ED RUN L2 Médecine 2012

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1 ED RUN L2 Médecine 2012 A- Organes lymphoïdes primaires Moelle osseuse Lymphocytes B naïfs Thymus Lymphocytes T naïfs B- Organes lymphoïdes secondaires Ganglions lymphatiques Rate(vendredi) Amygdales et autres tissu lymphoïde associés aux muqueuses (vendredi)

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3 Circulation des lymphocytes Moelle osseuse Lymphoblastes Thymus Ly B + NK Ly T SANG Ly T Tissus épithéliaux (certains) Tissus conjonctifs (certains) Lymphe Organes lymphoïdes secondaires DIVISIONS = lymphopoïèse secondaire

4 Lymphopoïèse B primaire (moelle osseuse)

5 La lymphopoïèse B primaire Lymphoblastes pro-b Modification des CD de surface CD19 CD34 CD38 CD20 CD10 CD Réarrangement gènes des immunoglobulines H k l Lymphoblaste Pré-B Cellule B Immature - - +/- Lymphocytes B naïfs Sang

6 NH 2 Zone d interaction Ag-Ac = région variable Réarrangement gènes des immunoglobulines Rappel : structure des immunoglobulines 2 Fragments Fab COOH Fragment Fc (constant) Chaîne légère l ou k Gènes chaînes légères Exons pour partie variable : V, J Exons pour partie constante : C Chaîne lourde H Gène chaîne lourde H Exons pour partie variable : V,D,J Exons pour partie constante : C

7 Réarrangement gènes des immunoglobulines : gène IgH (14q32) Exons V (300) Configuration germinale = non fonctionnelle Exons D (30) Exons J (6) Exons C (11) m d Réarrangement : Différentiation B lymphocytaire m d V N D N J Transcrits VDJ-C

8 Lymphoblastes pro-b Modification des CD de surface Réarrangement gènes des Immunoglobulines H k l G G G Sélection Lymphoblaste Pré-B VDJ G G APOPTOSE Cellule B Immature VDJ VJ G ou VDJ délété VJ Réactivité Ag du soi Lymphocytes B naïfs Ig de surface : IgM et IgD Sang 10 8 à 10 9 Ly / J

9 Thymus

10 Le Thymus Organe lymphoïde central ou primaire Lieu de : Maturation de différenciation et de prolifération des cellules T Reconnaissance du «soi» Réarrangements des gènes des récepteurs à l Ag Destruction des clones auto-réactifs Production d hormones thymiques

11 capsule Travée conjonctive corticale lobule médullaire Corpuscule de Hassal

12 corticale Médullaire Lobules thymiques

13 Cortex thymique HES x 400 C : Capillaire E E : noyaux de cellules épithéliales entre les Thymocytes Ma : macrophages phagocytant des débris cellulaires (clones autoréactifs) Mi : mitose C Mi Ma

14 Cellule épithéliale thymique Cortex thymique (En MO) Thymocyte Cellule épithéliale thymique (nurse) Noyau ovalaire Prolongements cytoplasmiques

15 La lymphopoïèse T primaire Modification Progéniteur médullaire des CD de surface CD2 CD4 CD34 CD3 CD5 CD8 CD7 Lymphoblastes pro-t + +/- - - Thymus Réarrangement gènes des TCR a b g d G G G G G VDJ VJ VDJ Cellule pré-t CD4 et CD8 Lymphocyte T CD4 ou CD8 Lymphocytes T naïfs CD4 ou CD8 Sang

16 La lymphopoïèse T lymphocytaire primaire Réarrangement gènes des TCR a b g d LyBlaste pro-t Cellule pré-t Lymphocyte T Récepteur ab fonctionnel? Récepteur ab dangereux? Tests : TCR+CD4 TCR +CD8 perte du CD4 ou du CD8 non G G G G G VDJ VJ VDJ non VJ VDJ VJ délété oui oui non APOPTOSE TCR gd fonctionnel? oui Ly T naïfs Ly T ab CD4+ Ly T ab CD8+ Sang Ly T gd

17 Médullaire thymique Corpuscules de Hassal

18 Corpuscule de Hassal Médullaire thymique Thymocytes Corpuscule de Hassal Disposition en pelure d oignon des cellules épithéliales

19 Mise en évidence des cellules épithéliales dans cortex et médullaire Mise en évidence de la maturation des lymphocytes dans cortex et médullaire thymique Anticorps antipancytokératine Anticorps anti- CD1

