quelle garantie d efficacité? Unité de réanimation Ste Marthe Hôtel Dieu - Paris V

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1 Génériques d antibiotiques : quelle garantie d efficacité? Ré G it Rémy Gauzit Unité de réanimation Ste Marthe Hôtel Dieu - Paris V

2 Médicaments génériques Accès aux soins dans les pays émergents Maîtrise des coûts dans les pays développés (2008 : 1.3 milliards économisés par la Sécurité Sociale)

3 70 à 80 % des ATB consommés dans le monde sont des génériques é pour des raisons économiques 100% 30 90% 92% 90% 88% 28,0 28,5 (en unités standa ard) % de génériques 80% 70% 60% 50% 40% 30% 14,5 11,2 17,0 77% 16,0 65% 46% 19,7 36% Con nsommation 2008 DDD/1000h/j amb bulatoire 20% 5 10% 0% Allemagne Pays-Bas Royaume-Uni Danemark France Espagne Italie 0

4 1998 Révision

5 Médicament générique Même composition qualitative ti et quantitative en substances actives Même forme pharmaceutique Bioéquivalence démontrée/princeps Les sels, esters, éthers, isomères, mélanges d isomères complexes ou dérivés d une substance active considérés comme la même substance active SAUF si propriétés sensiblement différentes en termes de sécurité et/ou d efficacité

6 Bioéquivalence démontrée ée par : Test de dissolution à ph variable Etudes de biodisponibilité (AUC et AUC infini ) Comparaison au princeps p obligatoire [IC 90% (cad - 20 % et + 25 %)] Si pas la même forme galénique : nécessité de p g q prendre en considération le Pic et T pic

7 Biodisponibilité (AUC et AUC infini ) A vs princeps : - 15 % B vs princeps : + 20 % bioéquivalence Garantie bioéquivalence A et B? pas forcément

8 Bioéquivalence démontrée ée par : Test de dissolution à ph variable Etudes de biodisponibilité (AUC et AUC infini ) Comparaison au princeps p obligatoire [IC 90% (cad - 20 % et + 25 %)] Si pas la même forme galénique : nécessité de prendre en considération le Pic et T pic Paramètres Pk évalués sur : dose unique 12 sujets sains Per os : étude des interactions avec les aliments de palatabilité en pédiatrie Gamme de dose : pas d étude de bioéquivalence si Gamme de dose : pas d étude de bioéquivalence si cinétique linéaire

9 Bioéquivalence démontrée ée par : Test de dissolution à ph variable Etudes de biodisponibilité (AUC et AUC infini ) Comparaison au princeps p obligatoire [IC 90% (cad -20 % et + 25 %)] Les formes IV sont dispensées Paramètres d études Pk d évalués de bioéquivalence sur : dose i unique 12 sujets sains Si pas la même forme galénique : nécessité de prendre en considération le Pic et T pic Per os : étude des interactions avec les aliments de palatabilité en pédiatrie Gamme de dose : pas d étude de bioéquivalence si Gamme de dose : pas d étude de bioéquivalence si cinétique linéaire

10 Dossier AMM des génériques En pratique dossier d AMM allégé é : - partie administrative - contrôle de la qualité pharmaceutique - études de bioéquivalence in vitro in vivo Pas d étude de toxicité ni d efficacité RCP identique à celui du princeps AMM sans prérequis d efficacité clinique ni d exigence microbiologique sur les bactéries cibles, alors que évolution rapide et majeure des résistances

11 Drug Substance Manufacturing By chemistry C In case of simple molecules Eg : pefloxacine By fermentation (biosynthesis) F More complex molecules difficult to synthesize; especially with several asymmetric carbons These products are usually complex as purification is difficult Eg : penicillin G, teicoplanin, vancomycin Hemisynthetic HS Combines the power of biosynthesis with that of chemistry Allows preparation of many derivatives Eg amoxicillin (simple example)

12 Example of complex antibiotics Spiramycin Teicoplanin

13 Garantie d efficacité pour les antibiotiques intraveineux? Aucune étude de bioéquivalence n est nécessaire (sauf si les contrôles de qualité montrent une interaction excipient/substance e ce active)

14 Garantie d efficacité pour les antibiotiques intraveineux? Normes de qualité

15 Pharmaceutical quality of ceftriaxone generic drug products compared with Rocephin. 34 génériques de ceftriaxone Dans 18 cas : standards de la FDA non respectés - stérilité de la solution : n = 4 - impuretés : n = 5 Aucun des génériques n atteint l ensemble des spécificités du dossier d AMM de ROCHE - aspect trouble de la solution : n = 33 - présence d un intermédiaire CFX : n = 34 Une étude de bioéquivalence n aurait probablement rien montré (si titre de CFX correct) Lambert PA J Chemother 2003; 15: 357

