Hépatite chronique C. Vincent Mallet, MD, PhD Université Paris Descartes APHP, Hôpital Cochin, Hépatologie INSERM U.567

Transcription

1 Hépatite chronique C Vincent Mallet, MD, PhD Université Paris Descartes APHP, Hôpital Cochin, Hépatologie INSERM U.567

2

3 Prévalence des Ac. anti-vhc en France Prévalence : 0,84 % porteurs Diminution de l incidence chez les jeunes adultes 0,35% (0,19-0,65) 1,09% (0,66-1,81) 0,78% (0,50-1,23) Facteurs associés : CMU+ Origine Transfusion < 1992 UDIV ou nasale Tatouages 0,96% (0,35-2,64) 1,06% (0,68-1,66) PCR-VHC + : 65 % (/ 81 % en 1994) Meffre et al. EASL2006 INVS 2005

4 Le cas clinique Homme de 42 ans Infecté par le VHC depuis 20 ans (toxicomanie intraveineuse) Consommant 60 grammes d alcool par jour Six à huit joints de cannabis par jour Adressé pour mise en route d une bithérapie pégylée

5 Histoire de l hépatite C VHC génotype 1b Metavir A2F2 10 ans auparavant (PBH 20 mm) Echec d un premier traitement par IFN + RBV Charge virale de 6,7 log UI / ml Pas de cryoglobulinémie Ac HBc positif, Ac HBs négatif, Ag HBs négatif PCR VHB < 12 UI / ml

6 Voici son bilan biologique ASAT 1,7 N ALAT 2,5 N GT 2 N PA N Bilirubine totale (conjuguée) 25 µmol / l (20 µmol/l) Plaquettes / mm 3 Albumine 35 g / l Gammaglobulines 15 g / l (N < 13,5) INR 1,2 Créatininémie 63 µmol / l

7 Cirrhose ou pas de cirrhose? QU EN PENSEZ-VOUS?

8 La fibrose progresse au cours de l hépatite chronique C Suivi clinico-biologique et histologique d une cohorte de patients VHC + n = 264 / suivi : ans / non traités : n = 126 et traités : n = 138 PBH : à l inclusion / 2 ou + PBH : n = 145 Progression de la fibrose (%) Non traités Pas de progression 1 point de progression Traités (NR) 2-3 point de progression > 3 point de progression Traités (RVS) Kamal S, AASLD 2007

9 Histoire de l hépatite C VHC génotype 1b Metavir A2F2 10 ans auparavant (PBH 20 mm) Echec d un premier traitement par IFN + RBV Charge virale de 6,7 log UI / ml Pas de cryoglobulinémie Ac HBc positif, Ac HBs négatif, Ag HBs négatif PCR VHB < 12 UI / ml

10 Voici son bilan biologique ASAT 1,7 N ALAT 2,5 N GT 2 N PA N Bilirubine totale (conjuguée) 25 µmol / l (20 µmol/l) Plaquettes / mm 3 Albumine 35 g / l Gammaglobulines 15 g / l (N < 13,5) INR 1,2 Créatininémie 63 µmol / l

11 Evaluation de la fibrose Index FIB-4 3,58 APRI 1,11 Elastométrie 20 KPa (IQR 0,3) Cirrhose ou pas de cirrhose? FAITES VOUS UNE BIOPSIE? QUELLE(S) STRATÉGIES?

12

13 Quelle stratégie? Dépister le cancer primitif du foie Dépister des varices œsophagiennes Traiter

14

15

16 Dépistage du CHC et survie Etude rétrospective à partir d une base de données de patients italiens ayant un CHC ( ) 468 Child-Pugh B, 140 Child-Pugh C Comparaison des survies en fonction de l existence d une surveillance échographique (semestrielle ou annuelle) ou l absence de surveillance 100 Survie (Child B) 100 Survie (Child C) Survie cumulée (%) p = 0,022 Surveillance : Survie médiane 17,1 mois (IC 95 % ; 13,5-20,6) Pas de surveillance Survie médiane 12,0 mois (IC 95 % ; 9,4-14,6) Survie cumulée (%) p = 0,740 Surveillance : Survie médiane 7,1 mois (IC 95 % ; 2,1-12,1) Pas de surveillance Survie médiane 6,0 mois (IC 95 % ; 4,1-7,9) Mois Mois Pas de surveillance Surveillance Trevisani F, EASL 2007

