REMERON VS PAXIL POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES D ANXIÉTÉ GÉNÉRALISÉE

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1 REMERON VS PAXIL POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES D ANXIÉTÉ GÉNÉRALISÉE QUESTION: AUTEURE : Marjorie Duré (juin 2009) P: patients adultes souffrant de troubles d'anxiété généralisée I: traitement à la mirtazapine C: traitement aux antidépresseurs approuvé O: incidence de dysfonction sexuelle avec l'utilisation de la mirtazapine Contexte: Patient vu à l'umf qui était traité avec de la paroxetine pour des troubles d'anxiété généralisée, cessée après 2 ans pour la mirtazapine à cause des effets secondaires dont la dysfonction sexuelle ( anorgasmie). L'indication de la mirtazapine n'est pas approuvée pour le traitement de l'anxiété généralisée étant donné la bonne réponse à la substitution du traitement. Je voulais vérifier si la mirtazapine causait moins ou pas de dysfonction sexuelle. Démarche de la recherche: 1) Cochrane: mots clefs: mirtazapine and other antidepressant side effects : 6 études de 1996 à 2006 non pertinentes anxiety disorder treatment : 70 études non pertinentes mirtazapine and sexual dysfunction 12 articles ( majorité 1996) mirtazapine and paroxetine and sexual dysfunction : 1 étude (1) mirtazapine vs placebo : 16 études 2 pertinentes 2002 et ) Clinical Evidence : mots clefs: treatment for GAD in adults: Plusieurs études comparent différents antidépresseurs entre eux ou avec un placebo mais aucune ne compare la mirtazapine GAD : 3 lignes directrices (1 internationale, 2 européennes. j'ai retenu celles basée sur la preuve) mirtazapine: 1 document 3) Best Bets: mots clefs: Mirtazapine and paroxetine side effects 198 articles, 9 pertinents 4) Bandolier: mots clefs : Mirtazapine, GAD, anorgasmy : 30 études comparant les ISRS avec les antidépresseurs de seconde génération (venlafaxine, mirtazapine, bupropion), sans spécifier les effets secondaires.

2 Cochrane: 1) Clinical significance of CYP 2D6 during treatment with recent antidepressants Zourkova A. Ceskoslovenska psychiatrie Vol 98, 2002 p Étude à double insu de 30 patients évaluant l'effet inhibiteur des ISRS sur l'isoenzyme CYP 2D6. Cette inhibition cause des interactions avec d'autres médicaments et a un effet potentiel sur l'efficacité et la tolérance aux ISRS. L'étude a démontré que tant le paroxetine que la mirtazapine ont un effet bénéfique sur les symptômes résiduels de la dépression. À l'exception de la dysfonction sexuelle, il n'y a pas eu de différence dans les effets secondaires entre les patients convertis dans le groupe PM (phenotype PM: 24 patients) et ceux qui n'avaient aucune histoire de conversion. Cette étude démontrait que le phénotype métabolique plutôt que la capacité génétique du CYP 2D6 qui a une valeur. 2) Lack of typical ssri-related adverse side effects and sexual dysfunction with mirtazapine is related to specific blockade of 5HT2 and 5HT3 receptor links, Klint T, Helsdingen J, 8th Congress of the Association of European Psychiatrists. London, UK. 7-12th July, 1996 Étude contrôlée avec placebo La mirtazapine un antidépresseur noradrénergique et sérotoninergique spécifique, bloque les récepteurs 5HT2 et 5HT3 (responsable des effets secondaires des ISRS tel que la nausée, les vomissements, la diarrhée, l'insomnie, l'agitation et les symptômes de dysfonction sexuelle) et indirectement augmente l'activité sérotoninergique 5HT1. Dans cette étude on a comparé 359 patients prenant une dose de mirtazapine à 328 patients recevant un placebo. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre le mirtazapine et le placebo en ce qui a trait aux effets secondaires des ISRS usuels. Il y a eu seulement 2 symptômes typiques de dysfonction sexuelle avec l'utilisation du mirtazapine : - diminution de la libido (homme) avec une incidence inférieure au placebo (4%-vs 7%) et - diminution de libido (femme) avec une incidence égale au placebo (4% vs 4%). En conclusion ce sont les sites d'action de la mirtazapine qui augmente sa tolérabilité à comparer au ISRS.

