Amyloses AL Exploration et facteurs pronostiques au bilan initiale

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1 Amyloses AL Exploration et facteurs pronostiques au bilan initiale Eric HACHULLA Centre de Référence des Maladies Auto-Immunes et Maladies Systémiques Rares Service de Médecine Interne, Hôpital Claude Huriez, Université de Lille 2

2 Précurseurs protéiques

3 Précurseurs protéiques

4 Précurseurs protéiques

5 Epidémiologie des amyloses AL région d'olmstead (mayo clinic), période : incidence annuelle de l amylose AL de 8,9 cas par million d'habitant (l'incidence= 2225 nouveaux cas par aux USA) 500 nouveaux cas en France prolifération plasmocytaire monoclonale: - prolifération soit patente et maligne = myélome, rarement une autre maladie maligne des lymphocytes B (Waldenström, lymphome ou LLC exceptionnelle) - prolifération moins facile à mettre en évidence et bénigne, on parle alors d amylose AL «primitive» ou isolée Kyle 1992, Terrier 2008, Ikee 2005, Telio 2010

6 Biologie des Amyloses AL composant monoclonal : IgG (30 %), IgA (10%), IgM (5%), IgD (1%) (64 Gertz 2012). chaîne légère l prédomine sur la k (ratio de 3,8/1), la chaîne légère l isolée est trouvée dans 27 % des cas Gertz 2011

7 Clinique des Amyloses AL Débute à l âge de 64 ans en moyenne, avec une prédominance masculine (70%) Peut toucher quasiment tous les organes, bien que les atteintes rénales, cardiaques, cutanées et neurologiques soient au premier plan Signes généraux sont au premier plan : asthénie (60 %), anorexie, amaigrissement (50 %) ou les signes d atteinte d organe peu spécifiques ; dyspnée, hémorragie digestive, hépatomégalie Kyle 1995

8

9 Atteinte Rénale 8 fois/10 protéinurie de type néphrotique fréquemment > 10 g/24 h, syndrome néphrotique habituellement pur avec œdème, pas de corrélation entre la protéinurie et l importance de la masse amyloïde rénale Insuffisance rénale avec reins de taille normale ou augmentée, TA souvent normale, protéinurie restant abondante malgré l installation de l insuffisance rénale Insuffisance rénale parfois aiguë à l occasion d une déshydratation, de l injection de produit iodé ou de la prise d AINS

10 Manifestations cutanées Surtout observée dans l amylose AL Purpura ecchymotique en regard des zones de frottement ou de traumatisme Ecchymose péri-orbitaire en lorgnette quasi pathognomonique Papule, vésicule, bulle hémorragique

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12 Atteinte cardiaque

13 bas voltage, pseudo-nécrose, troubles du rythme ou de la conduction

14 aspect hyperéchogène du myocarde (aspect brillant et/ou tigré très évocateur) - Septum > 11 mm = suspicion d atteinte cardiaque - Septum > 15 mm = facteur de mauvais pronostique

15 Classification OMS des cardiomyopathies

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19 Am J Med 2010; 123, 864

20

21 Système nerveux périphérique Surtout amylose AL et amylose à transthyrétine Neuropathie axonale, axono-démyélinisante d abord sensitive, puis motrice Syndrome du canal carpien classique dans l amylose AL et l amylose des hémodialysés (compression du nerf médian par dépôt amyloïde) Système nerveux autonome 20 % des amyloses AL, Atteinte du système nerveux 60 % des amyloses à transthyrétine hypotension orthostatique, dysautonomie vésicale, digestive, pupillaire Système nerveux central : respecté dans les amyloses systémiques

22 Autres manifestations cliniques Hépatosplénomégalie : fréquente et souvent asymptomatique Digestive : surtout amylose AL : macroglossie, syndrome de malabsorption, diarrhée, fréquent dépôts amyloïdes asymptomatiques (manifestation parfois liée à une atteinte du système nerveux autonome)

23 Manifestations plus rares Atteinte musculaire (parfois pseudo-polymyosite) Atteinte endocrinienne : thyroïde, glandes surrénales Troubles de la coagulation : déficit en facteurs X captés par les fibrilles amyloïdes dans l amylose AL ou fuite de l antithrombine III en cas de syndrome néphrotique ou chute des facteurs de la coagulation en cas d insuffisance hépatocellulaire

