Thrombophilie biologique. Emmanuel de MAISTRE Hémostase CHU Dijon

Transcription

1 Thrombophilie biologique Emmanuel de MAISTRE Hémostase CHU Dijon

2 Thrombophilie ou facteur de risque biologique de thrombose Définition : présence d une anomalie constitutionnelle (héréditaire) ou acquise de l hémostase qui peut prédisposer à la survenue un épisode thromboembolique (veineux) Réponse provisoire, avec les données du moment La thrombophilie est avant tout clinique

3 3 GEHT, SFMV J. Mal. Vasc., 2009,34:

4 00 Question 1: chez qui effectuer un bilan de thrombophilie après une TV+/-EP? 1 - Dès le premier épisode de TV profonde +/- EP) 2 - En cas de TV superficielle 3 - Chez le patient de moins de 50 ans 4 - Chez le patient de moins de 60 ans 5 - Uniquement s il existe une autre personne dans la famille avec histoire de TVP/EP 6 - Même s il existe un facteur déclenchant majeur (chirurgie par exemple)

5 Question 1: chez qui effectuer un bilan de thrombophilie après une TV+/-EP? 1 - Dès le premier épisode de TV profonde +/- EP) 2 - En cas de TV superficielle 3 - Chez le patient de moins de 50 ans 4 - Chez le patient de moins de 60 ans 5 - Uniquement s il existe une autre personne dans la famille avec histoire de TVP/EP 6 - Même s il existe un facteur déclenchant majeur (chirurgie par exemple)

6 Recommandations Thrombophilie 2009 Recommandation: En cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de thrombophilie (grade B) Recommandation: La détermination du caractère provoqué ou non d une MTEV est une démarche fondamentale dans l appréciation du risque de récidive, en dehors de toute connaissance de thrombophilie (grade A)

7 Recommandations Thrombophilie 2009 Recommandation: En cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP survenant avant 60 ans: - en cas de MTEV non provoquée, il est recommandé d effectuer une recherche de thrombophilie (grade C) - en cas de MTEV survenue après circonstances déclenchantes majeures (grade B) et en l absence de famille informative (grade C), la recherche de thrombophilie ne doit pas être systématiquement effectuée

8 Recommandations Thrombophilie 2009 Recommandation: TV superficielle Compte tenu de l absence de données probantes, la recherche d une thrombophilie n est pas recommandée chez les patients présentant une TVS (grade C) Recommandation: TVP distale Compte tenu de l absence de donnée claire sur la nécessité de traitement anticoagulant dans cette localisation, la recherche d une thrombophilie n est pas recommandée chez les patients présentant un 1er épisode de TVP distale (grade C)

9 00 Question 2: quels tests prescrire dans un bilan de thrombophilie? 1 - NF plaquettes 2 - TP, TCA, fibrinogène 3 - Antithrombine, protéine C, protéine S 4 - Mutation V Leiden, prothrombine 5 - Résistance à la protéine C activée (RPCa) 6 - Anticoagulant circulant de type lupique 7 - Anticorps anti-cardiolipine et anti-beta2gp1 8 - Homocystéinémie

10 Question 2: quels tests prescrire dans un bilan de thrombophilie? 1 - NF plaquettes 2 - TP, TCA, fibrinogène 3 - Antithrombine, protéine C, protéine S 4 - Mutation V Leiden, prothrombine 5 - Résistance à la protéine C activée (RPCa) 6 - Anticoagulant circulant de type lupique 7 - Anticorps anti-cardiolipine et anti-beta2gp1 8 - Homocystéinémie

11 Recommandations Thrombophilie 2009 Recommandation 4: En l état actuel des connaissances, il est recommandé de restreindre, en pratique clinique, les explorations de laboratoire: - antithrombine, protéines C et S - mutations FVL, FII anticorps antiphospholipides - (homocystéine: formes graves de MTEV chez enfant et adulte jeune, avec tableau neurologique)

