Anne de Saint-Martin 1, Vincent Laugel 1, Edouard Hirsch 2

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1 Dossier Épilepsies de l enfant : choix des antiépileptiques et surveillance Anne de Saint-Martin 1, Vincent Laugel 1, Edouard Hirsch 2 1 Service de Pédiatrie 1, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Avenue Molière, Strasbourg <anne.desaintmartin@chru-strasbourg.fr> 2 Département de neurologie, Hôpital civil, 1 place de l Hôpital, BP 426, Strasbourg cedex doi: /mtp mtp Tirés à part : A. de Saint-Martin L apparition de nouveaux traitements anti-épileptiques au cours des quinze dernières années a permis d améliorer le pronostic de certaines épilepsies de l enfant mais en complexifiant la démarche thérapeutique. Le traitement d une épilepsie de l enfant nécessite une véritable stratégie dépendante du syndrome épileptique, de son étiologie, des caractéristiques de l enfant. La surveillance de l efficacité et de la tolérance individuelle reste essentiellement clinique, et à un moindre degré biologique. Mots clés : épilepsie, anti-convulsivants, anti-épileptique Les quinze dernières années ont été marquées par l apparition de nombreuses molécules antiépileptiques dont les indications s étendent progressivement à l enfant. Ce choix multiple de traitements a permis de progresser dans le pronostic et la qualité de vie des enfants épileptiques, notamment pour certaines encéphalopathies épileptiques, mais il complexifie la démarche thérapeutique. En pratique, la prescription du traitement nécessite une bonne connaissance des molécules, de leurs interactions, et des particularités pharmacologiques de l enfant. Les avancées dans la connaissance et l exploration des épilepsies de l enfant par une approche syndromique, mais également les avancées de la recherche fondamentale, de la génétique des épilepsies, nous permettent de mieux comprendre certaines modalités d action, indications ou contre indications de ces traitements. Certaines aggravations médicamenteuses ont en effet été démontrées au cours des dernières années. Enfin, les données plus récentes de la pharmacogénétique nous éclairent sur la variabilité interindividuelle de l efficacité ou de la tolérance de ces molécules. Le choix du traitement doit être hiérarchisé, guidé par une évaluation précise des crises et du diagnostic syndromique, par un «algorithme» évolutif, par la réponse clinique et la tolérance de chaque enfant, et par l expérience propre du prescripteur. Les médicaments antiépileptiques On distingue les médicaments de première, deuxième et troisième génération, ces derniers ayant émergé à partir de Les deux plus anciens antiépileptiques majeurs de première génération, appelés ainsi du fait de leur efficacité, 313

2 Choix des antiépileptiques et surveillance Tableau 1. Indications et contre-indications légales DCI Abréviation Spécialité Indications Risque d aggravation ou manque d effet Phénobarbital PB Gardénal, Convulsions du nouveau-né Épilepsies absences, épilepsies myocloniques, POCS Kaneuron Phénytoïne PHT Dihydan Épilepsies partielles Épilepsies myocloniques, POCS Valproate VPA Dépakine Épilepsies partielles et généralisées Certaines maladies métaboliques Carbamazépine CB2 Tégrétol Épilepsies partielles Spasmes infantiles, épilepsies-absences, épilepsies myocloniques, POCS Ethosuximide ESM Zarontin Épilepsies-absences, épilepsies myocloniques, POCS Épilepsies généralisées tonico-cloniques Lamotrigine LTG Lamictal Épilepsies partielles et généralisées Épilepsies myocloniques Oxcarbazépine OXC Trileptal Épilepsies partielles Épilepsies généralisées Topiramate TPR Epitomax Épilepsies partielles et généralisées Gabapentine GBP Neurontin Épilepsies partielles Épilepsie-absences Vigabatrin VGV Sabril Spasmes infantiles, épilepsies partielles Épilepsies myocloniques, épilepsies-absences, POCS Felbamate FBM Taloxa Syndrome de Lennox-Gastaut Lévétiracétam LEV Keppra Épilepsies partielles et généralisées Clonazépam C2P Rivotril Épilepsies partielles et généralisées, POCS Crises toniques Clobazam CB2 Urbanyl Épilepsies partielles et généralisées, POCS Crises toniques Stiripentol STP Diacomit Syndrome de Dravet le phénobarbital (PB, Gardénal ) et la phénytoïne (PHT, Dihydan ), ont été progressivement remplacés par le valproate (VPA, Dépakine ), et la carbamazépine (CBZ, Tégrétol ), de deuxième génération. Depuis 1991, plusieurs nouveaux médicaments antiépileptiques ont été commercialisés en France avec une extension secondaire de l indication chez l enfant : la lamotrigine (LTG, Lamictal ), l oxcarbazépine (OXC, Trileptal ) le topiramate (TPR, Epitomax ), la gabapentine (GBP, Neurontin ), le vigabatrin (GVG, Sabril ), le felbamate (FBM, Taloxa ), et le levetiracetam (LTR, Keppra ). La place de ces nouvelles molécules chez l enfant est en cours d évaluation, avec toutefois des indications spécifiques pour certaines d entre elles. Les benzodiazépines (le diazépam, Valium, le clonazépam, Rivotril, le clobazam, Urbanyl, et le nitrazépam, Mogadon ) et l éthosuximide (ETH, Zarontin ) ont des indications plus restreintes [1] (tableaux 1 et 2). Mécanismes d action Pour certaines molécules les mécanismes d action sont connus, parfois