17 Dépistage: 3 versus 6 mois (1) Randomisation cirrhotiques (87,5 % Child A, 12,5 % Child B) 44 centres ( ) Echographie 6 mois n = 596 Echographie 3 mois n = 604 Suivi moyen (mois) 52+/ /- 16 Intervalle entre les échographies (j) 170 [82-195] 91 [72-112] INCLUSION Nodule (pas de CHC) (n = 37) Cirrhose (n = 1 200) Pas de nodule (n = 1 163) CHC (n = 4) Pas de CHC (n = 33) Nodule (n = 258) Pas de CHC (n = 214) CHC (n = 44) SUIVI Pas de CHC (n = 177) Cholangio.K (n = 2) Métastases (n = 1) CHC (n = 34) Trinchet JC, EASL 2007

18 Dépistage: 3 versus 6 mois (2) Echographie 6 mois p Echographie 3 mois % Incidence d un nodule à 2 ans 15,3 0,046 23,6 % Incidence du CHC à 2 ans 3,1 ns 4,5 % Incidence du CHC < 3 cm à 2 ans 2,0 ns 2,9 % Survie à 2 ans 93,7 ns 96 CHC < 3 cm 0,1 0,08 0,06 0,04 p = 0,72 2,9 % Echo tous les 3 mois Echo tous les 6 mois 0,02 0 2,0 % 2 ans Mois Le rapprochement du délai des échographies augmente l incidence de détection des nodules mais pas celle de la détection des petits CHC Trinchet JC, EASL 2007

19 Quelle stratégie? Dépister le cancer primitif du foie Dépister des varices œsophagiennes Traiter

20 HTP et élastométrie Evaluation prospective de la valeur diagnostique de l élastométrie pour l hypertension portale avancée (gradient porto-cave > 10 mm Hg) n = 144 sujets ayant eu une mesure du gradient portocave et de l élastométrie (FS) entre Oct 2005 et Nov ,0 Sensibilité 0,8 0,6 0,4 0,2 Elasticité AUROC : 0,945 (0,904-0,987) TP AUROC : 0,842 (0,837-0,947) Seuil Sensibilité Spécificité VPP VPN FS 21 KPa 90 % 93 % 93 % 91 % TP 82,5 % 87 % 81 % 83 % 85 % % pts correctement classifiés 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1-Spécificité FS 92 % de 144 TP 84 % de 150 FS > 21 kpa et TP < 83 % (n = 58) tous pts sauf 2 avaient une HTP avancée FS < 21 kpa et TP > 83 % (n = 56) tous pts sauf 2 n avaient pas d HTP avancée Bureau C, EASL 2007

21 Voici le bilan Echographie hépatique Dysmorphie hépatique Fibroscopie OGD Petites varices oesophagiennes, Gastropathie hypertensive Faut-il traiter?

22 Faut-il traiter? Oui Étude rétrospective multicentrique italienne, 23 centres malades traités par interféron seul de janvier 1992 à décembre 1997 Cirrhose Child A Suivi jusqu en décembre 2004 Comparaison du risque de CHC et de la survie des répondeurs soutenus (ARN-VHC négatif et ALAT normales 6 mois après la fin du traitement par interféron seul) et des non-répondeurs 1,0 0,6 0,8 0,4 0,6 0,4 0,2 0,2 0, , Bruno S, AASLD 2005