16 Garantie d efficacité pour les antibiotiques intraveineux? Pharmacocinétique

17 Colimycine Pharmacocinétique difficile Nombreuses données erronées Provenant de dosages microbiologiques non fiables - pb de diffusion - dégradation en milieu aqueux du CMS Peu d études avec dosage par HPLC Colistimethate (CMS) : hydrolyse - 32 dérivés é potentiels ti - colistine base (forme active) Li et al, Lancet ID 2006

18 Pharmacokinetics (PK) of Different Brands of Colistin Methanesulfonate (CMS) in Rats H. HE, J. C. LI, J. JACOB, G. CHEN, H. J. LEE, B. T. TSUJI, R. L. NATION, J. LI A1-662 ICAAC C présentations différentes de CMS Contenance en CMS identique Pharmacocinétique : 4 rats/bras, CMS = 28,1 mg/kg IV bolus CMS - clearance : 8.30 ± ± 0.49 ml/min/kg - VD : 0.29 ± ± 0.11 l/kg - 1/2 vie terminale : 21.9 ± ± 4.24 min - AUC (0-180 min) :pasde significative (p=0.58)

19 Pharmacokinetics (PK) of Different Brands of Colistin Methanesulfonate (CMS) in Rats H. HE, J. C. LI, J. JACOB, G. CHEN, H. J. LEE, B. T. TSUJI, R. L. NATION, J. LI A1-662 ICAAC C présentations différentes de CMS Contenance en CMS identique Pharmacocinétique (HPLC) : 4 rats/bras, CMS = 28,1 mg/kg CMS - clearance : 8.30 ± ± 0.49 ml/min/kg - VD : 0.29 ± ± 0.11 l/kg - 1/2 vie terminale : 21.9 ± ± 4.24 min - AUC (0-180 min) :pasde significative (p=0.58) Colimycine - AUC (0-180min) : 40 ± ± 9.54 mg/min (p=0.0004) Ratio AUC coli/auc CMS : 1.68 ± ± 0.43 % Rendement en colistine variable (> 2 fois)) Nécessité +++ d une harmonisation internationale

20 Predicting the clinical efficacy of generic formulations of cetriaxone 34 génériques de ceftriaxone Evaluation Pk/Pd par simulation de Monte Carlo Objectif à atteindre (AB temps-dépendant) : concentration CFX > 4 mg/l (breakpoint sup de Sp) pdt 50 % du temps entre 2 injections 11 génériques sont incapables d atteindre l objectif Pk/Pd Risque d echec clinique Risque de sélection de mutants-r Schito GC J Chemother 2005; 17 (suppl 2): 33

21 Garantie d efficacité pour les antibiotiques intraveineux? Efficacité in vitro

22 Expanded studies of piperacillin/tazobactam formulations: variations among branded product lots and assessment of 46 generic lots. Moets GJ Diagn Microbiol Infect dis 2009; 65: 319 Pipéracilline/tazobactam (46 lots, 29 génériqueurs, 17 pays) 4 souches E. coli (x 2), P.aeruginosa, S. aureus Détermination des CMI par microdilution

23 Expanded studies of piperacillin/tazobactam formulations: variations among branded product lots and assessment of 46 generic lots. Moets GJ Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 65: 319 Pipéracilline/tazobactam (46 lots, 29 génériqueurs, 17 pays) 4 souches E. coli (x 2), P.aeruginosa, S. aureus Détermination des CMI par microdilution Variations d efficacité des générique/princeps % (moyenne - 16 %) Variations entre les lots provenant du même génériqueur Seuls 3/46 génériques montrent une activité au moins égale à celle du princeps 1 générique : efficacité sur P.aeruginosa 60 %!!! Pb : pour les lots de princeps, variation d efficacité % (moyenne - 6 %)

24 Pi Princeps teicoplanine i (TEIC-1) (TEIC1) vs 7 génériques é Cinétique de population (400 mg x 2 puis 400 mg/j) : Pas de différence Pk «significative» Fujimara J Infect Chemother 2011; 17: 30

25 Pi Princeps teicoplanine i (TEIC-1) (TEIC1) vs 7 génériques é 147 souches SARM Fujimara J Infect Chemother 2011; 17: 30

26 Garantie d efficacité pour les antibiotiques intraveineux? Modèles animaux

27 1 générique imipénème vs princeps A1-662 ICAAC 2010

28 Efficacité ité in vitro : CMI et CMB idem Pas de différence PK significative Dégradation générique in vitro + rapide

29 Efficacité ité in vitro : CMI et CMB idem Pas de différence PK significative Dégradation générique in vitro + rapide

30 11 génériques d oxacilline vs princeps Rodriguez CA BMC Infect Dis 2010; 10: 153