multiples, et de nature très différente, mais pour d autres, encore inconnus : effet stabilisateur des membranes cellulaires par blocages des canaux sodium voltage dépendants (PHT, CBZ, OXC, LTG, TPR)(VPA?) ; blocage des canaux calciques voltage dépendants (ESM) ; augmentation de l action inhibitrice de l acide gamma aminobutyrique (GABA) par action agoniste sur le récepteur chlore GABA A, (BZP, PB, TPR), par inhibition de la dégradation du GABA (GVG) (VPA?) ; inhibition de la libération d acides aminés excitateurs (glutamate et aspartate) (LTG) ; blocage au niveau du récepteur NMDA (FBM) ; blocage au niveau des récepteurs au glutamate (TPR). Il est important de noter que la fonction et la sensibilité de ces récepteurs peut varier au cours de la maturation cérébrale. On sait ainsi que le GABA a un rôle excitateur sur le système nerveux chez le rongeur nouveau-né alors qu il a un rôle inhibiteur chez l animal adulte. Par ailleurs, bien que les bénéfices du traitement d une épilepsie sur un cerveau en développement soient démontrés cliniquement, il existe encore beaucoup d inconnues concernant les effets de ces molécules neurotropes sur la maturation du système nerveux, les mécanismes de croissance dendritique, de sélection synaptique, ou de myélinisation [1, 2]. Enfin, il devient de plus en plus clair que le polymorphisme de l équipement enzymatique mais aussi des récepteurs cible de chaque individu, joue un rôle important dans la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de ces médicaments, de leur efficacité et de leur tolérance [3]. Médicaments de première génération Ces médicaments sont essentiellement réservés au traitement des situations urgentes en raison de leur grande efficacité, mais ne sont plus utilisés au long cours en raison de leurs effets indésirables. Phénobarbital Le phénobarbital (PB, Gardénal, Kaneuron ) agit par renforcement de l inhibition GABAergique. Il est actif dans toutes les épilepsies sauf les épilepsies myocloniques ou les absences atypiques. Son faible coût en fait le médicament le plus prescrit dans le monde. 314

3 Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques et présentations DCI Spécialité Présentation galénique (voie orale) Posologie pédiatrique (entretien) Nb de prises Taux thérapeutique Inducteur enzymatique Demi-vie plasmatique Introduction du traitement Phénobarbital Kaneuron Sol buv 1 mg/goutte 3-4 mg/kg/j mg/l Oui h Pas de titration Gardénal Phénytoïne Dihydan Cp sécable 100 mg 5-8 mg/kg/j 1 ou mg/l Oui h Pas de titration Valproate Dépakine Sol buv 200 mg/ml Sirop 20 mg/graduation cp 200 et 500 mg mg/kg/j 3 + Dépakine chrono cp LP sécable 500 mg 1 ou 2 Micropakine granulés LP, 100 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg Carbamazépine Tégrétol Sol buv 100 mg/5 ml cp sécables 200 mg cp LP 200 et 400 mg 1ou mg/kg/j 2 ou mg/l Non (inhibition) 8-15 h Titration lente 5-12 mg/l Oui h Titration lente Ethosuximide Zarontin Sol buv 250 mg/5 ml mg/kg/j mg/l Non 60 h Titration rapide Lamotrigine Lamictal Cp 25, 50 mg cp dispersibles 2, 5, 25, 50, 100 mg Oxcarbazépine Trileptal Sol buv 60 mg/3ml cp sécables 150, 300, 600 mg Topiramate Epitomax Gél 15, 25, 50 mg cp 50, 100, 200 mg 5-15 mg/kg/j (*) 1 ou 2 Non h Titration très lente mg/kg/j 2 Oui 8-10 h Titration lente 3-9 mg/kg/j 2 Non h Titration lente Gabapentine Neurontin Gél 100, 300, 400 mg mg/kg/j 2 ou 3 + Non 5-7 h Titration rapide Vigabatrin Sabril Cp sécables 500 mg sachets 500 mg Felbamate Taloxa Sol buv 600 mg/5 ml cp sécables 400, 600 mg Lévétiracétam Keppra Cp 250, 500 mg Sol buv 100 mg/ml mg/kg/j pour épi partielles mg/kg/j pour spasmes 2 Non 5-8 h Pas de titration mg/kg/j 2 ou 3 + Oui et inhibition h Titration lente mg/kg/j 2 Non 6-8 h Titration lente Clonazépam Rivotril Sol buv 0,1 mg/goutte 0,05-0,1 mg/kg/j 2 ou 3 + Non h Pas de titration Clobazam Urbanyl Cp sécables 10 mg gel 5 mg 0,5-1 mg/kg/j 2 Non 20 h Pas de titration (*) Posologie différente en cas d association avec le valproate. (+) En pratique clinique l administration en 3 prises n est qu exceptionnellement nécessaire. 315

4 Choix des antiépileptiques et surveillance Sa demi-vie est longue (40 à 80 h) et il a un effet inducteur enzymatique particulièrement puissant, modifiant la pharmacocinétique des traitements associés. En France, le phénobarbital est réservé chez l enfant essentiellement au traitement de l état de mal en raison de ses effets délétères au long cours sur le plan cognitif (sédation, troubles attentionnels et du comportement). Son utilisation ne doit pas être oubliée cependant dans les épilepsies pharmaco-résistantes. Enfin, le manque d études avec les nouvelles molécules et l absence d AMM, pour certaines nouvelles molécules obligent parfois son utilisation chez le nouveau-né (ceci n est pas sans risque car, outre les effets sur la cognition, il peut avoir un effet aggravant dans certains syndromes épileptiques). La posologie d une dose de charge intraveineuse est de 15 à 20 mg/kg. La posologie quotidienne d un traitement oral au long cours est de 3à4mg/kg [1, 2, 4]. Phénytoïne La phénytoïne (PHT, Dihydan ) inhibe les décharges de potentiels d action en prolongeant la dépolarisation neuronale, par