20 L involution thymique adipocytes 15Ans 68Ans Aspect lobulé chez le jeune de 15ans Avec l âge on note une involution graisseuse L involution Thymique et perte de l aspect lobulé Le tissu lymphoïde est remplacé par des adipocytes. Le tissu lymphoïde résiduel reste fonctionnel

21 Ganglion lymphatique

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23 Structure du ganglion lymphatique 3 régions Circulation : - de la lymphe - du sang

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27 Follicules lymphoïdes Corticale externe Primaires secondaires (centre clair) l B +++ Quelques l T inducteurs ou suppresseurs Rares plasmocytes CFD réticulées : CPA aux l B Zone du manteau Fibres de réticuline Réponse B : Hyperplasie folliculaire

28 Lymphopoïèse secondaire B lymphocytaire Localisation : follicule lymphoïde Cellules dendritiques Ly T cd4+ (helper) Macrophages manteau Follicule primaire Blastes B Follicule secondaire Immunoblaste B Centroblaste Centrocyte

29 Lymphopoïèse secondaire B lymphocytaire Multiplication = expansion clonale Transformation blastique quelques blastes persistent centre germinatif (réponse secondaire) Ig M / IgD Réponse «primaire» «pré-plasmocytes» ou lymphoplasmocytes Migration & Différentiation Plasmocytes à IgM Sécrétion d IgM plasma

30 Ag Lymphopoïèse secondaire B lymphocytaire Multiplication = expansion clonale Transformation blastique quelques blastes persistent centre germinatif (réponse secondaire) Ig M / IgD «pré-plasmocytes» ou lymphoplasmocytes Migration & Différentiation Réponse «primaire» Plasmocytes à IgM Sécrétion d IgM plasma

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32 Lymphopoïèse secondaire B lymphocytaire Réponse secondaire Prolifération clonales des centroblastes Hypermutations somatique Ig (région VDJ) VDJ Augmentation de la diversité des récepteurs Centroblastes donnent des centrocytes interaction centrocyte / cellule interdigitée (présentant l Ag) Test affinité m Ac / Ag d Faible affinité Apoptose Survie Forte affinité

33 Lymphopoïèse secondaire B lymphocytaire Réponse secondaire Interaction centrocyte / LyT CD4 + «helper» CD40 / CD40L commutation isotypique du gène IgH (facultative) m d Utilisation d une des autres régions constantes ou ou ou Cg1 Cg2 Cg3 Cg4 IgG ou ou Ca1 Ca2 C 1 C 2 IgA IgE

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35 Lymphopoïèse secondaire T lymphocytaire Transformation blastique Immunoblaste T Ly T TCR Multiplication = expansion clonale même TCR, même CD4, ou CD8 ou nul Recirculation Fonctions

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37 Variation de taille du ganglion en fonction des stimulations Hyperplasies (augmentation de taille par augmentation du nombre de cellules) - corticale (B lymphocytaire) - paracorticale (T lymphocytaire) - médullaire (plasmocytes) - mixte

38 ED RUN L2 Médecine 2012 A- Organes lymphoïdes primaires Moelle osseuse Lymphocytes B naïfs Thymus Lymphocytes T naïfs B- Organes lymphoïdes secondaires Ganglions lymphatiques Rate(vendredi) Amygdales et autres tissu lymphoïde associés aux muqueuses (vendredi)

39 Rate

40 Rate Région > gauche, 200g + gros organe lymphoïde secondaire Non indispensable Palpation Épuration du sang Destruction des hématies Destruction des C vieillissantes Stockage des plaquettes Filtre immunologique : µ-organismes circulants sang Réponse immunitaire

41 Structure Capsule : Fine couche de tissu conjonctif dense Septa incomplets Hile (face interne) Nombreuses travées : Vasc + innervation Charpente conjonctive stromale ténue : Rupture trauma/virale Parenchyme ou pulpe splénique Blanche : manchons périartérieles et Corpuscules de Malpighi (follicules) Rouge (sang) : Cordons de Billroth et capillaires sinusoïdes Zone marginale : Macrophages et sinus vasculaires

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44 Vascularisation

45 Corpuscules de Malpighi Zone B dépendante excentrés le long des A centrales Follicules lymphoïdes primaires et secondaires (ZMn + CG) Vascularisation par les branches des artères centrales Artère marginale : Sinus de la zone marginale ou pulpe rouge Artère para centrale ou corpusculaire : Centre du corpuscule

