Intérêt du traitement dans la maladie d Alzheimer

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1 Synthèse Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil 2012 ; 10 (supplément 1) : 3-8 Intérêt du traitement dans la maladie d Alzheimer doi: /pnv Jean-Luc Novella 1,2 Isabella Morrone 2 Laurie-Anne Bertholon 2 Marion Zylberberg 2 Rachid Mahmoudi 1,2 1 Université de Reims Champagne-Ardenne, Faculté de médecine, EA 3797, Reims, France 2 CHU de Reims, Hôpital de la Maison blanche, Servie de médecine interne et de gérontologie clinique, Reims, France <jlnovella@chu-reims.fr> L a maladie d Alzheimer (MA) étant la plus fréquente des démences, elle touche plus de personnes en France (Haute autorité de santé 2011) [1]. Pathologie chronique évolutive, elle a par définition un impact sur le niveau fonctionnel de l individu qui en souffre. La MA doit bénéficier d un diagnostic précoce afin de permettre une adaptation au plus près d un plan de soin dont on sait qu il devra être adaptatif. La prise en charge thérapeutique aura pour objectif dans toute la mesure du possible, de limiter l impact de la maladie sur les domaines cognitifs, psycho-comportementaux et fonctionnels du patient et ainsi préserver sa qualité de vie et celle de son entourage. Parvenir à ce résultat, nécessitera, de la part du thérapeute qui prend en charge le patient, la mise en place de traitements pharmacologiques et non pharmacologiques, en lien avec le patient et son entourage. Cette stratégie n est pas nouvelle, elle était déjà déclinée il ya100ansparaloïs Alzheimer pour soigner sa patiente Augusta D. En effet, celui-ci avait fondé la prise en charge sur des actions non médicamenteuses, notamment l exercice physique et la diététique. Ces deux éléments de la stratégie non médicamenteuse restent à décliner quasi systématiquement chez les patients. Par ailleurs, Aloïs Alzheimer utilisait quelques psychotropes, pour notamment limiter les troubles psycho-comportementaux. Aujourd hui, nos moyens médicamenteux sont limités à des traitements symptomatiques de la MA. Ceux-ci agissent au niveau des neuro-médiateurs dont on sait, depuis les années 1960, qu ils sont déficitaires dans cette maladie. Deux classes thérapeutiques sont à ce jour disponibles : les anti-cholinestérasiques, d une part, représentés par le donepezil, la rivastigmine et la galantamine et, d autre part, les antagonistes NMDA représentés par la memantine. Ces médicaments sont disponibles depuis la fin des années Ces deux classes thérapeutiques ne se recoupent pas totalement dans leurs indications. Ainsi, les anticholinestérasiques sont réservés au stade léger et modéré de la maladie, alors que la memantine est réservée au stade modéré à sévère de la maladie. Comme pour tout autre traitement médicamenteux, chacune de ces 4 molécules a bénéficié d un certain nombre d essais thérapeutiques qui leur ont permis l obtention d une Autorisation de mise sur le marché. Pour autant, il semble y avoir toujours existé des septiques quant aux bénéfices que pourraient apporter ces traitements. À l heure de nombreuses suspicions envers les industries pharmaceutiques, il paraît important de se recentrer sur les éléments dont on dispose les plus factuels. À ce titre, en terme de niveaux de preuves, les méta-analyses font partie des études dont le niveau de preuves scientifiques établies est le plus élevé et classé A. En général, l évaluation de ces traitements se fait sur 3 critères que sont le cognitif, le psycho-comportemental et le fonctionnel. Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil, vol. 10, supplément 1, mars

2 J.-L. Novella, et al. Bilan des bénéfices liés aux traitements spécifiques à 6 mois Concernant le domaine cognitif, plusieurs métaanalyses ont été réalisées sur les anticholinestérasiques [2-7], notamment celle de Raina publiée en 2008 [5] qui conclut à un bénéfice réel des anticholinestérasiques et de la memantine sur le fonctionnement cognitif à 6 mois des patients jugés à partir de l ADAS COG. Ce type d analyse a également été réalisé par le groupe COCHRANE [3, 7], institut indépendant qui conclut au même résultat. Sur le domaine psycho-comportemental, les mêmes études [2-7], complétées par d autres plus spécifiques [8], démontrent qu il existe également un bénéfice léger mais réel des anticholinestérasiques sur les troubles psychocomportementaux. Ce bénéfice est évalué à partir du score total du NeuroPsychiatric Inventory, outil généralement utilisé dans les essais thérapeutiques