une action sélective sur les canaux sodium voltage-dépendant. Elle possède également un large spectre d activité notamment sur les crises partielles et secondairement généralisées. Elle peut par contre aggraver les absences ou les myoclonies. Il s agit d une molécule peu soluble dans l eau et liée à 90 % aux protéines plasmatiques, de cinétique non linéaire, avec un effet inducteur enzymatique. Ses effets secondaires sont multiples : digestifs (nausées), neurologiques (ataxie, nystagmus), hématologiques (leucopénie), stomatologiques (hypertrophie gingivale), esthétiques (hirsutisme), et surtout d ordre auto-immun : des lupus aigus généralisés sont survenus lors de nombreux traitements par la phénytoïne, ils ont souvent persisté à l arrêt du traitement. La posologie d une dose de charge intraveineuse est de 15 à 20 mg/kg. La posologie quotidienne d un traitement oral au long cours est de 3à8mg/kg. Une prodrogue est actuellement accessible, la fosphénytoïne, utilisable dans les états de mal épileptiques et plus maniable en raison de particularités galéniques [1, 2, 4]. Médicaments de deuxième génération Leur efficacité, leur bonne tolérance, leur faible coût et l existence d une AMM, en font des médicaments de première intention chez l enfant. Valproate Le valproate de sodium (VPA, Dépakine, Micropakine ) a été synthétisé dès 1882 et ses propriétés antiépileptiques ont été découvertes par hasard en Son mode d action se rapproche de celui de la phénytoïne et de la carbamazépine. Il aurait une action sur les canaux sodium voltage-dépendants, mais aussi sur la transmission GABAergique. Il s agit d un antiépileptique à très large spectre, actif sur tous les types de crise. Son efficacité est remarquable dans les épilepsies généralisées avec ou sans myoclonies, et équivalente aux produits de référence dans les épilepsies partielles. La résorption par voie orale est complète et plus lente chez l enfant que l adulte (6 h). La molécule est essentiellement éliminée par transformation en métabolites actifs au niveau de la mitochondrie, avec une demi-vie de 8 à 15 h chez l enfant. Elle se comporte comme un inhibiteur du métabolisme de plusieurs antiépileptiques et autres médicaments. Les effets secondaires peuvent comporter des modifications du comportement alimentaire (anorexie ou polyphagie avec prise de poids), un tremblement d attitude, une sédation ou des troubles attentionnels, une perte de cheveux réversible par adjonction de zinc, une thrombocytopénie. L introduction de valproate est contre indiquée dans certaines pathologies métaboliques avérées ou suspectées, en raison d un risque rare d insuffisance hépatocellulaire. Les signes d appel comportent des troubles digestifs, une recrudescence des crises, une modification des paramètres hépatiques. Il s agit d un médicament antiépileptique puissant, à très large spectre qui expose peu à des risques d aggravation. Il existe depuis peu une galénique permettant une libération prolongée accessible aux jeunes enfants (Micropakine ). Le valproate est indiqué dans le traitement des épilepsies généralisées et partielles en monothérapie ou en association chez l enfant et l adulte. Sa posologie quotidienne est de 20 à 30 mg/kg atteinte par paliers d une à deux semaines [1, 2, 4]. Carbamazépine La carbamazépine (CBZ, Tégrétol ), synthétisée en 1961, exerce un effet inhibiteur sur les décharges de potentiels d action en prolongeant la dépolarisation neuronale, par action sur les canaux sodiques voltagedépendant. Ce médicament possède un spectre d activité qui s étend aux crises partielles et aux crises partielles secondairement généralisées. Elle peut aggraver les absences et les myoclonies et entraîner des modifications EEG avec une activation de pointe-ondes intercritiques durant le sommeil au cours de certaines épilepsies partielles idiopathiques. La carbamazépine est liée à 70 % aux protéines plasmatiques et son élimination est essentiellement dépendante du métabolisme. Elle est transformée sous forme d époxy carbamazépine, métabolite auquel on rattache les effets indésirables. Cet inducteur enzymatique fait éga- 316

5 lement l objet d une auto-induction au bout d un à deux mois de traitement, imposant un réajustement de la posologie. Sa demi-vie est plus courte chez le nourrisson (10 h) que chez l adulte. Lors de la mise en route du traitement peut survenir une éruption érythémateuse prurigineuse allergique qui impose l arrêt du traitement. Des troubles digestifs, une diplopie, une leuconeutropénie peuvent être observés, de même que des troubles attentionnels. Les formes galéniques à libération prolongée renforcent son efficacité et permettent une administration en deux prises, alors que le soluté est souvent administré en trois prises chez le jeune enfant. La carbamazépine est indiquée dans le traitement des épilepsies partielles chez l enfant, en monothérapie ou en association. Sa posologie quotidienne est de 10 à 20 mg/kg. L oxcarbazépine (voir plus loin), médicament proche, de troisième génération ne subit pas d auto-induction et, semble avoir moins d effets secondaires avec la même efficacité [1, 2, 4]. Éthosuximide L éthosuximide (ESM, Zarontin ) bloque les canaux