3 Clinical Evidence: 1) World Federation of Societies of Biological Psychiatry, Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disordes- First revision, Borein Bandelow and al. The world Journal of Biological Psychiatry, 2008; 9(4): Lignes directrices Selon les recommandations, la mirtazapine n'apparait pas dans la liste des antidépresseurs utilisés dans le traitement du TAG 2) Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommandations from the British Association for psychopharmacology, David S. Baldwin and al. Journal of Psychopharmacology 19 (6) (2005) Lignes directrices Pour la mirtazapine il n'y a pas eu d'études à double insu pour le traitement du TAG. Cependant dans la Mise à jour dans le traitement des troubles anxieux, Jean-Pierre Bernier, Isabelle Simard, Pharmactuel Vol. 40 No 4 Aout-Septembre 2007 (recherche dans Medline de 1995 à 2006 en utilisant les mots clés : anxiety disorder, panic disorder, social phobia, antidepressant, benzodiazepine). La mirtazapine est recommandé dans le TAG et comme effets secondaires, il est mentionné qu'il ne cause pas ou peu de troubles sexuels. 3) Depression in adults : drug and physical treatments, interventions in mild to moderate, or severe depression. Selective serotonin reuptake inhibitors versus each other and other prescription antidepressant drugs, Corrado Barbui and al. Revue systématique Dans la section effets délétères: Selective serotonine reuptake inhibitors versus mirtazapine: la revue systématique a démontré que de nombreuses études ont prouvé que la paroxetine, sertraline et mirtazapine ont tendance à produire des dysfonctions sexuelles plus fréquemment. La revue systématique citée Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression, Andrea Cipriani and al. Cochrane database of systematic reviews, Issue 1, 2009 Revue systématique Cette revue systématique visait à démontrer l'efficacité et la tolérabilité de la fluoxetine à comparer à d'autres antidépresseurs (stratégie de recherche: Cochrane, Medline, Embase, articles dans d'autres langues) de 131 études randomisées contrôlées pour le traitement de la dépression ont été révisées. La révision n'a pas été concluante pour permettre de faire des recommandations. Une méta-analyse d'études randomisées est absolument nécessaire.

4 Best Bets: Review of the results from clinical studies on the efficacy, safety and tolerability of mirtazapine for the treatment of patients with major depression. Fawcett J, and al. J Affect Disor Dec; 51 (3): Opinion d'experts La mirtazapine a été évaluée mondialement chez 4500 patients. Des études cliniques contrôlées incluant approximativement 2800 patients traités à la mirtazapine ont démontré que le mirtazapine ne causait pas les effets secondaires associés aux ISRS. En plus, la mirtazapine ne semble pas être associée à la dysfonction sexuelle. C'est une alternative chez les patients déprimés qui ne tolèrent pas les ISRS. Management of sexual side effects of antidepressant therapy. Hirsxhfeld RM, J Clin Psychiatry. 1999; 60 Suppl 14: Opinion d'experts Les ISRS causent des dysfonctions sexuelles chez 50% des patients, ce qui est plus est plus élevé que le celui rapporté dans le Physician Reference Desk. Comme alternative dans le cas de dysfonction sexuelle, il est recommandé d'utiliser les antidépresseurs qui causent moins de troubles sexuels comme le buproprion, le nefazodone, la mirtazapine peut être aussi considéré. Mirtazapine augmentation in depressed patients with sexual dysfunction due to selective serotonin reuptake inhibitors. Ozmenler NK, and al. Hum Psychopharmacol jun; 23(4 ): Étude Ouverte 45 patients en rémission de dépression avec des dysfonctions sexuelles secondaires aux ISRS ( 25 femmes et 8 hommes ) dans une étude ouverte (open label) pendant 8 semaines ont continué à prendre leur dose habituelle de ISRS et ont débuté la mirtazapine à une dose de 15 mg par jour pour la première semaine et de 30 mg pour la durée de l'étude ont été évalués avec l'échelle d'hamilton, du psychotropic related dysfunction questionnaire (PR SexDQ) et du Golombok and Rust Inventory of Sexual Satisfaction (GRISS) au début et tout au long du suivi aux 2 semaines. La mirtazapine a entrainé une diminution significative des symptômes de dépression selon l'échelle de Hamilton et du PR Sex DQ et du GRISS après 4 semaines et 48.5% des patients ont rapporté qu'ils n'avaient aucune dysfonction sexuelle à la fin de l'étude. La mirtazapine est un bon choix pour traitement des dysfonctions sexuelles causées par les ISRS et les résultats sont apparents généralement après 4 à 8 semaines.