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26 Atteintes au diagnostic Amylose AL Série Kyle 1995 Nombre de malades 474 Hommes 69% Age médian 64 (32-90) Rein Protéinurie 73 % 28% syndrome néphrotique ou une IR Créatinine médiane Insuffisance cardiaque Echocardiographie normale dysfonction diastolique dysfonction systolique dysfonction systolodiastolique septum interventriculaire 12 mm 97 micromol/l 17% (157 malades) 35 % 18 % 5 % 16 % 76 %

27 Atteintes au diagnostic Amylose AL Syndrome du canal carpien 21 % Neuropathie périphérique 17 % Hypotension orthostatique 11 % Hépatomégalie 24 % Elévation des phosphatases alcalines 26 % (>N)) Splénomégalie 5 % Macroglossie 9% Purpura 15 %

28 Une seule méthode diagnostique : l histologie Site de biopsie Sensibilité Glandes salivaires % accessoires Graisse péri-ombilicale % Biopsie rectale % Biopsie gingivale % Biopsie cutanée %

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35 Courtoisie Pr A. Janin

36 Courtoisie Pr A. Janin

37 Courtoisie Dr D Buob

38 Courtoisie Dr D Buob

39 Cas clinique Monsieur Emile R, né le 04/05/1926 Antécédents : polyarthrose, saturnisme il y a 30 ans (plombier), hernie inguinale opérée en 2006, péritonite appendiculaire il y a 30 ans FRCV : tabagisme sevré il y a plus de 50 ans (10 paquetsannée), HTA négatif, diabète négatif, pas d hypercholestérolémie, poids 68 kg pour 1 m 83, pas d hérédité cardiovasculaire Hospitalisation le 16 Décembre 2009 pour décompensation cardiaque globale

40 Cas clinique Clinique : AOMI, TA : 134/77, saturation : 92 %, FC : 71 battements/mn, AEG avec perte de 10 kg en 2 ans, dyspnée classe fonctionnelle III, reflux hépatojugulaire, crépitants bilatéraux, canal carpien bilatéral ECG : rythme sinusal, hémibloc antérieur gauche, pas de microvoltage Biologie : NFS normales, BNP : 961 pg/ml, troponine normale à 25 ng/ml, créatininémie : 15 mg/l, clairance MDRD: 47,5 ml/mn, protéinurie des 24 heures : 320 mg, bilan hépatique normal, TP/CA normal

41 Cas clinique

42 Cas clinique

43 Cas clinique Echocardiographie : VG non dilaté de petite taille hypertrophique de façon concentrique à prédominance septale (23 mm), FEVG : 47 % sur hypokinésie globale, OG dilaté à 31 cm2, pas de valvulopathie IRM cardiaque : épaississement global de la paroi du VG à 19 mm, hypertrophie du VD, prise de contraste irrégulière diffuse sur les séquences de rehaussement tardif n intéressant pas de territoire coronaire, FEVG à 45 % Echo-rénale : rein droit : 99 mm, rein gauche : 112 mm, artères rénales perméables Amylose cardiaque et/ou rénale? Traitement diurétique, IEC, β-bloquants, anticoagulants

44 Cas clinique BGSA : 9 lobules, coloration rouge Congo, une zone colorée en rouge correspondant à une paroi vasculaire donnant une biréfringence jaune verte, dépôt totalement isolé. Sur les lames d immunohistochimie, cette zone n est pas retrouvée par les anticorps anti-ssa, anti-sap et anti-transtyrétine. Biopsie de graisse périombilicale : rouge Congo positif avec biréfringence jaune verte caractéristique de substances amyloïdes en lumière polarisée, en immunohistochimie négativité des anti- SSA, des anti-sap et des antitranstyrétine ; sur tissus congelés, expression des chaînes légères par technique d immunofluorescence non contributive en l absence de dépôt amyloïde retrouvé sur ce tissu congelé. Biopsie rectal: négativité du rouge Congo Biopsie ostéomédullaire : négativité du rouge Congo, hypoplasie médullaire globale

45 BGO Courtoisie Dr D. BUOB

46 BGO Courtoisie Dr D. BUOB

47 A ce stade de la démarche diagnostique et du fait de la gravité du tableau clinique, quelle décision prenez vous? 1. Débuter un traitement par Alkéran DXA 2. Discussion d autogreffe de moëlle 3. Refaire une BOM 4. Faire une PBR 5. Faire une biospie du canal carpien