calciques voltage-dépendants et est spécifiquement actif contre les absences typiques. Il peut également être utile dans le traitement des absences atypiques et des myoclonies. Ses effets secondaires sont principalement digestifs. L éthosuximide est indiqué dans le traitement des épilepsies généralisées avec absences, myoclonies, crises atoniques, en monothérapie ou en association à partir de 3 ans. Sa posologie quotidienne est de 20 à 30 mg/kg, obtenue par paliers d une semaine [1, 2, 4]. Médicaments de troisième génération Ces médicaments apparus depuis 1991 ont été développés à partir de leur efficacité sur certaines cibles et de leur meilleur profil pharmacocinétique ou de tolérance. Ils sont le plus souvent utilisés en deuxième intention ou en association bien que certains d entre eux puissent être utilisés en première intention (oxcarbazépine, lamotrigine, gabapentine). Les données pharmacologiques chez l enfant sont encore incomplètes pour certaines molécules. Lamotrigine La lamotrigine (LTG, Lamictal ) est une phényltriazine initialement développée pour ses propriétés antifoliques. Elle agit par diminution de libération des neurotransmetteurs excitateurs mais aussi sur les canaux sodiques voltage dépendants. Cet antiépileptique puissant agit sur les crises partielles et généralisées, y compris les absences. Il peut aggraver les myoclonies dans certaines formes d épilepsie. L absorption est rapide et la biodisponibilité totale, avec une demi-vie longue (15-35 h). Les taux plasmatiques sont diminués par les traitements antiépileptiques inducteurs (CBZ ou OXC) ainsi que par les œstrogènes et augmentés par les traitements inhibiteurs (VPA). Ce traitement est le plus souvent, bien toléré, hormis parfois des troubles du sommeil. Le risque principal est celui d une éruption allergique qui peut évoluer vers un syndrome de Stevens-Johnson. Ce risque est nettement accru en cas d association au valproate et impose une introduction très lente. La lamotrigine est indiquée dans le traitement des épilepsies généralisées et partielles, en monothérapie de première intention chez l enfant de plus de 12 ans, et en association chez l enfant de 2 à 12 ans. Sa posologie quotidienne varie de 5 à 15 mg/kg en fonction des traitements associés (inducteurs ou inhibiteurs) et est atteinte par paliers de 2 semaines à 1 mois [1, 2, 4]. Oxcarbazépine L oxcarbazépine (OXC, Trileptal ) est une molécule analogue de la carbamazépine, active sur les canaux sodiques voltage dépendants, transformée rapidement en dérivé monohydroxy, lui-même très actif sur les canaux sodiques voltage dépendants et sur les canaux calciques voltage-dépendants. Son efficacité sur les crises partielles est comparable à celle de la carbamazépine avec un meilleur profil de tolérance. Après ingestion orale, le médicament est rapidement absorbé, avec un pic plasmatique d oxcarbazépine au bout de 1à2hetdedérivé monohydroxy au bout de 4 à 6 h. La demi-vie de l oxcarbazépine est de 1 à 3 h, celle du dérivé monohydroxy de 8 à 10 heures. Son effet inducteur enzymatique est moins marqué que celui de la carbamazépine. Les effets indésirables peuvent comporter une somnolence modérée, des céphalées, une allergie cutanée, une hyponatrémie le plus souvent non symptomatique. L oxcarbazépine est indiquée dans le traitement des épilepsies partielles en monothérapie ou en association chez l enfant à partir de 6 ans, avec une étude de tolérance à partir de 2 ans. La posologie quotidienne est de 10 à 30 mg/kg et obtenue par paliers de 1 à 2 semaines [1, 2, 4]. Topiramate Le topiramate (TPR, Epitomax ) est un inhibiteur faible de l anhydrase carbonique. Ses mécanismes d action sont multiples. Son efficacité a été démontrée dans des épilepsies partielles et généralisés. 317

6 Choix des antiépileptiques et surveillance Sa biodisponibilité est totale avec une demi-vie longue (19-25 h) et une faible fixation protéique. Les interactions médicamenteuses sont minimes. Les effets secondaires peuvent comporter des troubles cognitifs notamment du langage, une sédation, un effet anorexigène, un risque de lithiase rénale rare, et un risque de glaucome qui justifie une surveillance ophtalmologique régulière. Le topiramate est indiqué dans les épilepsies partielles et généralisées en monothérapie de substitution ou en association à partir de l âge de 2 ans. La posologie quotidienne est de 3 à 9 mg/kg chez l enfant avec une instauration par paliers de 2 semaines [1, 2, 4]. Gabapentine La gabapentine (GBP, Neurontin ) est un analogue du GABA dont le mécanisme d action est différent des autres agents agissant sur les synapses GABAergiques. Son efficacité a été démontrée dans les épilepsies partielles. Il ne contrôle pas et parfois peut aggraver les absences et les myoclonies. Ce médicament est bien toléré, sans interaction médicamenteuse. Sa résorption est rapide et son élimination entièrement rénale. Ses effets secondaires peuvent comporter une sédation, une ataxie, une augmentation de l appétit. La gabapentine est indiquée dans le traitement des épilepsies partielles, en monothérapie de première intention après 12 ans, en association chez l enfant de 3 à 12 ans. La posologie quotidienne