et en clinique chez les patients présentant une MA. Pour autant, si le bénéfice est réel, il reste modeste ; et le gain moyen à 6 mois au MMSE versus placebo est de 1,4 point. Il est de 2,5 points sur l échelle NPI (coté sur 124). Les études démontrent également un gain à 6 mois significatif, bien que léger, sur les échelles fonctionnelles. Ainsi, l amplitude de la réponse thérapeutique sur les différents domaines d intérêt évalués à 6 mois peut sembler globalement modeste mais elle est pour autant indiscutable. En fait, cette réponse moyenne cache une grande disparité et il semble que certains patients répondent mieux que d autres aux traitements symptomatiques. Nous ne disposons que de peu de critères permettant aux cliniciens prescripteurs une prédiction dans le résultat attendu à 6 mois ou à1an. Les travaux de Kurz [9] ou de Burns [10] semblent mettre en évidence une amplitude de la réponse plus marquée au stade plus avancé de la maladie avec la rivastigmine. Les travaux de Winblad avec le donezepil [11] ou de Raskind avec la galantamine [12] ou encore de Doraiswamy avec la rivastigmine [13] vont tous dans le sens d un intérêt au traitement précoce. Sur le plan cognitif, la présence d hallucinations au moment de l instauration d un traitement par rivastigmine est associée à un meilleur score à l ADAS-Cog [14]. Quoi qu il en soit, le clinicien peut-il espérer le même bénéfice pour son patient que ceux obtenus dans les essais pivots de l industrie pharmaceutique? Cette question est vraie pour tout traitement utilisé, elle ne l est pas moins pour une personne souffrant de maladie d Alzheimer. Il reste la nécessité, pour le prescripteur, d engager des moyens diagnostiques pour parvenir au diagnostic le plus «sûr-possible». Le diagnostic doit être conduit dans des conditions d une relative stabilité pour le patient. À ce titre, le diagnostic de maladie d Alzheimer chez un patient âgé hospitalisé pour un événement aigu peut ne pas apparaître comme la meilleure stratégie, ne serait-ce que parce que l évaluation cognitive initiale risque d être biaisée par un syndrome confusionnel surajouté. Avant de prescrire un traitement médicamenteux, le praticien devra connaître au mieux son patient, ses comorbidités, son environnement et partager avec lui le diagnostic retenu. Il est nécessaire de faire le point sur les objectifs du traitement, mais également sur ses effets secondaires possibles. Ce n est qu en respectant l ensemble de ces règles, que l on peut espérer observer dans la pratique clinique le gain identifié lors des essais pivots réalisées par l industrie pharmaceutique. Certes, ce gain est modeste néanmoins, éthiquement, nous nous devons d en faire bénéficier les patients. Bilan des bénéfices liés aux traitements spécifiques après 6 mois La question de la durée de la prescription est une question légitime que se posent aujourd hui les prescripteurs. L ensemble des essais industriels ont été réalisés sur une période de 6 mois, et l analyse de la littérature est indiscutable au cours de ce délai. Une fois les premiers résultats identifiés en terme de bénéfice à 6 mois, il n a plus été jugé éthique de garder une personne plus de 6 mois sous placebo. De ce fait, nous ne disposons aujourd hui que de très peu d études randomisées, contrôlées sur plus de 6 mois, utilisant un traitement spécifique de la maladie d Alzheimer (tableau 1). Doody et al. [15] ont réalisé une étude randomisée portant sur 430 patients présentant une MA non traitée issus de 4 centres. Après randomisation, un patient sur deux a bénéficié d un traitement par donepezil ;à 1 an les auteurs retrouvent un déclin cognitif significativement plus faible dans le groupe traité versus le sous-groupe placebo jugé par le Mini-Mental Test Examination (MMSE). Les auteurs mettent également en évidence une diminution de 38 % du risque de déclin fonctionnel dans le groupe traité versus le sous-groupe placebo à 1 an. Des résultats similaires à 1 an ont été retrouvés par Mohs et al. [16] ou Na et al. [17]. L étude AD2000 [18] à partir de la randomisation de 565 patients met en évidence un gain statistiquement significatif sur les 2 premières années de 0,8 point au MMSE sous donepezil versus placebo et un gain fonctionnel 4 Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil, vol. 10, supplément 1, mars 2012