48 Biopsie synoviale Courtoisie Dr D. BUOB

49 Biopsie synoviale Courtoisie Dr D. BUOB

50 SAA Biopsie synoviale Courtoisie Dr D. BUOB

51 Kappa Biopsie synoviale Courtoisie Dr D. BUOB

52 Lambda Biopsie synoviale Courtoisie Dr D. BUOB

53 Transthyrétine Biopsie synoviale Courtoisie Dr D. BUOB

54 Amylose sénile ou à TTR sauvage et amylose AL : un tableau clinique parfois semblable Ng B. Arch Intern Med 2005;165:1425-9

55 Amylose sénile ou à TTR sauvage et amylose AL : un tableau clinique parfois semblable Ng B. Arch Intern Med 2005;165:1425-9

56 Amylose sénile ou à TTR sauvage et amylose AL : deux pronostics très différents Le pronostic en terme de survie est meilleure dans les amyloses séniles avec une médiane de survie de 75 mois versus 11 mois dans les amyloses AL (p = 0,003). Les auteurs concluent qu un immunotypage de l amylose chez le sujet âgé est indispensable pour ne pas traiter inutilement les amyloses séniles. Ng B. Arch Intern Med 2005;165:1425-9

57 Amylose sénile ou à TTR sauvage ou amylose héréditaire à TTR? LH Connors et al. Amyloid 2011 supp 1 p. 157

58 Rouge Congo PBR Courtoisie Dr D. BUOB

59 Rouge Congo + lumière polarisée PBR Courtoisie Dr D. BUOB

60 Rouge Congo PBR Courtoisie Dr D. BUOB

61 Rouge Congo + lumière polarisée PBR Courtoisie Dr D. BUOB

62 SAA PBR Courtoisie Dr D. BUOB

63 Transthyrétine PBR Courtoisie Dr D. BUOB

64 Lambda PBR Courtoisie Dr D. BUOB

65 Kappa PBR Courtoisie Dr D. BUOB

66 Amyloidogenic mutations were present in 34 of the 350 patients (9.7 percent), most often in the genes encoding fibrinogen A a-chain (18 patients) and transthyretin (13 patients). In all 34 of these patients, the diagnosis of hereditary amyloidosis was confirmed by additional investigations. A low-grade monoclonal gammopathy was detected in 8 of the 34 patients (24 percent). N Engl J Med 2002;346:1786

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70 Marqueurs pronostiques Marqueurs au diagnostic - Nombre d organes - L atteinte cardiaque - l Age - Le performance status: ECOG-Karnowski Marqueurs au cours du traitement - La réponse - La rapidité de la réponse si atteinte d organe sévère

71 Marqueurs pronostiques Kyle, N Engl J Med

72 Marqueurs pronostiques Dosages troponine Dosages NT-ProBNP Dispenzieri A. Blood 2004;104:

73 Marqueurs pronostiques FP défavorables : Age élevé, insuf cardiaque, créat > 2 mg/dl, plasmocytes > 20% Kyle, R. A. et al. Blood 1999;93:1062

74 Sanchorawala, V. et al. Blood 2007;110:3561 Marqueurs pronostiques Survie selon la réponse hématologique

75 Amyloses AL: bilan initial Examens complémentaires systématiques Selon contexte cliique rein coeur protéinurie créatininémie échographie électrocardiogramme radio thoracique échographie cardiaque BNP (ou NT-pro BNP), troponine tube digestif électrophorèse des protides sériques endoscopie Holter de 24 heure Imagerie par résonance magnétiques foie rate nerf tests hépatiques échographie hémogramme échographie frottis sanguin EMG appareil respiratoire radiographie de thorax glandes endocrines Cycle cortisol, ACTH TSH, FT4 hémostase TP, TCA, Facteur X gaz du sang, scanner thoracique fibroscopie bronchique

76 Take Home Messages Amylose AL: peau cœur rein SNP+A (ecchymoses, baisse facteur X, macroglossie, atteinte médullaire=très spécifique de AL) Diagnostic = histologie: Rouge Congo et lumière polarisée; inclusion en paraffine (pour l'immunohistochimie anti-saa et anti-transthyrétine) et tissu congelé (pour l'if anti-kappa et anti-lambda: moins bonne sensibilité du typage en paraffine ) Pièges: - amyloses à TTR sauvage ou mutée (V122) - Rein isolé: fibrinogen A a-chain difficulté du typage lorsque les dépôts sont peu abondants Pronostic: cœur, nombre organe, créatinine>20mg/l, réponse et rapidité de réponse

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