46 Tissu lymphoïde Pulpe blanche : GLPA (T) + corpuscules de Malpighi (B) Zone marginale Tissu lymphoïde lâche Nombreux sinus vasculaires autour des follicules lymphoïdes Macrophages très actifs et quelques lymphocytes Filtre sanguin Piégeage des antigènes sanguins et réponse immunitaire Élimination des débris antigéniques par les macrophages

47 Cordons spléniques Pulpe rouge Trame de cellules réticulées et fibres de réticuline Macrophages, l T et B, plasmocytes, GR, P Sinusoïdes C endothéliales allongées reliées par jonctions + prolongements Revêtement discontinu : Passage de C des cordons lumière Membrane basale discontinue Macrophages dans les interstices Fibres de réticuline enroulées en tonneau Cellules endothéliales sinusoïdes Macrophages entre 2 cellules endothéliales voisines

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49 Retour veineux Veines et lymphatiques efférents Sinusoïdes veines pulpaires Pas de veinules post-capillaires à endothélium haut Veines trabéculaires : TC sans élément musculaire Veines spléniques et sortie par le hile Lymphatiques Pas de lymphatique afférent (comme Moelle, thymus) Capillaires lymphatiques naissant dans la pulpe blanche Travées conjonctives, pas dans la pulpe, Sortie par le hile

50 Filtre du sang Phagocytes très actifs Fonctions de la rate : Défense contre les envahisseurs Destruction des bactéries et des virus Destruction des particules inertes Destruction des globules rouges et des plaquettes senescents Hématopoïèse (période in utero - pulpe rouge)

51 Histopathologie Rupture post traumatique Rupture post infectieuse Purpura thrombopénique idiopathique Anémies auto-immunes Splénomégalie myéloïde : Métaplasie myéloïde + MF Lymphome splénique de la zone marginale Atteinte secondaire dans les lymphomes / hémopathies

52 Conséquences de la Splénectomie Frottis sanguin Plaquettes et GR déformés Sensibilité aux infections Streptococcus pneumoniae Vaccination

53 Formations lymphoïdes associées aux muqueuses

54 Tissu lymphoïde associé aux muqueuses : MALT Sur cavités de l organisme en relation avec l extérieur Revêtement fragile Perméabilité aux Ag Masse énorme de tissu lymphoïde diffus Analogies avec le ganglion lymphatique Follicules lymphoïdes B Tissu lymphoïde diffus T en périphérie Lymphatiques afférents et efférents

55 Tissu lymphoïde associé aux muqueuses : MALT TD (GALT) : Amygdales, Plaques de Peyer, Appendice Voies respiratoires (BALT), urinaires, sein,

56 Tissu lymphoïde associé aux muqueuses : MALT Barrière immunitaire associée à l épithélium Prélève les antigènes Immunité humorale : Sécrétion immunoglobulines Ig G (amygdales) Ig A (autres) : Revêtement protecteur sur C épithéliales Immunité cellulaire : Cytotoxicité Echange d'information - Transfert d'immunité Associé à des mécanismes de défenses non spécifiques Mécanique : Mucus péristaltisme Chimique : HCL

57 MALT Tissu Lymphoïde Associé aux Muqueuses Amas lymphoïdes denses : divers sites Épithélium Crypte Crypte FC MZ Amygdale de l oropharynx Plaque de Peyer du colon Muqueuse bronchique

58 Amygdales

59 Amygdales Palatines (2) Linguales (>2) Pharyngée (1) Cercle amygdalien de Waldeyer Tubaires (2)

60 Amygdales palatines Parois latérales de la portion orale du pharynx Épithélium pavimenteux stratifié : Face luminale Invaginations profondes : Cryptes borgnes C. Langerhans (C dendritiques interdigitées) Mobilité vers le TC / Présentation des Ag Thèques intra-épithéliales l T : Passage dans lumière TD Follicules lymphoïdes et zones inter-folliculaires Hémi-capsule basale : TC dense

61 Amygdales linguales 1/3 postérieur de la langue Plus petites et plus nombreuses Même organisation

62 Amygdale pharyngée et tubaires Région > et postérieure du pharynx Épithélium cilié de type respiratoire Muqueuse : Replis Pas de cryptes Tissu lymphoïde diffus et follicules Capsule fine Végétations

