Tumeurs stromales digestives : quelles nouveautés dans le traitement en 2011? Pr Thierry LECOMTE Université François Rabelais CHU de Tours

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1 Tumeurs stromales digestives : quelles nouveautés dans le traitement en 2011? Pr Thierry LECOMTE Université François Rabelais CHU de Tours

2 GSIT : Rappels 70 % environ des tumeurs conjonctives du TD (estomac, grêle) Origine : Cellules de Cajal Musculeuse digestive Protéine kit : récepteur transmembranaire à activité TK Mutation «gain de fonction» du gène KIT Généralement sporadique Age médian 60 ans ; sex-ratio 1/1 Incidence estimée : 10-20/million hbts/an Cellules fusiformes IHC : C-kit (CD117) + > 95 %

3 Points abordés Prise en charge des «petites» GIST Evaluation du pronostic des GIST biologie moléculaire Traitement adjuvant des GIST Traitement des formes avancées Personnalisation des traitements systémiques

4 Points abordés Prise en charge des «petites» GIST Evaluation du pronostic des GIST biologie moléculaire Traitement adjuvant des GIST Traitement des formes avancées Personnalisation des traitements systémiques

5 Prise en charge des petites GIST (< 2 cm) Découverte fortuite d une tumeur sousmuqueuse de 15 mm en endoscopie confirmée en échoendoscopie et d aspect compatible Tumeur avec une sous GIST muqueuse fundique d environ 2 cm, de découverte fortuit 1. Surveillance? 2. Chirurgie échoendoscopie? =>

6 Histoire naturelle des petites GIST gastriques Fréquence élevée (> 50 ans) d évolutivité incertaine régression spontanée? Vitesse de croissance variable Mutation KIT : évènement précoce.. mais évolutivité des GIST nécessite d autres anomalies génétiques Différencier gastrique vs grêle et rectum Kawanowa, Hum Pathol 2006 Agaimy, Am J Surg Pathol 2007

7 Evolutivité des GIST gastriques < 2 cm : faible ou nulle

8 GIST localisée de petite taille : surveillance ou résection? Rectum et grêle : résection Groupe d experts : B Landi, O Bouché, R Guimbaud, JA Chayvialle, T Aparicio, A Berger, S Bonvalot, B Buecher, JY Blay, C Boustière, JM Coindre, JF Emile, M Giovannini, T Lecomte, A Le Cesne, G Monges, B Napoléon, L Palazzo. Landi, Dig Liver Dis 2011

9 Points abordés Prise en charge des «petites» GIST Evaluation du pronostic des GIST biologie moléculaire Traitement adjuvant des GIST Traitement des formes avancées Personnalisation des traitements systémiques

10 Evaluation du pronostic des GIST Approche anatomo-clinique indication d un traitement adjuvant Approche moléculaire rôle croissant Aide au diagnostic Stratégie des formes avancées Adaptation du traitement adjuvant

11 Evaluation du pronostic des GIST localisées Avant 2002 : taille de la tumeur 2002 : Fletcher (NIH) - taille de la tumeur, index mitotique Hum Pathol : Miettinen (AFIP) - taille de la tumeur, index mitotique, localisation Semin Diagn Pathol : Joenssu - taille de la tumeur, index mitotique, localisation, rupture tumorale Human Pathol : profil moléculaire de la tumeur Ylipa, Cancer 2011

12 Risque de récidive Classification de «Miettinen» * : trop peu de cas Miettinen & Lasota, Semin Diagn Pathol 2006

13 Facteurs pronostiques Joensuu, Hum Path 2008

14 Influence de la rupture tumorale sur le risque de récidive N = 640 Rupture : 7 % des patients Rutkowski, EJSO 2011

15 Diagnostic moléculaire des GIST Rechercher une mutation des gènes KIT et PDGFRA Triple intérêts : Diagnostiquer les GIST KIT-négative (15-20 % des cas) Valeur pronostique Valeur prédictive - Choix thérapeutiques (imatinib )

16 Statut mutationnel des GIST KIT (mutés dans 78,5 %) PDGFRA (mutés dans 7,5 %) (35 % des KIT WT) Corless & Heinrich, Annu Rev Pathol 2008

17 Valeur pronostique du statut mutationnel de KIT DeMatteo, Cancer 2008

18 Association génotype et efficacité de l imatinib Résultats groupés de 4 essais - N = 891 pts % de Réponse objective % de progression KIT exon % 5% KIT exon 9 38 % 16 % Pas de mutation 28 % 23 % Corless, Annu Rev Pathol Med 2008

19 Points abordés Prise en charge des «petites» GIST Evaluation du pronostic des GIST biologie moléculaire Traitement adjuvant des GIST Traitement des formes avancées Personnalisation des traitements systémiques

20 Essai adjuvant ACOSOG Z an d imatinib Résection R0 3 cm Survie sans récidive à 1 an : 98 vs 83 % HR = 0,35 (0,22-0,53) N = 359 N = 354 Différence significative quelque soit la taille SG : Pas de différence significative DeMatteo, Lancet 2009

21 Survie sans récidive Essai adjuvant SSGXVIII /AIO 1 an vs 3 ans d Imatinib GIST à haut risque de récidive mois d imatinib mois d imatinib N = 177 N = 181 Joensuu, ASCO 2011

22 Bénéfice en fonction des sousgroupes Joensuu, ASCO 2011

23 Survie globale Essai adjuvant SSGXVIII /AIO Survie globale mois d imatinib mois d imatinib Joensuu, ASCO 2011

24 Tolérance Joensuu, ASCO 2011

25 GIST localisée résécable

26 Perspectives : optimisation du traitement adjuvant par imatinib Perspectives tenir compte du statut mutationnel Mutation exon 9 de KIT : 800 mg/j (???) Mutation de PDGFRA GIST peu sensible à (exon 18 D842V) l imatinib Tumeur WT KIT autre traitement (???)