31 11 génériques d oxacilline vs princeps 4 génériques : pas d équivalence pharmaceutique Activité relative variable de 85,6 à 95 % 1 générique é : pb de dissolution majeur Activité in vitro sur 2 souches S. aureus 9 présentations testées pas de CMI, CMB et CMB/CMI (y compris pour les 4 sans équiv. Pharmaceutique) Rodriguez CA BMC Infect Dis 2010; 10: 153

32 Indépendamment de leur équivalence PK et de leur activité té in vitro to Infection de la cuisse de souris neutropénique: absence d équivalence thérapeutique in vivo pour tous les génériques Princeps Rodriguez CA BMC Infect Dis 2010; 10: 153

33 20 génériques de genta vs princeps 1 souche E. coli et 1 souche P. aeruginosa Zuluaga AF PLoS ONE 2010; 5: e10744

34 20 génériques de genta vs princeps 1 souche E. coli et 1 souche P. aeruginosa Equivalence pharmaceutique démontrée pour tous les génériques 1 générique : CMI (45,3 vs 0,7 mg/l) Efficacité thérapeutique tiq e - certains génériques font mieux que le princeps - absence de de mortalité que le traitement soit précoce (2 h) ou tardif (6 h) - MAIS.. Zuluaga AF PLoS ONE 2010; 5: e10744

35 Dans le groupe de souris infectées à P. aeruginosa, euthanasie des survivants à J4 Zuluaga AF PLoS ONE 2010; 5: e10744

36 2010; 54 : 3271

37 Génériques commercialisés avant génériques de vanco vs princeps p Infection cuisse de souris neutropénique 2 souches de S. aureus

38 Génériques commercialisés avant génériques de vanco vs princeps p Infection cuisse de souris neutropénique 2 souches de S. aureus Pas de différence PK significative Efficacité in vitro - CMI, CMB et CMB/CMI identiques - courbes de bactéricidie identiques

39 Génériques commercialisés avant génériques de vanco vs princeps p Infection cuisse de souris neutropénique 2 souches de S. aureus Pas de différence PK significative Efficacité in vitro - CMI, CMB et CMB/CMI identiques - courbes de bactéricidie identiques Efficacité in vivo Lilly Abbott APP Proclin p * E max (log 10 CFU/g) 5.65 ± 0.07 p* = Lilly vs génériques 2.04 ± ± ± 0.27 <

40 Efficacité in vivo Inoculum faible

41 Efficacité in vivo Inoculum faible Inoculum élevé

42 Génériques commercialisés après nouveaux génériques é de vanco vs princeps Application de la même méthodologie Pas de différence PK significative Efficacité in vitro - CMI, CMB et CMB/CMI identiques - courbes de bactéricidie identiques Efficacité in vivo Lilly Baxter Abbott FR Proclin* E max (log 10 CFU/g) 5.65 ± 5.60 ± Proclin vs les autres : p* 0.07 = < ± ± 0.10

43 Efficacité ité in vivo Inoculum faible

44 Dans ces 3 études : équivalence pharmaco n implique pas équivalence thérapeutique A chaque fois hypothèse : impuretés Bien «documenté» pour la vanco : - élement porteur de l activité (Facteur B) : Lilly : 92 % Génériques 84 % max - produit de dégradation CDP-1 se fixe sur récepteurs bactériens (déplaçant facteur B et pouvant expliquer effet Eagle) Lilly 4 % Génériques 8 à 12 % - Baxter : activité superposable au princeps MAIS achat des brevets de fabrication à Lilly Limites : Limites : - travaux provenant d une même équipe colombienne - équivalence thérapeutique/dosage microbiologique? - absence d aveugle, faible nb de souris/bras - absence de données PK aux doses élevées

45 AAC 2012 doi: Infection de la cuisse, souris neutropénique SARM GRP (CMI de la vancomycine : 1 mg/l) 8 log 10 CFU/ml Vancomycine à H 2 : 6 souris/bras -princeps Lilly - génériques : APP-USA, Abbott-USA, Proclin-Argentine -1 groupe placebo H 24 : sacrifice des souris Homogénéisation de la cuisse dans sérum physio Colonies survivantes 8 lol 10 CFU/ml nouvelles souris Opération répétée 12 fois A chaque cycle : CMI et CM bactéricide des colonies survivantes et analyse du profil de population

46 Evolution de la fréquence de le résistance au princeps après les 12 cycles Sous populations-r Princeps : significative Génériques enrichissement progressif - pour tous : colonies poussant en présence de 2 mg/l - Proclin : colonies poussant en présence de 3 mg/l :