12 Bilan de thrombophilie Prévalence population thrombose odd - générale veineuse ratio (*) déficit antithrombine 1/ % 10 déficit protéine C 1/300 4 % 6 déficit protéine S? 4 % 5 résistance protéine C activée (mutation V leiden) mutation prothrombine 5 % 20 % 4 2 % 6 % 2 * : estimation

13 Bilan de thrombophilie Antithrombine (III) Protéines C et S - mesure fonctionnelle (activité) en 1er lieu - en cas de déficit, contrôle sur 2e prélèvement complément par mesure antigénique - si diagnostic confirmé, courrier médical proposition enquête familiale

14 Mesure de l antithrombine (III) Mesure d activité en 1 er lieu Seuil = 8 Déficits acquis: HNF / HBPM curatif (dosage 5 à 10j ap arrêt) Grossesse Pilule OP (dosage au 3e cycle ap arrêt) Insuff hépatique Sd néphrotique L-asparginase

15 Mesure de la protéine C Mesure d activité en 1er (chronométrique ou chromogénique) Seuil = 7 Déficits acquis: Insuffisance hépatique, foie de choc ; courte demivie de la protéine C (6 heures) Hypovitaminose K, ttt AVK Thrombose étendue, CIVD (purpura fulminans)

16 Mesure de la protéine S NB: Circulation sanguine sous 2 formes = libre: active et liée à C4BP (état inflammatoire) Dosage délicat, activité cofacteur de la PC activée) Seuil = 65% (mais seuil non clairement défini ) Déficits acquis: Etat inflammatoire, grossesse Contraception orale Insuffisance hépatique Hypovitaminose K, AVK Autoanticorps anti-protéine S (infectieux)

17 Cas clinique: anti-protéine S Infection virale (varicelle de l enfant) ou bactérienne, maladie de système Complications vasculaires: thromboses veineuses et artérielle, purpura, nécrose cutanée Dosage de protéine S < 1 Recherche d anticorps anti-protéine S Traitement: anticoagulant, PFC, échanges plasmatiques, corticottt, gammaglobulines

18 Bilan de thrombophilie Biologie moléculaire : - «mutation» V Leiden - «mutation» prothrombine - mutation ou polymorphisme? (fréquence > 1 % dans la population générale) - consentement éclairé et signé par le patient indispensable (loi bioéthique n du ) - exploration remboursée (révision NABM juillet 2013) mais justifier sur l ordonnance

19 Bilan de thrombophilie Biologie moléculaire : - «mutation» V Leiden Phénotype : état de résistance à la protéine C activée Prévalence = 3 à 8 % sujets sains (8,9 % en Lorraine) 20 % sujets avec thrombose veineuse Risque thrombotique modéré : OR entre 4 et 5

20 Bilan de thrombophilie RPCa (résistance à la protéine C activée) Retentissement plasmatique de la mutation V Leiden, mais nécessité de compléter par la biologie moléculaire (profil hétéroz et homoz) Pas d intérêt depuis le remboursement du V Leiden (sauf pour confirmer mutation V Leiden sur un second prélèvement) Révision NABM en cours

21 Bilan de thrombophilie Biologie moléculaire : - «mutation» gène prothrombine Associée à une élévation du facteur II Prévalence = 2 % sujets sains 6 % sujets avec thrombose veineuse Risque thrombotique faible : OR entre 2 et 3 Mais souvent associée à une localisation inhabituelle (TV cérébrale, TV digestive: porte, mésentérique)

22 Bilan de thrombophilie Dysfibrinogène / Hypodysfibrinogène Mesure d activité << mesure antigénique Retentissement: RAS dans 5 cas Saignements dans 25% cas Thromboses dans 25% cas Dépistage: Allongement du TQ (modéré) Allongement du temps de thrombine Dosage fibrinogène (activité von Clauss) +/- abaissé normal Dysfib Dusart

23 Dysfibrinogène = mutation Paris V Dusart (cha, Arg554 Cys) TVP récidivantes TVP à 30 ans Tt AVK TVP/EP décès Sous AVK (prévention primaire) depuis l âge de 17 ans Sous AVK (prévention primaire) depuis l âge de 17 ans présence de la mutation AIC à 16 ans Tt AVK absence de la mutation

