Etude des anticorps neutralisants le VIH après séroconversion récente et chez les séropositifs n'évoluant pas vers la maladie

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1 Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n 62 - janvier 98 NEUTRALISATION Etude des anticorps neutralisants le VIH après séroconversion récente et chez les séropositifs n'évoluant pas vers la maladie Christiane Moog Inserm U74 (Strasbourg) Neutralizing antibody response to HIV-1 in primary infection and in long term nonprogressive infection Pilgrim A.K., Pantaleo G., Cohen O.J., Fink L.M., Zhou J.Y., Zhou J.T., Bolognesi D.P., Fauci A.S., Montefiori D.C. The Journal of Infectious Diseases, 1997, 176, Il est possible que le retard d'apparition des anticorps neutralisants le VIH lors de la primo-infection contribue à l'émergence d'une infection chronique. Chez les séropositifs non évolutifs à long terme, une accumulation d'anticorps (1 sur 5) [24/06/ :04:52]

2 pourrait entraîner une neutralisation croisée. Lors d'une infection par le VIH, l'individu développe une réponse immunitaire humorale et cellulaire, mais le rôle de cette réponse dans le contrôle de l'infection n'est pas connu. Plusieurs équipes ont montré que l'apparition des cellules T cytotoxiques (CTL) spécifiques du VIH-1 est corrélée avec la diminution du virus dans le plasma pendant la phase de séroconversion (1). Les CTL pourraient donc être directement responsables de la diminution du pic de virémie après la séroconversion. Les anticorps spécifiques, IgM puis IgG, apparaissent également durant cette période. Cependant, les anticorps neutralisant le virus isolé au moment de la séroconversion sont détectés bien plus tardivement (environ un an après la séroconversion). Un délai similaire entre la diminution du pic de virémie durant la séroconversion et la présence d'anticorps neutralisants a également été observé chez les macaques infectés avec le SIV. Il semblerait qu'une maturation des anticorps (augmentation de l'affinité, évolution des épitopes reconnus) soit nécessaire à la mise en place de l'activité neutralisante. Ce retard dans le développement des anticorps capables de neutraliser le virus autologue pourrait en partie contribuer à l'établissement de l'infection persistante. Bien que la plupart des patients développent le sida, 5 à 10 % tolèrent l'infection sans présenter de diminution du taux de CD4, ni développer de symptômes de la maladie pendant de longues périodes (plus de 10 ans). Ces séropositifs non évolutifs à long terme (ou long term non progressors, LTNP) ont généralement peu de virus dans leur plasma et développent une forte réponse immunitaire (2). Pour quelques patients LTNP, la non progression vers la maladie peut s'expliquer par un déficit de l'expression du corécepteur CCR5 du VIH ou par l'infection par un VIH-1 atténué. Mais la plupart des LTNP semblent bénéficier d'une meilleure qualité de réponse immunitaire. Les études précédentes ont comparé les LTNP avec des progresseurs rapides. Les titres d'anticorps neutralisants sont plus élevés chez les LTNP et, surtout, les anticorps sont capables de neutraliser différents isolats primaires. Cependant, la faible activité neutralisante chez les progresseurs rapides pouvait également provenir de l'immunodépression provoquée par le stade avancé de leur sida. De telles études ne permettaient donc pas de déterminer (2 sur 5) [24/06/ :04:52]

3 si la faible réponse immunitaire était la cause ou la conséquence de la progression vers la maladie. L'originalité de l'article de Pilgrim et coll. est que les auteurs comparent les LTNP à une cohorte de séropositifs non évolutifs à court terme (short term non progressors, STNP). Les STNP infectés depuis 2 à 7 ans sont asymptomatiques avec un taux de CD4 élevé. De plus, Pilgrim et coll. ne diluent pas les sérums pour l'analyse des anticorps neutralisants. Le pourcentage de sérum neutralisant est donc plus important, et permet de mieux distinguer les différences entre les cohortes. Pilgrim et coll. comparent l'activité neutralisante de séropositifs à différents stades de l'infection : 6 séroconvertis récents, 5 progresseurs rapides, 6 STNP, 6 LTNP et 5 sujets séronégatifs témoins. L'étude montre clairement que les anticorps neutralisants hétérologues sont plus souvent détectés dans les sérums des LTNP. En effet, les sérums de 4 des 6 LTNP neutralisent au moins 4 des 6 isolats primaires analysés. Le sérum de l'un des LTNP neutralise 2 des 6 isolats et pour l'un des LTNP, aucune neutralisation hétérologue n'a pu être détectée. Ainsi, 56% des 6x6 combinaisons virussérums sont neutralisantes. Pour le groupe des STNP, trois d'entre eux ne sont pas capables d'inhiber les 6 isolats primaires et seul le sérum de l'un des sujets neutralise 5 isolats primaires, ce qui donne 25 % de combinaisons neutralisantes. Pour les séroconvertis récents et pour les progresseurs rapides, les auteurs obtiennent 17 % de combinaisons neutralisantes. Les auteurs examinent également la neutralisation autologue du virus isolé au même moment que le prélèvement de sérum. Pour les 3 LTNP analysés, une neutralisation autologue est détectée, alors qu'aucun des 4 sérums des STNP ne neutralise le virus correspondant. Ces résultats, différents de ceux publiés précédemment, s'expliquent par le fait que les auteurs utilisent le sérum non dilué dans leur test de neutralisation. L'utilisation du sérum pur permet de détecter plus fréquemment des anticorps neutralisants et donc de distinguer les deux groupes. Ce protocole de neutralisation est plus sensible, bien que les auteurs définissent la neutralisation de manière stricte par une réduction de plus de 80% de la p24 dans les surnageants de cellules primaires (PHA-PBMC) infectées par des isolats primaires. (3 sur 5) [24/06/ :04:52]