63 Plaques de Peyer et follicules lymphoïdes du tube digestif, lamina propria et appendice iléo-cæcal

64 Plaques de Peyer Iléon +++ : Bord libre, dômes ovalaires ( 250) visibles à l œil Épithélium spécialisé sans villosité Follicules lymphoïdes (20 40) Enfant (pic vers ans)

65 Plaques de Peyer Épithélium spécialisé (cellules M, entérocytes) Zone du dôme Follicules lymphoïdes Zone interfolliculaire + autres follicules lymphoïdes du tube digestif - Chorion + sous muqueuse - Colon, appendice, rectum Organisation similaire

66 Épithélium : Cellules M Cellules épithéliales spécialisées, Mb basale discontinue Récepteurs aux Ig A Invaginations membrane Interaction avec l et CPA Captation et transmission d Ag aux CPA Migration des macrophages et des lymphocytes Initiation de la réponse immunitaire

67 MALT Tissu Lymphoïde Associé aux Muqueuses Amas lymphoïdes denses : Entrée de l antigène Antigènes Cellules M Antigènes FC MZ lymphocytes macrophage Lame basale Les antigènes traversent par transcytose l épithélium de surface grâce à la présence de récepteurs spécifiques situé sur les cellules M (microfold) et sont amenés au contact des lymphocytes de la muqueuse.

68 Zone du dôme Sous-épithéliale - polymorphe lymphocytes T CD4+, plasmocytes, macrophages lymphocytes B "centrocyte-like" (IgM+)

69 Follicules lymphoïdes Similaires à ceux des ganglions lymphatiques Prolifération lymphoïde B Zone du manteau (IgM+, IgD+, CD5+, CD10-, CD23-) Centre germinatif B : Division (IgM+, IgA+, CD5-, CD10+) Lymphocyte T CD4, CFD, macrophages

70 Zone interfolliculaire Lymphocytes T CD4+ Quelques immunoblastes, macrophages veinules post-capillaires Passage de lymphocytes (B, T) du sang vers plaques Récepteurs spécialisés "adressins"

71 MALT Tissu Lymphoïde Associé aux Muqueuses production de lymphocytes immunocompétants colonisation des muqueuses à distance Ag IgA Lymphocytes immunocompétents - Sélection - Différenciation - Multiplication Circulation des lymphocytes mémoires et colonisation par voie sanguine des autres organes lymphoïdes II Colonisation des muqueuses - Lymphocytes B et T mémoire - Plasmocytes à IgA

72 MALT Tissu Lymphoïde Associé aux Muqueuses Éléments lymphoïdes disséminés : effecteurs Transcytose des IgA Dimères IgA + pièce sécrétoire Jonctions serrées Exocytose Transcytose Endocytose Récepteur Ig Lame basale IgA Lymphocytes mémoires et plasmocytes dans une villosité du grêle Plasmocyte Chaine S Chorion

73 GALT de la Lamina propria (ou muqueuse) Lymphocytes B Plasmocytes IgA-M-G : 80% / 20% / 5% kappa / lambda : 2/1 IgA intestinales dimériques IgA1 / IgA2 : 1/1 (sang : 4/1) Composant S (sécrétoire) Lymphocytes T CD3+, CD4+ (60%) TCR B+ Autres : macrophages - Mastocytes

74 Lamina propria : IG A sécrétoires Neutralisation des virus Neutralisation des toxines, des enzymes Inhibition de l'adhérence des bactéries Diminution de la capture des Ag luminaux

75 GALT : Lymphocytes intra-épithéliaux Intestin grêle Jéjunum : 20 LIE / 100 cellules Iléon : 13 LIE / 100 cellules Estomac : 10 LIE / 100 cellules Côlon Rares Les plus fréquents CD3+, CD4-, CD8+, CD5-, HML-1+ HML-1 (CD103) : Capacité de s'associer à l'épithélium NB : Atrophies villositaires, Lymphome T intestinal

76 Appendice Diverticule cylindrique : 5 à 10 cm long x 1 cm diamètre Face postéro-interne du cæcum, sous l iléon Lumière étroite et tortueuse proliférations bactériennes Appendicite : Inflammation avec lésion de la paroi Péritonite : Perforation de la paroi Muqueuse et sous muqueuse : Follicules lymphoïdes

77 Appendice Muqueuse : Follicules lymphoïdes +++ (M + SM) nombre glandes muqueuses nombre follicules lymphoïdes avec l âge Cellules M. Infiltration diffuse du chorion et de la sous-muqueuse par des lymphocytes