malades Donneur Receveur Compétence immunologique Déficit immunitaire

11 Complications immunitaires Rejet (très rare) Conditionnement Greffon Lymphocytes T / NK GvH Cellules saines Cellules malades Donneur GvL Compétence immunologique Receveur Déficit immunitaire 1. Développement dans les années 1980 des greffes T- déplétées : Moins de GvH Plus de rechute Recours à la ré-injection des lymphocytes du donneur pour «booster» l effet anti-tumoral allogénique

12 Complications «toxiques» pneumopathie pour la TBI toxicité hépatique (VOD) et stomatite pour Mel/TBI et VP16/TBI toxicité cutanée et neurologique pour l AraC Conditionnement Dans les années 1980, plusieurs études ont tenté de moduler : 1. Les doses de chimiothérapie associée à TBI 2. Les types de chimiothérapie associée à TBI Receveur Toxicité sur les organes Pas mieux que le «classique TBI-Cy»

13 Perspectives historiques Les concepts changent Les années 90 GvH/GvL Effet anti-tumoral conditionnement Compréhension de l effet GVL dicté par les cellules T du donneur La DLI permet : d améliorer la prise de greffe (shift du chimérisme) de promouvoir l effet anti-tumoral (effet GVL)

14 Perspectives historiques Les années Développement de la greffe sans TBI et à conditionnement réduit (préférer l immuno-ablation à la myélo-ablation). Attention au terme de «mini-allogreffe» qui porte une connotation péjorative (ce n est pas une «petite greffe») Un autre concept se développe : le «conditionnement à la carte» Conditionnement différent suivant le risque de TRM et le risque de rechute Conditionnement adapté également au type de greffon, la prophylaxie de GvH, niveau de maladie résiduelle

15 Perspectives historiques From Copelan, NEJM, 2006

16 Retour sur le concept : «myéloablation versus immunoablation» La base de ce type de greffe : greffer des sujet fragiles Objectif : détruire l hématopoïèse du receveur non pas par «cytotoxique» mais par «effets immunologiques» Recours à des drogues type Fludarabine ou bien TBI 2 Gy. Immuno-suppression importante, le plus souvent avec Ciclosporine + Cellcept

17 L équilibre de la terreur

18 L équilibre de la terreur

19 L effet anti-tumoral de la greffe à conditionnement réduit Conditionnement Qualité du greffon Prévention de la GvH Utilisation de la DLI en cas de chimérisme mixte/ré-évolution tumorale

20 Conditionnement standard Combinaison d agents cytotoxiques/radiations ionisantes qui va produire une pancytopénie et myéloablation dans les 1-3 semaines après son administration ; La pancytopénie est prolongée, habituellement irréversible et fatale en l absence de greffe. Exemples : TBI 12 Gy + Cy, Bu-Cy, Bu x4 jours -Flu

21 Conditionnement d intensité réduite Un conditionnement peu myéloablatif, la restauration d une hématopoïèse autologue est possible en l absence de greffe avec cependant une aplasie prolongée Exemple : Fludarabine 180mg/m²+ Busulfan 6,4mg/kg iv

22 Conditionnement non-myéloablatif Donne une cytopénie minime (moins de 7 jours) en l absence de greffe. Exemple : TBI 2Gy+ Fludarabine

23 En résumé

24 En résumé

25 Considérations spéciales sur la TBI Avantage : atteindre certains sites «sanctuaires» où les drogues ne pénètrent pas Le fractionnement des dose limitent leur toxicité aigue Reste le conditionnement de référence dans la LAL (c est à dire : aucune étude randomisée à démontré une supériorité avec un conditionnement sans TBI par rapport à un conditionnement avec TBI)

26 Considérations spéciales sur la TBI Complication tardives, très tardives Stérilité Cataracte Retard de croissance Fibrose pulmonaire Troubles hormonaux (dysthyroïdie, ménopause, troubles érectiles )

27 Utilisation du sérum anti-lymphocytaire (SAL) dans le conditionnement Le SAL fait parti du conditionnement C est une «vieille» molécule, utilisée initialement : en greffe de rein pour lutter contre le rejet pour le traitement des aplasies médullaires dans le conditionnement des hémopathies non malignes

28 Utilisation du sérum anti-lymphocytaire (SAL) dans le conditionnement Expérience Italienne GITMO ( ) Greffe non apparentées, moelle, HLA basse résolution Bacigalupo et al, BBMT 2006

29 Utilisation du SAL dans le conditionnement pré-greffe Expérience Italienne GITMO ( ) Greffe non apparentées, moelle, HLA basse résolution Bacigalupo et al, BBMT 2006

30 Utilisation du SAL dans le conditionnement pré-greffe Expérience Européenne EBMT Greffe non apparentées, CSP > MO, HLA 8/8 Socié et al, Blood 2011

31 Utilisation du SAL dans le conditionnement pré-greffe Expérience Européenne EBMT Greffe non apparentées, CSP > MO, HLA 8/8 Socié et al, Blood 2011

32 Particularité de la greffe de cordon Conditionnement «validé» : Type MAC : associant fludarabine, cyclophosphamide et TBI 12Gy, prophylaxie GVH par ciclosporine+ MMF, avec éventuellement limite d âge ans vue la TRM Pour les autres patients, conditionnement atténué type Minneapolis associant fludarabine, cyclophosphamide et TBI 2Gy

33 Et existe-i-il «un» conditionnement pour «une» maladie? La majorité des études de greffe sont faites dans le cadre des LAM et LAL Pour les myélomes : l allogreffe est un traitement des rechutes parmi de nombreuses autre possibilités de ttt. Le débat reste aujourd hui ouvert (plutôt RIC vs MAC ou chimio sans allo, possibilité d introduire du Velcade dans cond.) Pour les lymphomes : allogreffe non indiquée en 1 ère ligne. Le type de conditionnement repose plutôt sur l expérience du centre que sur des données scientifiques fortes! Généralement : Fluda dans un format RIC et pas de TBI

34 Merci pour votre attention Des questions!