3 Intérêt du traitement dans la maladie d Alzheimer Tableau 1. Bilan des études portant sur 1 an ou plus. Auteur n Type d étude Durée suivi Bénéfice significatif Behl et al [19] 130 Contrôlée IachE versus placebo 1 an Cognitif : MMSE : + 3,3 pts Fonctionnel : DAD Doody et al. [15] 430 Randomisée contrôlée donepezil versus placebo 1 an Cognitif : MMSE : + 2,2 pts Mohs et al. [16] 431 Randomisée contrôlée donepezil versus placebo 1 an Cognitif : MMSE + 1 pt Fonctionnel : j d autonomie : 51 % sans déclin à 1 an versus 38 % dans groupe placebo Na et al. [17] 61 Observation donepezil 1 an Pas de déclin cognitif jugé MMSE à1an AD2000 [18] 565 Randomisée contrôlée IachE versus placebo Bullock et al. (22) 996 Randomisée contrôlée rivastigmine versus donepezil Étude IOSID [25] 1382 Observation IachE, memantine, autres 3 ans Cognitif : MMSE à 2 ans : + 0,8 pt Pas de bénéfices sur institutionnalisation ou fonctionnel à 3 ans 2 ans Cognitif : MMSE : + 4,1 pts/modèle historique issue méta-analyse évolution sous placebo [21] 2 ans Cognitif : MMSE : + 4 pts/modèle historique issue méta-analyse évolution sous placebo [21] Burns et al. [23] 579 Observation IachE 3 ans Cognitif : déclin Adas cog moy = 15,6 points versus déclin historique attendu de 33 points Rogers et al. [24] 133 Observation donepezil post phase III Lopez et al. [26] 943 Observation IachE (387), IachE + memantine (140), non traités (416) jugé sur la Bristol Activity of Daily Living scale. Cependant, sur les 3 années de suivi de cette étude, il n est pas mis en évidence de gain sur 3 ans en termes d institutionnalisation ou d altération fonctionnelle. On peut noter que moins de 50 % des sujets ont été suivis plus d un an et que moins de 20 % ont terminé l étude. Dans leur étude contrôlée non randomisée sur 130 sujets, Behl et al. mettent en évidence un déclin cognitif au MMSE de 3,52 points à1andans le groupe placebo versus un déclin de 0,94 dans le groupe bénéficiant d un anti-cholinestérasique [19]. Il n existe pas d étude randomisée sur des périodes plus longues utilisant un traitement spécifique de la maladie d Alzheimer versus placebo. À ce titre, le seul élément de référence reste l évolution naturelle de la maladie. Le déclin cognitif jugé par le MMSE est évalué à 3,4 points par an sans traitement, dans l étude de Clark et al. [20]. Dans leur méta-analyse sur le déclin cognitif, Han et al. retrouvent un déclin moyen annuel de 3,3 points chez des patients non traités [21]. 5 ans Cognitif : déclin Adas cog annuel = 5,85 pts points versus déclin historique attendu de 10 points/an Suivi moyen 5 ans Réduction de la probabilité d entrée en établissement de 63 % dans le groupe traité Dans l étude menée par Bullock et al. [22], ayant inclus 996 sujets présentant une maladie d Alzheimer stade léger à modéré, et suivis pendant 2 ans sous rivastigmine ou donepezil, le déclin moyen au MMSE à 2 ans était de 2,5 points, rapporté à un déclin chez les patients non traités de 6,6 points dans l évolution naturelle de la maladie sur le modèle de Han et al. [21]. De même sur un suivi prolongé de 3à5ans, Burns et al. [23] et Rogers et al. [24] mettent en évidence un moindre déclin cognitif jugé par l Adas-Cog par rapport au déclin naturel lié à la maladie sur cette échelle. Dans les deux études, un déclin annuel sous traitement d environ 5,5 points pour un déclin annuel attendu de près de 10 points sans traitement est retrouvé. Ainsi, il est important de noter que le ralentissement de l évolution de la MA grâce au traitement est observé jusqu à 5 ans d observance. Dans leur suivi de cohorte internationale à 2 ans, l étude IOSID, retrouve un déclin cognitif jugé par le MMSE chez les patients traités par anti-cholinestérasiques ou par Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil, vol. 10, supplément 1, mars

4 J.-L. Novella, et al. memantine significativement plus faible qu attendu sur un mode d évolution naturelle de la maladie et ce chez plus de sujets suivis [25]. Enfin, toujours dans une étude observationnelle, Lopez et al. [26] ont suivi entre 1983 et 2004, une cohorte de patients présentant une maladie d Alzheimer probable. Chaque sujet a été suivi grâce à un rendez-vous annuel et par un contact téléphonique à 6 mois, entre les suivis. Ainsi, 943 patients ont pu bénéficier d au moins 1 an d évaluation, 416 n avaient aucun traitement spécifique, 387 prenaient un anti-cholinestérasique seul et 140 bénéficiaient d une bi-thérapie anti-cholinestérasique plus memantine. Le suivi moyen de la cohorte était de 68 mois. Les auteurs mettent en évidence, par une analyse de survie, un risque relatif d entrée en EHPAD significativement plus faible