23 Faut-il traiter? Oui 222 cirrhotiques (Bilirubine < 2 mg/dl, Albuminémie > 28 g/l, ALT > 1,2 N ; TP > 60 %) naïfs ou traités antérieurement par IFN standard Traités par PEG-IFN α-2b 1 mg/kg/sem. (n = 43) ou PEG-IFN α-2b 1-1,5 mg/kg/sem. + RBV ( mg/j) (n = 169) Prédiction des complications (26,9 % à 31 mois ; 4,7 % de décès) RR NR versus RVS 4,06 Présence de VO (58 %) 1,96 Bilirubine 1,92 Risque cumulé de complication (%) NR RVS p = 0,007 Log rank test Suivi (mois) Moins de complications après RVS en l absence d HTP et d IHC Di Marco V, EASL 2007

24 Voici le bilan préthérapeutique Echographie hépatique Dysmorphie hépatique Fibroscopie OGD Petites varices oesophagiennes, Gastropathie hypertensive Sérologie VIH; TSH et auto-anticorps anti-thyropéroxydase; Auto-anticorps anti-nucléaires, anti-muscle lisse et anti-lkm1; Créatininémie, bandelette urinaire; Glycémie et bilan lipidique ; Ferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine Prêt à traiter?

25 Revoici le bilan biologique ASAT 1,7 N ALAT 2,5 N GT 2 N PA N Bilirubine totale (conjuguée) 25 µmol / l (20 µmol/l) Plaquettes / mm 3 Albumine 35 g / l Gammaglobulines 15 g / l (N < 13,5) INR 1,2 Créatininémie 63 µmol / l

26 Patients with low serum albumin levels (<35 g/l) due to advanced cirrhosis are at high risk of liver failure during antiviral treatment for chronic hepatitis C. Janssen HL, AASLD 2008 => BILAN PRE-TH

27 Prêt à traiter? PROBABILITÉ DE RVS?

28 Évolution et Optimisation des traitements antiviraux C augmenta>on du taux de guérison (réponse virologique prolongée) 40% 55% 6% 16% IFN 6 m IFN 12 m IFN + riba 1998 IFN PEG + riba

29

30

31 Vous décidez de traiter par PEG IFN et RBV QUELLES DOSES DE RBV?

32 Hépatite chronique C - Traitement 20 Étude ouverte, canadienne n = 720 malades, génotype malades (44 %) : PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + ribavirine 800 mg/j pendant 48 semaines 402 malades (56 %) : PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + ribavirine mg/j (poids < 75 kg) ou mg/j (poids 75 kg) pendant 48 semaines % 60 % 55 % RVS (%) % 35 % > 97 % (n = 321) > % (n = 151) > % (n = 225) < 60 % (n = 23) Tous patients (n = 720) 0 Prise de ribavirine (%) AASLD 2006 D après V. Bain et al., Edmonton, Canada, abstract 388 actualisé

33 Augmentation de la RVS avec des doses de ribavirine plus élevées Étude prospective randomisée A 146 malades VHC+ génotype 1 naïfs PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j RVS (%) ITT * p < 0,05 versus A et B 49 * A B C B C 0 PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j + EPO Rechutes (%) * p < 0,05 versus A et B * Semaines 0 A B C Schiffman et al, AASLD 2005

34 Erythropoïétine Début si Hb < 10 g / dl Elimination autre cause d anémie EPO beta ( Neorecormon) UI / semaine SC Valeur cible Hb 12g / dl Ne pas dépasser 13 g / dl

35 Vous décidez de traiter par PEG IFN et RBV THROMBOPENIE SOUS TMT

36

37 Vous décidez de traiter par PEG IFN et RBV PREDIRE LA REPONSE: DÉFINIR RVR, crvp, prvp

38 RVS chez les malades infectés par le génotype 1 (1) Analyse rétrospective de 2 études multicentriques de phase III (Fried et al. N Engl J Med 2002;347: et Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55) % de patients selon les différentes réponses virologiques RVS selon la RVR et la RVP 20 % 111/ % 128/ % 90/ % 240/569 RVS % RVR (S4) RVP complète (S12) RVP partielle (S12) Sans RVP % RVR 68 % RVP complète 27 % RVP partielle 5 % Absence RVS AASLD 2007 Marcellin P, France, Abstract 1308