4 Cependant, l'activité neutralisante mise en évidence avec ce test reste faible car elle n'est plus détectée lorsque le sérum est dilué au 16 e. Les auteurs rappellent néanmoins que le sérum n'est pas dilué in vivo et considèrent ainsi que la faible activité neutralisante détectée in vitro serait efficace in vivo. Cette activité neutralisante est bien due à des anticorps spécifiques et non à d'autres facteurs puisqu'en déplétant les immunoglobulines, les sérums perdent leur activité neutralisante. Les auteurs évaluent également la concentration de RANTES et MIP-1 dans les sérums. Ces chimiokines, induites lors de l'infection, inhibent non spécifiquement la multiplication des VIH-1 qui utilisent le co-récepteur CCR5. Les taux les plus élevés de chimiokines sont détectés chez les progresseurs pour lesquels peu de neutralisations ont été mises en évidence. L'inhibition détectée en présence de sérum non dilué n'est donc pas due aux chimiokines. Les auteurs ont ensuite analysé l'apparition des anticorps neutralisants chez les séroconvertis récents. Bien qu'ils utilisent des sérums non dilués, les anticorps neutralisants autologues sont détectés tardivement et ne corrèlent pas avec la diminution initiale du virus dans le plasma. Ces résultats confirment qu'il faut plusieurs mois pour que l'individu développe des anticorps neutralisants détectables dans le sérum. L'étude longitudinale montre également que le titre en anticorps capables de neutraliser le virus isolé au moment de la séroconversion augmente avec le temps, suggérant que les anticorps neutralisants persistent pendant plus d'un an malgré l'apparition de nouveaux variants viraux. En résumé, dans les sérums des LTNP, Pilgrim et coll. ont détecté des anticorps neutralisant un grand nombre d'isolats primaires différents. Ce type de neutralisation croisée est beaucoup moins fréquent dans les autres groupes de séroposifs, y compris les STNP. Pour expliquer ce large spectre d'activité neutralisante, Pilgrim et coll. émettent l hypothèse que les LTNP pourraient développer des anticorps dirigés contre des épitopes conservés. C'est ce type d'anticorps qu'il faudrait induire par vaccination. Les épitopes impliqués (4 sur 5) [24/06/ :04:52]

5 comme ceux reconnus par les anticorps monoclonaux 2F5, IgGb12 ou 2G12 sont antigéniques mais souvent peu immunogéniques. Une autre hypothèse serait que la neutralisation croisée résulterait d'une accumulation d'anticorps neutralisants dirigés contre les différentes quasi-espèces d'isolats primaires développés chez les LTNP. En effet, les LTNP se distinguent des progresseurs rapides par le nombre élevé de variants viraux présents dans leur plasma (3). Les constantes mutations des VIH-1 chez les LTNP pourraient induire des anticorps qui reconnaissent un grand nombre d'épitopes différents. Dans ces conditions, outre la qualité de la réponse immunitaire, la quantité d'anticorps différents et leur persistance expliqueraient la neutralisation croisée. L'étude approfondie des épitopes neutralisants reconnus chez les LTNP doit être poursuivie afin de mieux comprendre quel type de réponse permet le contrôle de l'infection par le VIH. Ces données sont primordiales pour l'élaboration d'un vaccin susceptible de protéger l'individu d'une infection par les isolats primaires de VIH D'Souza P, Mathieson BJ " Early phases of HIV type 1 infection " AIDS Res & Hum Retroviruses, 1996, 12, Cao Y, Qin L, Zhang L et al. " Virologic and immunologic characterization of long-term survivors of HIV type 1 infection " N Engl J Med, 1995, 332, Delwart EL, Sheppard HW, Walker BD et al. " HIV type 1 evolution in vivo tracked by DNA heterouplex mobility assays " J Virol, 1994, 68, (5 sur 5) [24/06/ :04:52]