47 9 mars génériques de vancomycine disponibles aux USA Evaluation de la qualité pharmaceutique (HPLC et ultra-hplc + spectrométrie de masse à haute résolution) Contenance en Facteur B : supérieure Niveaux impuretés et CDP-1 : inférieurs aux standards FDA Activité in vitro : identique Evaluation in vivo dans un modèle animal a en cours Nambiar S AAC online February Hadwiger ME AAC online February

48 Garantie d efficacité pour les antibiotiques intraveineux? Efficacité clinique très tè peu de données

49 J Med Assoc Thai 2010; 93: S117 Limites méthodologiques ++++ Résultats inexploitables (tendance en défaveur du générique é d imipénème) i Données similaires : méropénème, doripénème Résultats inexploitables (pas de différence princeps vs génériques)

50 SIRS postop précoces semblant concomitant au passage du o-cfx à g-cfx Audit de l asepsie periopératoire : RAS Retour au o-cfx pdt 4 sem : Comparaison rétrospective ti avec les pts des 4 dernières semaines de g-cfx - significative des SIRS postop p précoces - NS des ISO profondes et superficielles 2 ème phase : étude prospective - g-cfx pendant 4 semaines puis - o-cfx pendant 4 semaines Analyse poolée des résultats des 2 phases Mastoraki E J infect 2008; 56: 35

51 Absence de différence entre les 2 groupes Même team chirurgical CFX 3 g préop (+ 750 mg à 12 h, pour saignement chez 3 et 2 pts) Protocoles anesthésique et cardioplègie identiques Management en ICU identiques Mastoraki E J infect 2008; 56: 35

52 Résultats suivi des patients à 3 mois Mastoraki E J infect 2008; 56: 35

53 Effets «collatéraux» des génériques d antibiotiques

54 Pipéracilline-tazobactam et faux positifs en antigène galactomannane Hôpital de Versailles 3 génériques de pipéracilline/tazobactamp Association significative entre faux positifs d antigénémie galactomannane et un des génériques Gerliner MP Abstract G-01 JNI 2011

55 Wollner A Arch Ped March 18 Pas de différence entre les génériques et le princeps d amoxicilline qui sont tous bien acceptés

56 Wollner A Arch Ped March 18 Pas de différence entre les génériques et le princeps d amoxicilline qui sont tous bien acceptés Cohen R Eur J Pediatr 2009; 168: 851 Goût de l ac.clavulanique l l difficile il à masquer Différences +++ de l acceptabilité des génériques d amox/ac. clavulanique Risque important t de sous dosage

57 Le sous-dosage favorise la sélection de souches résistantes Etude du portage de pneumocoque résistant à la pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3 à 6 ans Augmentation du risque de portage de PRP avec OR %IC [ ], p=0.002 OR %IC [ ], p=0.03 Sous-dosage en ß- lactamine Pi Prise de ß-lactamine ßl orale dans les 30 jours précédents OR %IC [ ] p=0.02 Durée > 5 jours Odds ratio Guillemot et al, JAMA 98; 279:

58 Depuis 2010 : obligation d étude de palatabilité si indications pédiatriques (valable pour princeps et génériques) Mais le problème reste entier pour les génériques mis sur le marché avant 2010

59 Prix des médicaments génériques Bonne nouvelle dans le cas des antibiotiques?

60 CID

61 Pays à consommation élevée Pays à consommation faible Nb de spécialités Nb de spécialités Monnet D CID

62 Danemark 2000 : modification du système de remboursement des soins avec du remboursement des médicaments 2001 : 1 er générique de ciprofloxacine : 10 génériques sur le marché prix médian ciprofloxacine de 53 % Jensen US JAC 2010; 65: 1286

63 En analyse multivariée : Existence d une corrélation significative entre consommation cipro et E. coli cipro-r dans les urines Jensen US JAC 2010; 65: 1286

64 JAC juillet 20011

65 Ann Pharmacother 2011; 45 : 31

66

67 Conclusions Evaluation des génériques ATB : dispersion +++ des résultats - en fonction : des molécules - pour une molécule: différences entre génériques - pour un même générique : variations suivants les lots Incertitudes sur le prérequis d équivalence Fausse idée de sécurité? Conséquences écologique? Existence d incertitudes sur une «vraie» bioéquivalence Question de l insuffisance de la seule bioéquivalence pharmacocinétique se pose Nécessité +++ de vérifier ces données

68 Conclusions Problème de l origine des matières premières Niveau d impureté généré par les procédés de fabrication (synthèse/production/extraction/purification) Contrôles de qualité insuffisants/contournables? Amélioration de la qualité des dossiers d AMM par un dossier analytique (recherche des intermédiaires de synthèse, des produits de dégradation et recherche d isomère) et galénique (forme de cristallisation )? Pharmacocinétique à l état d équilibre? Evaluation PK/PD faite dans les règles de l art? Evolution de la législation/pb l économique????