est de 30 à 50 mg/kg et obtenue en une semaine par paliers quotidiens [1, 2, 4]. Vigabatrin Le vigabatrin est un inhibiteur irréversible de la GABAtransaminase qui élève les taux intracérébraux de GABA. Il est actif essentiellement sur les spasmes infantiles, tout particulièrement dans la sclérose tubéreuse de Bourneville, mais aussi dans les épilepsies partielles notamment du jeune enfant. Il peut aggraver les absences et les myoclonies. La résorption orale est très rapide et la demi-vie de 5 à 8 heures, mais son action est prolongée par une action enzymatique irréversible. Les interactions médicamenteuses sont limitées à une baisse modérée des taux de phénytoïne. Les effets indésirables sont dominés par les effets psychiatriques, la somnolence, une polyphagie, mais surtout un rétrécissement concentrique du champ visuel. Ces rétrécissements surviennent chez 30 à 50 % des adultes au bout de quelques mois à années de traitement. Chez l enfant ils semblent dépendants de la dose cumulée. Ils sont généralement asymptomatiques et non réversibles. Une campimétrie semestrielle est nécessaire, mais praticable uniquement au-delà de 7 ans d âge intellectuel. L indication privilégiée du vigabatrin est représentée par le traitement des spasmes infantiles, où il peut être prescrit en monothérapie de première intention. Dans cette indication, la posologie quotidienne est de 100 mg/kg, introduite d emblée, sans titration [1, 2, 4]. Felbamate Le felbamate (FBM, Taloxa ) a été synthétisé à partir de la famille des carbamates. C est un antagoniste des récepteurs NMDA. Son efficacité a été démontrée dans les spasmes réfractaires et le syndrome de Lennox-Gastaut. Son absorption est rapide et sa biodisponibilité élevée. C est un inhibiteur enzymatique puissant qui augmente les taux plasmatiques de PHT, VPA et CBZ. En revanche son administration entraîne un risque d hépatite fulminante et d aplasie médullaire qui justifie une surveillance biologique bimensuelle. Essentiellement à cause des risques hépatiques ou d aplasie, et malgré son spectre large, l utilisation du felbamate est restreinte au syndrome de Lennox Gastaut, en association, à partir de l âge de 4 ans, avec une prescription hospitalière. La posologie quotidienne est de mg/kg [1, 2, 4]. Lévétiracetam Le lévétiracetam (LEV,Keppra ) est médicament indiqué dans les épilepsies partielles, en association, avec une bonne tolérance. Une efficacité a été démontrée également dans l épilepsie myoclonique juvénile. Son action, encore mal connue, s exercerait plus sur les vésicules présynaptiques par l intermédiaire d un site de fixation (SV2A). Son élimination est purement rénale. Le fait que le lévétiracetam est aujourd hui disponible en comprimés, soluté buvable et solution injectable représente un atout majeur d utilisation. Il est indiqué dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire en association, chez l adulte et l enfant à partir de 4 ans. Enfin, il est indiqué en association dans le traitement des crises myocloniques de l adulte et de l adolescent avec une épilepsie myoclonique juvénile [1, 2, 4]. Fosphénytoine La fosphénytoïne (FOS, Prodilantin ) se comporte comme une prodrogue hydrosoluble de la phénytoïne. Sa meilleure tolérance veineuse permet une utilisation par voie intraveineuse dans les états de mal et par voie intramusculaire. La prescription se fait toujours avec une posologie en mg d équivalent phénytoïne (dose de charge : 15 m/kg) [1, 2, 4]. Antiépileptiques d appoint Benzodiazépines Les benzodiazépines, comme les barbituriques, ont une affinité pour les récepteurs GABA A, mais par un 318

7 mécanisme d action différent sur les canaux chlore. Ils ont un effet antiépileptique majeur et immédiat sur tous les types de crises. Des phénomènes de tolérance apparaissent après quelques semaines dans près de la moitié des cas et les effets secondaires comportementaux, cognitifs, respiratoires sont marqués, limitant leur utilisation au long cours. Le diazépam (DZP, Valium ) et le clonazépam (CZP, Rivotril ) sont essentiellement utilisés dans les situations d urgence par voie intraveineuse ou intrarectale devant des crises sérielles ou un état de mal (aux doses respectives de 0,5 mg/kg ou 0,05 mg/kg). Le midazolam (Hypnovel ) peut être utilisé également dans les crises prolongées, sous forme injectable, par voie intrabuccale, avec une résorption transmuqueuse aussi rapide que la voie rectale (dose de 0,2 mg/kg) [5]. Le clobazam (CLB, Urbanyl ) et le clonazepam (CZP, Rivotril ) sont utilisés comme traitement adjuvant ponctuel par voie orale, aux doses respectives de 0,5 à 1 mg/kg, et 0,05 à 0,1 mg/kg. Ils peuvent néanmoins être d une certaine utilité dans certaines épilepsies pharmacorésistantes, notamment avec composante myoclonique. Le nitrazépam (NZP, Mogadon ) peut être utilisé dans les spasmes réfractaires jusqu à la posologie de 1 mg/kg [1, 2, 4]. Autres traitements Corticoïdes Les corticoïdes sont essentiellement utilisés dans les spasmes infantiles, sous forme d hydrocortisone (15 mg/kg) ou d ACTH synthétique retard par voie intramusculaire (0,05 mg/kg ou 0,5 mg/m2). Ils sont également utilisés dans le syndrome de pointes-ondes continues du sommeil