24 Bilan de thrombophilie Cas particuliers - Récidive TVP/EP sous traitement anticoagulant (avec bilan de thrombophilie négatif) - = vérifier l hémogramme (mutation Jak2?), rechercher une néoplasie, renouveler la recherche APL - Thrombose insolite (abdominale, cérébrale) : bilan de thrombophilie + mutation Jak2, discuter HPN - Thrombose artérielle sans fdr athéromateux (SCA avec coronaires saines): discuter bilan de thrombophilie surtout si échec antiplaquettaires, TV/EP dans famille - Tableaux obstétricaux: en priorité, hémogramme, recherche d ACC de type lupique avec anticorps anticardiolipine et anti-beta2gp1, homocystéinémie

25 Thrombophilie biologique Facteurs associés au risque thrombotique Âge Chirurgie, traumatisme, immobilisation Grossesse Obésité Varices Cancer Hémopathie : thrombocytémie essentielle, m Vaquez, HPN Lupus, maladies inflammatoires digestives, m. Behcet Sd néphrotique AIC, SCA, insuffisance respiratoire Médicaments : pilule OP, THS per os, thalidomide, L-aspa (tabagisme)...

26 00 Question 3: Recherche d anticorps dits antiphospholipides 1 - Doit être proposée en cas d allongement du TCA de base 2 - La recherche doit toujours comprendre une recherche en tests de coagulation (lupus anticoagulant) et des tests ELISA (anticardiolipine et anti-beta2gp1) 3 - Il faut associer les isotypes IgG et IgM pour les tests ELISA 4 - Le titre en anticorps (tests ELISA) n intervient pas dans les choix thérapeutique 5 - Les anticorps détectés en tests de coagulation sont plus thrombogènes que les anticorps anti-cardiolipine

27 Question 3: Recherche d anticorps dits antiphospholipides 1 - Doit être proposée en cas d allongement du TCA de base 2 - La recherche doit toujours comprendre une recherche en tests de coagulation (lupus anticoagulant) et des tests ELISA (anticardiolipine et anti-beta2gp1) 3 - Il faut associer les isotypes IgG et IgM pour les tests ELISA 4 - Le titre en anticorps (tests ELISA) n intervient pas dans les choix thérapeutique 5 - Les anticorps détectés en tests de coagulation sont plus thrombogènes que les anticorps anti-cardiolipine

28 Critères de Sidney 2006 Critères cliniques Thromboses Un ou + épisodes de thrombose artérielle, veineuse, ou des petits vaisseaux Grossesses compliquées (a) 1 ou plusieurs morts fœtales > 10 semaines de gestation OU (b) 1 ou + < 34 semaines de gestation causés par: (i) éclampsie ou sévère pré-éclampsie, ou (ii) insuffisance placentaire OU (c) > 3 avortements spontanés consécutifs < 10 semaines de gestation Critères biologiques 1. Lupus anticoagulant selon recommandations ISTH 2. Ac. anticardiolipine IgG ou M présent à un titre intermédiaire ou élevé (> 40 U GPL ou MPL, ou > 99e percentile) ELISA standardisée 3. Ac. antibeta2gpi IgG ou M présent (> 99e percentile) ELISA standardisée présent à au moins 2 reprises à 12 semaines d intervalle

29 Bilan de thrombophilie Anticorps dits antiphospholipides Histoire thrombotique et/ou obstéricale Famille hétérogène d anticorps (nombreuses protéines PL-dépendantes) Associer : - tests de coagulation = ACC de type lupique, phospholipides-dépendant - technique Elisa = anticorps anti-cardiolipine et anti- bêta2gp1 Si recherche positive : confirmation indispensable 12 semaines plus tard

30 Recherche d ACC de type lupique 1 er test: TCA (bien choisir le réactif) Claudine, 45 ans SCA (+ ATCD de TVP) TCA de routine = 37s / 35s Recherche d ACC de type lupique TCA (PTT-LA) = 61s / 38s mélange (M+T) = 65s / 38s indice de Rosner = 30