39

40 Vous décidez de traiter par PEG IFN et RBV DUREE DE TRAITEMENT?

41 RVS et durée de traitement Patients naïfs génotype 1 inclus dans 3 études randomisées, multicentriques comparant 48 versus 72 semaines de traitement par PEG-interféron α-2a + ribavirine RVS chez les patients ayant une RVP partielle 69 ARN > 2 log UI et ARN VHC > 50 UI/ml S12 60 RVS (%) sem. 72 sem. 0 Berg et al RBV 800 mg/j TeraVic-4 RBV 800 mg/j EASL 2007 Sanchez-Tapias JM - Barcelone, Espagne, Abstract 641 Ferenci et al RBV mg/j

42 RVS chez les malades infectés par le génotype 1 (2) Proposition d un algorithme de traitement par PEG-IFNα-2a + RBV chez des malades infectés par le génotype 1 en fonction de la RVR et de la RVP RVR Malades génotype 1 PEG-IFNα-2a + RBV Sans RVR Semaine 4 Traitement 24 sem. si CV initiale basse Tous les autres cas traitement de 48 sem. Semaine 12 RVP complète RVP partielle Sans RVP Traitement 48 sem. Traitement 72 sem. Faible probabilité RVS Autres stratégies à évaluer AASLD 2007 Marcellin P, France, Abstract 1308

43 Vous avez guéri le malade COMMENT LE SURVEILLEZ VOUS?

44 RVS = Guérison? 997 malades traités par PEG-IFN α-2a + RBV inclus dans 9 études randomisées prospectives et ayant présenté une RVS Suivi prospectif annuel : suivi moyen 4,1 (0,4-7) ans Patients avec RVS durable Patients (%) ,2 % 98,8 % 99,2 % 100 % 98,9 % Tous PEG-2a PEG-2a + RBV PEG-2a + RBV ALAT normales PEG-2a ou PEG-2a + RBV patients VIH-VHC 8 patients (0,8 %) retestés ARN+ en moyenne 2 ans (1,1-2,9) après l arrêt du traitement EASL 2007 Swain MG - Calgary, Canada, Abstract 1

45 Vous avez guéri le malade REFAITES VOUS UNE BIOPSIE?

46 Pour l HTP The risk of developing de novo EV is low in patients with cirrhosis who achieve a SVR as compared to non-svr patients. Once established, EV progress independently on the outcome of antiviral therapy. R. D'Ambrosio et al. AASLD 2008

47 Pour le CHC Stratified on viral-response Stratified on histological response HCC Mallet V et al. Ann Intern Med 2008

48 Vous n avez pas guéri le malade QUE PROPOSER EN 2008?

49 PROVE3 : télaprévir chez les non répondeurs/rechuteurs génotype 1 Réponse virologique sous traitement (ARN VHC indétectable) Pa,ents avec ARN VHC indétectable (%) S4 S12 S24 56 PR48 (contrôle) [n = 144] T12/PR24 (n = 115) T24/P24 (pas de RBV) [n = 111] T24/PR48 (n = 113) AASLD 2008 McHutchison JG et al., A 269

50 PROVE3 : télaprévir chez les non répondeurs/rechuteurs génotype 1 Réponse virologique 12 semaines après arrêt de traitement (ITT) Réponse virologique 12 semaines après arrêt de traitement (ITT) selon la réponse antérieure 73% Pa,ents avec ARN VHC indétectable (%) % 21% Pa,ents avec ARN VHC indétectable (%) n = 41% 46% 44% 20% 11% Non répondeurs* Rechuteurs Échappeurs T12/PR24 (n = 115) * Vrais non répondeurs et non répondeurs 50 par,els T24/P24 (pas de RBV) [n = 111] AASLD 2008 McHutchison JG et al.,a 269

51