et le syndrome de Landau-Kleffner sous forme d hydrocortisone (10 mg/kg) ou de prednisone (2 mg/kg) [1, 2, 4]. Sulthiame Le sulthiame (SLT, Ospolot ) est un dérivé sulphonamide, inhibiteur sélectif de l anhydrase carbonique cérébrale. Son efficacité a été démontrée dans l épilepsie à pointes centrotemporales. Ses effets secondaires peuvent comporter une asthénie, une hyperpnée, des paresthésies. Des atteintes rénales et cutanées allergiques ont été rapportées. Le sulthiame n est pas commercialisé en France, mais indiqué en Allemagne dans les formes résistantes d épilepsie à pointes centrotemporales. La posologie quotidienne varie de 5à10mg/kg [6]. Stiripentol Le stiripentol (STP, Diacomit ), est un inhibiteur du cytochrome P450, qui aurait également une action anticonvulsivante propre par inhibition de la recapture du GABA chez le rongeur. Son rôle antiépileptique semble cependant provenir essentiellement des modifications métaboliques des traitements donnés en association. Ainsi, il inhibe la transformation du norclobazam en hydroxyclobazam, potentialisant ainsi les propriétés anticonvulsivantes du clobazam et du norclobazam, son dérivé. Son mode d action est à l origine de nombreuses interactions médicamenteuses et nécessite un suivi spécialisé. Son efficacité a été démontrée dans l épilepsie myoclonique sévère ou syndrome de Dravet par une étude randomisée multicentrique [7]. Le stiripentol n est pas commercialisé, mais obtenu par ATU de cohorte pour cette indication précise. La posologie quotidienne varie de 25 à 50 mg/kg. Particularités pharmacologiques de l enfant Ces paramètres se modifient progressivement avec l âge et diffèrent notablement de l adulte, notamment chez le jeune enfant. Biodisponibilité L absorption digestive chez le nouveau-né est très lente et aléatoire, mais elle rejoint celle de l adulte à la fin de la première année de vie. La voie rectale permet une très rapide résorption des médicaments injectables. La voie buccale permet également une résorption rapide des médicaments injectables (notamment le midazolam) [5]. La voie intramusculaire ne permet pas d administrer de façon fiable des médicaments en situation aiguë, à l inverse de la voie intraveineuse. Volume de distribution Le transport de la plupart des antiépileptiques est couplé aux protéines, et seule la fraction libre traversera la barrière hémoméningée. La fraction libre augmente de façon notable chez le nouveau-né, en cas d hypoalbuminémie, en cas d hyperbilirubinémie, avec une diminution des taux sériques. La taille des compartiments hydrique et lipidique influence la distribution des médicaments en fonction de leur plus ou moins grande hydro ou liposolubilité. Le volume de distribution plus important chez le nouveau-né et le nourrisson explique que la dose de charge doit être plus importante que chez l adulte. Élimination La plupart des médicaments ont une élimination hépatique impliquant les complexes enzymatiques du cytochrome P450 et de l UDP glycuronyl transférase (sauf le 319

8 Choix des antiépileptiques et surveillance VGB, GBP, LEV). Chez le nouveau-né, de nombreuses voies métaboliques sont immatures ; ces capacités réduites de transformation métabolique sont à l origine de clairances plasmatiques plus faibles qui expliquent qu il soit nécessaire d administrer des doses exprimées par unité de poids corporel plus faible que chez l adulte. Par contre, l activité enzymatique hépatique augmente rapidement durant la première année de vie et est deux à six fois plus élevée chez le nourrisson que chez l adulte. Elle reste deux fois plus élevée à l âge de 6 ans, et rejoint celle de l adulte à la puberté. Ainsi, une même dose de phénytoïne peut devenir toxique chez un adolescent. Par contre, la maturation de la voie de la glucuronidation n est mature que vers 3à4ans, ce qui a des implications pour la lamotrigine et le valproate. Enfin, seuls deux antiépileptiques sont éliminés par voie rénale exclusive, la vigabatrin et la gabapentine, alors que tous les autres sont éliminés de façon mixte. Physiologiquement, l élimination rénale est diminuée durant les deux premiers mois de vie [2]. Conséquences du polymorphisme génétique Les données pharmacologiques concernant les différents traitements résultent d études de groupes, mais il existe une importante variabilité interindividuelle. Les variations génétiques des enzymes du cytochrome P450 sont connues pour influencer la toxicité médicamenteuse et son efficacité. Il a été démontré par exemple que la dose nécessaire de phénytoïne pour obtenir un taux résiduel équivalent était inférieure de 37 % chez des patients porteurs d une mutation ponctuelle d un isoenzyme CYP2C9. Les effets secondaires observés avec les médicaments antiépileptiques répondent de mécanismes différents : dose-dépendants ou idiosyncrasiques. Le polymorphisme génétique de l équipement enzymatique aura plus de conséquences sur les effets secondaires dose-dépendants, en raison d une variabilité des mécanismes de détoxification [3]. Choix du traitement et surveillance Instaurer et choisir un traitement antiépileptique, c est évaluer la probabilité de son efficacité et le risque d effets secondaires. Dans l