27 Points abordés Prise en charge des «petites» GIST Evaluation du pronostic des GIST biologie moléculaire Traitement adjuvant des GIST Traitement des formes avancées Personnalisation des traitements systémiques

28 L imatinib modifie l histoire naturelle des GIST avancé Suivi à long terme de l étude de phase II princeps SG Série historique Imatinib Blanke, JCO 2008

29 GIST localement avancées non résécables d emblée ou chirurgie mutilante Discuter imatinib 400 mg/j en néo-adjuvant Vérifier qu'il n'y a pas de résistance primaire => TEPscan Résection chirurgicale secondaire à discuter au maximum de RO = après 6 à 12 mois d'imatinib Moyens d optimisation : TEPscan / Echographie de contraste pour évaluer la réponse précocement Monitoring PK Biologie moléculaire

30 Un exemple : GIST du bas rectum Imatinib 400 mg/j (puis 500 mg/j) Bilan à 8 mois

31 GIST non résécables ou de résécabilité douteuse ou en cas de chirurgie mutilante «évitable» TNCD

32 Efficacité de l imatinib après traitement adjuvant par imatinib Etude de la réponse à l imatinib chez les patients de l essai SSG XVIII/AIO ayant récidivé après avoir reçu 12 ou 36 mois d imatinib à titre adjuvant Imatinib 12 mois Imatinib 36 mois Total Récidive (n) Pts évaluables (n) RO, n (%) 23 (64 %) 9 (56 %) 32 Progression 5 (14 %) 4 (25 %) 9 Contrôle de la maladie (%) 31 (86 %) 12 (75 %) NS Reichardt, ECCO/ESMO 2011

33 Peut-on arrêter l imatinib dans les formes avancées? (Etude BRF14) (1) Etude BRF14 n = 434 Patients avec contrôle de la maladie après 3 ans de traitement (imatinib 400 mg /j) : RC, RP, SD Randomisation (1:1) : Arrêt traitement jusqu à la progression (réintroduction imatinib) Maintenance traitement N = 50 patients inclus Le Cesne, Lancet Oncol 2010

34 Peut-on arrêter l imatinib dans les formes avancées? (Etude BRF14) (2) Caractéristiques des patients Arrêt du Traitement (N) EG OMS Site tumeur primitive : - Estomac - Grêle - Autre Métastatique Réponse avant randomisation : - RC - RP - SD Poursuite du traitement (N) Le Cesne, Lancet Oncol 2010

35 Peut-on arrêter l imatinib dans les formes avancées? (Etude BRF14) (3) Survie sans progression Le Cesne, Lancet Oncol 2010

36 Peut-on guérir d une GIST avancée Equivalence d efficacité entre les 2 bras; médiane SG de l ensemble de la la cohorte : 52 mois Suivi à long terme : - 8 ans 31 % - 9 ans 26 % - 10 ans 22 % Blanke, JCO 2008 Facteurs prédictifs de survie à 10 ans : âge < 40 ans, sexe féminin, bon EG, lésion < 8 cm, alb > 35 g/l, pas d hyperleucocytose Blanke, ESMO 2011

37 Points abordés Prise en charge des «petites» GIST Evaluation du pronostic des GIST biologie moléculaire Traitement adjuvant des GIST Traitement des formes avancées Personnalisation des traitements systémiques

38 Pharmacogénomique (1) Dose d imatinib et mutation exon 9 KIT : étude METAGIST N = 91 pts (mutation exon 9 KIT) 6 mois vs 19 mois P = 0,017 Années MetaGIST, JCO 2010

39 Heinrich, JCO 2008 Pharmacogénomique (2) Efficacité du sunitinib en fct mutation KIT 2 ème ligne de traitement / patients en échec ou intolérants à l imatinib

40 Pharmacocinétique Relation entre la concentration résiduelle d imatinib mesurée à J29 et la SSP Etude ancillaire patients traités par imatinib 400 ou 600 mg /j Concentration min «seuil» : 1100 ng / ml Demitri, JCO 2009

41 Education thérapeutique Problème de l observance Interactions médicamenteuses.. Paracétamol Causes d échec

42 GIST métastatique ou inextirpable : quelle prise en charge? Discussion en RCP (centre de référence) TNCD

43 Conclusions Surveillance des petites GIST gastriques (< 2 cm) Place de l imatinib en péri-opératoire pour les lésions à risque élevé de récidive (durée des traitements?) Personnalisation de la prescription de l imatinib (statut mutationnel de la tumeur, pharmacocinétique.) Nouvelles drogues en développement (phases II et III en cours)