5 Changes in sexual dysfunction in mirtazapine treatment. Primary data of a national, multicenter, prospective observational study in depressed patients. Osvàth P, and al. Neuropsychophamacol Hung Dec; 7(4): Étude prospective d'observation, non interventionniste 102 patients souffrant de dépression et ayant un partenaire stable, une vie sexuelle permanente (44 hommes et 58 femmes) ont été recrutés pour une étude prospective, d'observation, non interventionniste. Le but de l'étude était de suivre les effets secondaires durant le traitement à la mirtazapine qui sont liés aux dysfonctions sexuelles. Les changements dans l'activité sexuelle étaient évalués aussi bien que la dépression selon des questionnaires (HAMD, CGI, BDI) au début et à trois autres visites. Les patients avaient moins de dysfonction sexuelle qu'au début (93.2% au dépistage, 61% 1 mois après, 27.1% 3 mois après, et 24.6% à la fin de l'étude), la fréquence des relations sexuelles avaient aussi augmentées selon un questionnaire complété par le patient. En conclusion, la mirtazapine est un bon moyen de traiter les patients déprimés qui souffrent de dysfonction sexuelle. En même temps qu'il traite la dépression, elle améliore la dysfonction sexuelle et améliore la qualité de vie des patients. Antidepressants and ejaculation: a double blind, randomized, fixed-dose study with mirtazapine and paroxetine. Waldinger MD. and al. J Clin Psychopharmacol Oct; 23 (5) Étude à double insu Une étude à double insu utilisant une dose fixe chez des hommes en bonne santé avec éjaculation précoce pour évaluer les différences potentielles entre le la paroxetine et la mirtazapine. 34 hommes ont eu aléatoirement 20 mg de paroxetine ou 30 mg de mirtazapine pendant 6 semaines. L'éjaculation intravaginale avait été mesurée un mois avant et durant les 6 semaines de l'étude. L'étude a été complétée par 18 hommes. l'analyse de variable a démontré une différence de groupe dans le développement du temps de latence d'éjaculation intravaginale (p«0.001); le temps de latence d'éjaculation intravaginale a augmenté graduellement avec la paroxetine et la mirtazapine respectivement de 15 à 119 s et de 23 à 28 s, respectivement après 6 semaines. La paroxetine 20mg/j a entrainé un retard plus long (maximum 5.7 fois d'augmentation) alors que la mirtazapine 30 mg/j n'a pas entraîné un retard d'éjaculation (0.9 fois d'augmentation). En conclusion, la paroxetine et non la mirtazapine retarde de façon importante l'orgasme et l'éjaculation chez l'homme avec éjaculation précoce. Prevalence of sexual dysfunction among newer antidepressants. Clayton AH, and al. J clin Psychiatry, 2002 Apr; 63(4): Étude transversale dans 1101 cliniques aux USA ( 4534 femmes, 1763 hommes) chez des patients déprimés qui recevaient un nouvel antidépresseur en monothérapie. La prévalence de dysfonction sexuelle était de 22% avec le bupropion IR, et 25% avec le SR, 28 % avec le néfazodone, ce sont les taux les moins élevés, alors qu'avec les ISRS les taux étaient plus élevés mirtazapine et venlafaxine XR (36-43%).

6 Dans une sous population définie prospectivement sans facteur prédisposant de dysfonction sexuelle, la prévalence de dysfonction sexuelle serait de 7% à 30%, avec la probabilité (odds) d'avoir une dysfonction sexuelle de 4 à 6 fois plus élevée avec les ISRS ou la venlafaxine XR qu'avec le buproprion SR. C'est la première étude à examiner la dysfonction sexuelle avec une méthode constante et une échelle de mesure valide. Mirtazapine substitution in SSRI-induced sexual dysfunction Gelenberg AJ, J Clin Psychiatry, 2000 May; 61 (5) : Étude ouverte de 19 patients dont 12 femmes et 7 hommes recevant un ISRS avec dysfonction sexuelle comme effet secondaire ont reçu la mirtazapine de 7.5 à 45 mg selon la tolérance du patient pendant 6 semaines. La fonction sexuelle était mesurée de façon hebdomadaire avec une échelle ASEX et la dépression avec l'échelle de Hamilton. 11 patients 58% sont retournés à leur niveau de fonctionnement normal (moyenne +/- SD score ASEX = 12 +/- 3) et 2 (11%) ont rapporté une amélioration significative de leur fonctionnement sexuel (moyenne de score ASEX réduite de 24+/-1 à 20+/- 0). Tous les patients ont maintenu leur réponse à l'antidépresseur mirtazapine après 6 semaines de traitement = 6 +/-3 The use of mirtazapine in a group of 11 patients following poor compliance to selective serotonin reuptake inhibitor treatment due to sexual dysfunction Koutouvidis N, and al. Int Clin Psychopharmacol jul ; 14 (4) Étude ouverte Aucun patient n'a démontré une dysfonction sexuelle après 6 semaines de traitement avec la mirtazapine( 30-45mg /j)dans une étude ouverte (open label) et une période sans médication de 4-14 jours après traitement avec un antidépresseur ISRS. Commentaire et réflexion Une seule étude transversale avec un nombre important de participants a démontré qu'il y avait un taux plus élevé de dysfonctions sexuelles avec la mirtazapine sans la comparer à la paroxetine. Il n'existe pas de méta-analyse d'études randomisées sur la dysfonction sexuelle secondaire aux antidépresseurs paroxétine et mirtazapine, ce qui aurait une plus grande valeur statistique. Malgré que la majorité des études aient aussi été faites chez des patients déprimés, les mêmes doses sont utilisés pour le TAG ce qui permet aussi de faire une bonne comparaison pour évaluer les effets secondaires de la mirtazapine. Je ne peux conclure que la mirtazapine cause moins ou pas de dysfonction sexuelle. Les études sur la pharmacogénétique démontrent un mode d'action différent de ces deux médicaments, un facteur métabolique inhérent à l'individu (Poor metablic status versus extensive metabolic status) et la pharmacocinétique: inhibition du citochrome P450 ce qui pourrait justifier les effets secondaires différents. Si un patient présente des troubles de dysfonction sexuelle avant de débuter un traitement antidépresseur peut-être que j'utiliserai la mirtazapine au lieu de la paroxetine.