dans le groupe traité par anti-cholinestérasique que dans le groupe non traité RR = 0,37 (intervalle de confiance à 95 % : 0,27-0,49), soit une réduction de la probabilité d entrée en établissement de 63 % dans le groupe traité sur le délai d observation. Bien que les bénéfices soient modestes, ils sont indiscutables à 6 mois de traitement et certaines études indiquent qu ils se poursuivent à 1 an voire au-delà. Un suivi spécialisé reste cependant indispensable. En effet, un certain nombre de patients ne semblent pas répondre à ces traitements. Les non-réponses pourraient notamment être caractérisées par un déclin au MMSE supérieur ou égal à 3 points par an, soit le déclin observé lors de l évolution naturelle de la maladie. Il est bien évident que pour ces patients non répondeurs, il n y aura pas lieu de poursuivre un traitement de première ligne. Cependant, les études d Auriacombe et al. [27] et de Dantoine et al. [28] mettent en évidence qu après une première séquence de donezepil ou de galantamine bien conduite, chez les patients non-répondeurs, une seconde stratégie thérapeutique par rivastigmine permet d améliorer ou de stabiliser plus d un sujet sur deux initialement en échec thérapeutique. Face à ces traitements, il convient bien évidemment de toujours se poser la question du rapport bénéfice/risque. Ces différents traitements n échappent pas à la règle des autres médicaments existants et ils ne sont pas dénués d effets secondaires. Cependant, à ce jour, il n est pas mis en évidence de surmortalité liée à ces traitements. Sur le long terme, Bullock et al. [22], dans une étude randomisée portant sur 998 patients, mettent en évidence un arrêt du traitement par anticholinestérasiques chez 20,8 % de ces patients à 2 ans. Cet arrêt indiquerait un effet gênant des anticholinestérasiques mais pas forcément grave comme cela est parfois présenté. Par ailleurs, l étude AD2000 [18], comparant le donezepil versus placebo pendant 3 ans chez 566 patients, observe un arrêt de traitement chez 24,8 % des 282 patients sous anticholinestérasique, soit un taux proche de ceux observés dans l étude de Bullock [22]. Dans cette même étude [18] le taux d arrêt de traitement est de 17,3 % des 283 patients sous placebo ce qui démontre un sur-risque d intolérance relativement limité. Il incombera au médecin d assurer une évaluation de la tolérance du traitement par le patient et d adapter, si besoin, le schéma thérapeutique. Les autres aspects thérapeutiques Il est bien évident que l approche thérapeutique dans la maladie d Alzheimer ne saurait se limiter qu aux seuls traitements symptomatiques actuellement disponibles. Il convient également d identifier et de prendre en charge l ensemble des comorbidités présentes et notamment, les facteurs de risque vasculaires dont le bon équilibre permet de limiter l évolution du déclin cognitif. L état nutritionnel du patient est une variable importante, en effet l ensemble des travaux sur le déclin cognitif rapide met en évidence l augmentation du risque liée à un état de dénutrition [29, 30]. Par définition, la MA a un impact sur le niveau fonctionnel du patient. Cet impact s accentue avec l évolution de la maladie, aussi, il est nécessaire d inclure systématiquement une analyse fonctionnelle dans le plan d aide et de soins pour juger de l adaptation des aides à la personne, ou de l adaptation de l environnement nécessaire. Discussion Quelles que soient les stratégies envisagées, un suivi est indispensable. Il permet de juger de l évolution et des difficultés du patient, et ce sur les 3 éléments que sont la cognition, la composante psycho-comportementale et la performance fonctionnelle auxquels il convient d ajouter le ressenti du patient et de ses aidants. À partir de cette évaluation, il est possible de juger du bien fondé du plan thérapeutique mis en place, du bénéfice ou de l absence de bénéfice des traitements symptomatiques prescrits, du suivi des recommandations faites, d une analyse avec le patient et de son entourage, des éléments perfectibles concernant l ensemble du schéma thérapeutique proposé. Aujourd hui, La Commission de la transparence, en charge de l évaluation des médicaments au sein de la Haute autorité de santé, conclut à un intérêt thérapeutique faible des médicaments de la maladie d Alzheimer. Elle recommande de limiter leur prescription à un an, renouvelable sous conditions strictes. Les traitements de la maladie 6 Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil, vol. 10, supplément 1, mars 2012