31 Recherche d ACC de type lupique Epreuve du mélange malade + témoin : Indice de Rosner: positif si 15 [TCA(M+T)-TCA(T)] / TCA(M) x100 TCA normal si taux des facteurs 5 Plasma malade malade témoin Plasma témoin malade + témoin

32 Recherche d ACC de type lupique 2 nd test: drvvt (venin de vipère Rüssel) VVR: vipère activant directement le facteur X (insensible au taus de facteur VIII TCA) - drvvt screen - Si temps allongé, drvvt confirm (en excès de phospholipides) qui doit montrer un raccourcissement du temps de coagulation = démonstration de la phospholipides-dépendance de l ACC

33 Recherche d ACC de type lupique Interférence possible sur le dosage des facteurs du TCA Hospitalisation pour état septique Bilan systématique à l arrivée: TP: 95 % TCA: 66/33 sec (ratio: 2) Fibrinogène: 5,5 g/l TCA (M+T): 60/33 sec ; indice de Rosner: 41 TCK: 45/30 sec (ratio: 1.5)

34 Recherche d ACC de type lupique Interférence possible sur le dosage des facteurs du TCA Exploration de l allongement du TCK Facteur VIII: 3 35% 5 85% Facteur IX: 25% 35% 45% 5 Facteur XI: 35% (dilution plasma 1/20 1/80) Dg = probable interférence de l ACC de type lupique Complément d exploration en diluant le plasma du patient

35 Marie-Thérèse, 1964 début de la maladie en 1981 en quelques semaines, Sd néphrotique, IDM, accident thromboembolique veineux (= Dg maladie lupique) Par la suite, récidives thrombotiques veineuses lors de sa grossesse en 1992 (sous héparine), néphropathie, pré-éclampsie, CIVD puis embolie pulmonaire en post-partum accidents ischémiques cérébraux en 1995 et 2002 IDM en 2002 (sous AVK) Biologie : - thrombopénie (100 G/L) - anticoagulant-circulant PL-dépendant - anticorps anticardiolipine, anti-b2gpi

36 thrombine (nm) THROMBINOGRAMME: Effet paradoxal des anticoagulants circulants phospholipides-dépendants PRP sain et APL (+effet de la PCa) temps (min) CHU Nancy

37 Hyperhomocystéinémie - Distinguer l hyperhomocystéinémie majeure (> 100 micromol/ml) avec homocystinurie et l hyperhomocystéinémie modérée - BHN (non remboursé) - Très souvent, bonne réponse à Spéciafoldine (sinon vérifier vit B12) Mais pas de démonstration d un effet bénéfique sur le taux de récidive thrombotique (suivi à 3 ans) (den Heijer Blood 2007, 109: 139)

38 00 Question 4: Quand réaliser le bilan de thrombophilie? 1 - A la phase aiguë, avant de débuter le traitement par héparine 2 - A la phase aiguë, avant de débuter le relai par AVK 3 - Sous AVK, avant de discuter d un éventuel arrêt du traitement 4 - Après arrêt des AVK (au moins 1 mois) 5 - Résultats non affectés par la prise d un AOD (anticoagulant oral direct): Pradaxa, Xarelto, Eliquis

39 Question 4: Quand réaliser le bilan de thrombophilie? 1 - A la phase aiguë, avant de débuter le traitement par héparine 2 - A la phase aiguë, avant de débuter le relai par AVK 3 - Sous AVK, avant de discuter d un éventuel arrêt du traitement 4 - Après arrêt des AVK (au moins 1 mois) 5 - Résultats non affectés par la prise d un AOD (anticoagulant oral direct): Pradaxa, Xarelto, Eliquis

40 Recherche de thrombophilie : Recommandations, Quand? après le 1er épisode, en dehors de tout traitement anticoagulant (héparine,avk, AOD) NB : délai de 3 semaines après arrêt AVK A la phase aiguë (avant de débuter le ttt) - baisse fréquente de la protéine S (syndrome inflammatoire, traitement hormonal) - baisse possible de la protéine C (tableau d EP)