idéal, le choix est basé sur le type de crises ou le diagnostic syndromique s il est posé, mais aussi en fonction de l âge et des caractéristiques propres du patient. Dans la pratique, la fréquence des épilepsies de l enfant et leur grande variété impose une attitude pragmatique en plusieurs étapes, en fonction de la réponse du patient [1, 4, 8]. Première étape : monothérapie initiale Quand traiter? En premier lieu, le traitement n est introduit que si le diagnostic d épilepsie est certain, après avoir éliminé une crise occasionnelle ou des phénomènes paroxystiques non épileptiques, fréquents chez l enfant. À noter qu il n est pas nécessaire de traiter toutes les épilepsies, notamment une forme peu active d épilepsie à pointes centrotemporales. Quelle molécule? Le traitement doit toujours débuter par une monothérapie. Celle-ci permettra de contrôler l épilepsie dans plus de 60 des cas. Le choix du traitement dépend essentiellement du type de crises et du syndrome épileptique s il est identifié, mais également de l âge de l enfant et de ses caractéristiques. En pratique, devant une épilepsie idiopathique, généralisée ou partielle, il est encore d usage d utiliser le valproate en première intention. Si l épilepsie est partielle symptomatique, le traitement peut débuter après l âge de 12 mois par de la carbamazépine ou après 6 ans, par de l oxcarbazépine. Lorsque le syndrome n est pas bien défini, ce qui est souvent le cas initialement, on aura recours de préférence au valproate. Il est cependant très important d avoir écarté toute pathologie métabolique hépatique avant de l introduire et d être prudent chez le nourrisson ou le jeune enfant atteint d encéphalopathie non étiquetée. Le manque d études contrôlées et l absence d AMM limitent malheureusement l utilisation des nouvelles molécules chez l enfant malgré leur meilleure tolérance. Quelle posologie? Classiquement la dose optimale est la plus petite dose permettant le contrôle des crises sans effets secondaires. En pratique le prescripteur s appuie sur la dose minimale journalière conseillée par le fabriquant, avec une ascension progressive en trois à quatre paliers pour atteindre la dose «cible» en deux à huit semaines. La dose cible d acide valproïque sera de 20 à 30 mg/kg, celle de carbamazépine de 15 à 20 mg/kg, celle d oxcarbazépine de 20 à 30 mg/kg. La vitesse d instauration étant lente, cette monothérapie peut être complétée transitoirement par une benzodiazépine en cas de crises fréquentes avant d atteindre la posologie efficace. La galénique est importante chez l enfant : le soluté impose deux et rarement trois prises quotidiennes, alors que les formes à libération prolongée, sous forme de microgranules ou comprimés enrobés non dispersibles, permettent une à deux prises quotidiennes. La régularité de la prise est importante sans toutefois entraîner une astreinte familiale trop lourde. 320

9 Cette prescription se fait en informant les parents, éventuellement au moyen d un document sur la surveillance clinique, les contre-indications médicamenteuses et les effets secondaires possibles. Comme pour toute pathologie chronique, une bonne observance est le fruit d une explication bien conduite auprès des parents et de l enfant [4, 8]. Situations particulières Devant une épilepsie généralisée ou partielle de l adolescent de plus de 12 ans, la lamotrigine peut être proposée en première intention notamment en cas de surcharge pondérale préalable ou de désir futur de grossesse. Face à une encéphalopathie épileptique, le choix thérapeutique initial fera appel aux protocoles en cours de validation : le vigabatrin pour un syndrome de West, par exemple [9]. Deuxième étape : évaluation de l efficacité et de la tolérance L efficacité et la tolérance du traitement doivent être évaluées avec l enfant et les parents deux à trois mois après l introduction du traitement dans les épilepsies peu ou moyennement actives. L efficacité est appréciée sur les symptômes cliniques et/ou EEG en fonction du syndrome épileptique. Adaptation de la posologie En pratique le traitement est ajusté à l état clinique du patient et non à un taux résiduel : la posologie, plus petite dose efficace, tient compte de l efficacité clinique, des effets secondaires, et en dernier lieu de la posologie moyenne théorique rapportée au poids. La réalisation d un taux résiduel peut être utile pour optimiser l efficacité, identifier la toxicité ou une mauvaise observance. Celui-ci doit être réalisé en période d état, soit quatre à six demi-vies après avoir atteint la dose maximale. Le suivi des taux résiduels est particulièrement important chez le nouveau-né et le nourrisson dont on connaît les variabilités pharmacodynamiques, l évolution pondérale rapide, et qui exprimeront peu les effets secondaires ressentis. Néanmoins, il existe une grande variabilité intra individuelle et interindividuelle des taux sériques notamment pour la carbamazépine et le valproate. Pour les autres molécules, les dosages de taux résiduels sont accessibles dans certains laboratoires uniquement en cas de doute sur l observance ou de mauvaise réponse au traitement. La posologie sera réadaptée ultérieurement en fonction de la