5 Intérêt du traitement dans la maladie d Alzheimer d Alzheimer sont prescrits au patient pour une durée d un an. Au bout de six mois, la poursuite du traitement doit faire l objet d une réévaluation attentive du médecin prescripteur. En effet, si le patient répond au traitement en atteignant les objectifs fixés (stabilisation ou ralentissement du déclin cognitif par exemple) et s il n a pas subi d effet indésirable grave et/ou altérant sa qualité de vie, le traitement pourra être poursuivi jusqu à un an. De ce point de vue, il sera difficile pour le clinicien de dire si le déclin observé est en adéquation avec une réponse thérapeutique puisque les modèles dont nous disposons ne nous permettent cette évaluation qu à 1 an. Au-delà d un an, la Commission de la transparence recommande que le renouvellement du traitement soit décidé en réunion de concertation pluridisciplinaire réunissant le patient (si son état le permet), son aidant, le médecin traitant, le gériatre et le neurologue ou le psychiatre, afin d assurer un suivi de qualité et personnalisé. Si ce groupe donne son accord et si l efficacité a été maintenue, alors le traitement pourra être reconduit. Dans la pratique, la prescription soumise à une décision collégiale sera, on le sait déjà en tant qu expert de terrain, très difficile à mettre en place. Les anticholinestérasiques et la memantine sont aujourd hui tous approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) et l EMEA (European Medicine Agency). En Angleterre, l équivalent de la HAS a également revu ses recommandations sur ces traitements en Comme en France le traitement est instauré par un spécialiste. Les anti-cholinestérasiques sont réservés aux stades légers et modérés et la memantine aux stades sévères. Une évaluation spécialisée doit être conduite régulièrement incluant une évaluation cognitive et fonctionnelle. Le traitement est poursuivi tant qu il est jugé avoir un effet. Cette différence est importante car si elle met le spécialiste dans l obligation Références d instruire régulièrement son dossier médical sur l efficacité du traitement au regard d une évolution attendue connue, elle n introduit pas une collégialité composée de médecins dont les lieux d exercice sont différents. Il reste étonnant de constater que disposant de la même information les experts du NICE ont pris en 2011 la décision d élargir le recours aux traitements spécifique de la maladie d Alzheimer, alors que la HAS a pris la décision de le réduire. L absence d élément factuel sur l efficacité au long cours, n a jamais voulu dire que cette efficacité n existait pas. L HAS aurait dû en tirer des conclusions et demander le financement d une étude méthodologiquement bien construite sur l efficacité à 1 an, 2 ans, 3 ans, de ces traitements symptomatiques. Quelle que soit la pathologie, il n existe pas d essais thérapeutiques réalisés sur plusieurs années. Serait-ce à dire que tout médicament doit être interrompu dès lors qu il dépasse le terme observé dans les essais thérapeutiques ou cela est une exclusivité pour les personnes souffrant de maladie d Alzheimer? S il est difficile d évaluer le bénéfice thérapeutique des traitements spécifiques de la maladie d Alzheimer, il est encore plus délicat de définir l apport des stratégies non médicamenteuses. Quoi qu il en soit, il est de notre devoir de médecin d accompagner au mieux ces patients et leur entourage face à cette maladie qui reste aujourd hui un défi pour nos sociétés. Par ailleurs, nous ne saurions nous contenter pour les patients de situation sans réponse claire et méthodologiquement bien étayée. Si la quasi-absence d études au long cours rend des préconisations difficiles, alors ayons l exigence de mettre en place de telles études afin qu une décision éclairée puisse être rendue. Conflits d intérêts : Wyeth. Novartis, Lundbeck, Novo, Pfizer, Janssen, 1. Helmer C, Pasquier F, Dartigues JF. Épidémiologie de la maladie d Alzheimer et des syndromes apparentés. M/S : médecine sciences 2006 ; 22 : Winblad B, Black SE, Homma A, Schwam EM, Moline M, Xu Y, et al. Donepezil treatment in severe Alzheimer s disease : a pooled analysis of three clinical trials. Curr Med Res Opin 2009 ; 25 : Birks J, Grimley Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M, Holt FE. Rivastigmine for Alzheimer s disease. Cochrane Database Syst Rev 2009; 2: CD Hansen RA, Gartlehner G, Webb AP, Morgan LC, Moore CG, Jonas DE. 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