41 Recherche de thrombophilie : Quand? Exploration minimale à la phase aiguë - NF plaquettes - TQ - TCA (recherche d ACC de type lupique si TCA long) - Antithrombine surtout si thrombose inhabituelle, résistance sous héparine

42 Cas clinique de la semaine Laura, 15 ans (41 kg) TVP ilio-fémorale bilatérale + VCI + EP bilatérale sévère Pas de facteur déclenchant, pas de facteur favorisant (pas de pilule OP) Famille: ATCD TVP/EP, AVC chez le père

43 Cas clinique de la semaine NF plaquettes: RAS TP, TCA normaux, fibrinogène = 6.2 g/l Bilan de thrombophilie prescrit: AT/PC/PS, mutations V+II, ACC lupique/acl/ab2gp1 1 er résultat: AT = 49% Mise sous Lovenox 4000 UI x2 puis 5000 UI x2 Contrôle anti-xa (au pic) = 0.23 UI/mL

44 Cas clinique de la semaine Contrôle AT: 43% (TP = 95%) Décision d une administration de concentré en antithrombine (Aclotine ): 1500 unités Contrôle AT 1h après Aclotine: 102% Contrôle anti-xa (au pic) = 0,76 UI/mL

45 Heparine Bilan de thrombophilie et traitement anticoagulant Baisse AT Recherche ACC délicate (TCA corrigé) AVK Baisse protéines C et S Recherche d ACC délicate (TCA corrigé, drvvt AOD Interférence sur certaines mesures d AT, protéines C et S, recherche d ACC impossible

46 00 Question 6: A qui proposer une enquête familiale? 1 - En cas de déficit en antithrombine 2 - En cas de mutation V Leiden 3 - En cas d ACC de type lupique 4 - Chez les apparentés du 1er degré, de moins de 60 ans 5 - Chez uniquement les femmes de moins de 40 ans 6 - Chez les enfants dès l âge de 4-5 ans

47 Question 6: A qui proposer une enquête familiale? 1 - En cas de déficit en antithrombine 2 - En cas de mutation V Leiden 3 - En cas d ACC de type lupique 4 - Chez les apparentés du 1er degré, de moins de 60 ans 5 - Chez uniquement les femmes de moins de 40 ans 6 - Chez les enfants dès l âge de 4-5 ans

48 Recommandations Thrombophilie 2009 Recommandation: étude familiale Le risque thrombotique, souvent considéré comme particulièrement élevé d un déficit en AT, incite à la recherche de ce déficit chez les apparentés asymptomatiques (grade B) «le même raisonnement peut être appliqué pour: déficits en protéines C et S, FVL et FII20210 homozygotes, doubles hétérozygotes (grade C)» «il est proposé de rechercher en 1ère intention le facteur de thrombophilie mis en évidence chez le cas index; si négatif, stop ; si thrombophilie identifié, complément d exploration»

49 Recommandations Thrombophilie 2009 Recommandation: grossesse Il est recommandé de proposer une étude familiale chez les femmes asymptomatiques en âge de procréer en cas de déficit en AT, PC et PS, homozygotie FVL et FII20210 ou double hétérozygotie (grade B) «l étude familiale est plus discutable en cas de FVL et FII20210 hétérozygote chez le cas index»

50 Recommandations Thrombophilie 2009 Recommandation: contraception En cas d antécédents familiaux de MTEV chez un parent du 1er degré, la recherche de thrombophilie, identifié au préalable chez le cas index, sera envisagée avant la prescription d une contraception orale oestroprogestative, selon les modalités suivantes: - en cas de déficit en AT, PC, PS: recommandé - FVL et FII20210: recommandé pour homozygotes ou doubles hétérozygotes, discutable pour simple hétérozygotes «si recherche négative, prescription OP à moduler par le caractère informatif de la famille»

51

52 Contraception orale œstroprogestative et mutation V Leiden CO négative FV Leiden négative RR 1; 0,8 / / an CO positive FV Leiden négative RR 4; 3,0 / / an CO négative FV Leiden positive RR 7; 5,7 / / an CO positive FV Leiden positive RR 35; 28,5 / / an (~0,3 %)

53

54 Christiansen JAMA 2005, 293: 2352