croissance de l enfant, de son métabolisme et de l efficacité clinique [8, 10]. Tolérance Le clinicien doit connaître les effets secondaires possibles du traitement de façon à les rechercher cliniquement ou par un examen complémentaire. La surveillance clinique nécessite un interrogatoire et un examen clinique complet avec mensurations. Certains effets secondaires justifient la réalisation d une surveillance biologique systématique mais surtout orientée par la clinique (contrôle de la fonction hépatique, de la numération plaquettaire pour le valproate, contrôle de la numération pour la carbamazépine, de la natrémie pour l oxcarbazépine). Le contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé dès l apparition de signes cliniques digestifs chez un patient traité par valproate. D autres effets secondaires justifient des examens paracliniques, ophtalmologiques (tonus oculaire pour le topiramate, campimétrie pour le vigabatrin), échographiques (rénale pour le topiramate) en cas de signe d appel. Les symptômes neurologiques, cognitifs et comportementaux, fréquents, sont d interprétation particulièrement difficile chez l enfant car ils peuvent relever à la fois d une origine psychoaffective, du traitement, ou de l épilepsie et de son étiologie. Certains effets secondaires cliniques ne sont observés qu en début de traitement et peuvent être tolérés. La présence d accès paroxystiques de diplopie, une heure après la prise de carbamazépine ou oxcarbazépine peut faire craindre à tort la survenue d une crise alors qu elle est réversible à la baisse du traitement. L apparition d effets secondaires idiosyncrasiques impose un arrêt du traitement tandis que la présence d effets secondaires dose-dépendants doit entraîner une réduction de la posologie. Si ces derniers persistent et interfèrent de façon significative et durable dans la vie quotidienne de l enfant, un changement de monothérapie est justifié. L apparition de nouvelles molécules, certes parfois plus onéreuses, mais également mieux tolérées, nous rend certainement plus attentifs lors du suivi thérapeutique aux effets secondaires, notamment cognitifs et comportementaux [4]. Troisième étape : changement de monothérapie ou bithérapie Dans 25 % des cas environ, l épilepsie ne sera pas contrôlée. L apparition d effets secondaires trop marqués, même si l épilepsie est contrôlée, peut également justifier un changement de monothérapie. Vérifier l indication et la posologie Le spécialiste doit alors passer en revue les questions suivantes : le diagnostic d épilepsie est-il certain? Le médicament est-il adapté à cette indication? Est-il administré à bonne dose et l observance est-elle bonne? Existe-t-il une modification de la symptomatologie? Une réévaluation électroclinique est parfois nécessaire avec EEG Vidéo avec un avis épileptologique afin de préciser le diagnostic syndromique et l indication théramt pédiatrie, vol. 9, n 5-6, septembre-décembre

10 Choix des antiépileptiques et surveillance Algorithme des indications médicamenteuses par syndromes selon les auteurs* Épilepsie généralisée - épilepsie-absence de l enfant : premier choix : valproate ou éthosuximide deuxième choix : bithérapie avec lamotrigine - épilepsie-absence de l adolescent, épilepsie grand mal : premier choix : valproate ou lamotrigine deuxième choix : lamotrigine ou valproate ou association des deux, topiramate - épilepsie myoclonique juvénile : premier choix : valproate deuxième choix : bithérapie avec lamotrigine, levetiracetam ou topiramate troisième choix : levetiracetam après 16 ans - épilepsie généralisée avec crises fébriles du nourrisson : premier choix : valproate deuxième choix : valproate + clobazam, ou valproate + topiramate Éviter la lamotrigine, la carbamazépine Épilepsie partielle - idiopathique : premier choix : abstention deuxième choix : benzodiazépine troisième choix : valproate ou gabapentine ou sulthiame Éviter la carbamazépine ou l oxcarbazépine pour les formes très actives. - symptomatique : premier choix : valproate ou carbamazépine ou oxcarbazépine ou lamotrigine (plus de 12 ans) deuxième choix : bithérapie avec valproate, topiramate, lamotrigine, gabapentine troisième choix : autres associations Encéphalopathies épileptiques - spasmes infantiles : premier choix : vigabatrin deuxième choix : hydrocortisone ou ACTH - syndrome de Dravet : premier choix : valproate deuxième choix : valproate + clobazam + stiripentol troisième choix : valproate + topiramate Éviter le phénobarbital, la lamotrigine, la carbamazépine - syndrome de Doose : premier choix : valproate deuxième choix : valproate + lamotrigine en cas de crises convulsives ou valproate + éthosuximide en cas de myoclonies ou crises astatiques troisième choix : valproate + topiramate, levetiracetam Éviter la carbamazépine. - syndrome de Lennox-Gastaut : premier choix : valproate deuxième choix : valproate + lamotrigine. Ou lamotrigine + topiramate troisième choix : valproate + felbamate - syndrome de pointes ondes continues du sommeil : premier choix : benzodiazépines deuxième choix : benzodiazépines + éthosuximide troisième choix : hydrocortisone ou prednisone Éviter la carbamazépine - épilepsie myoclonique progressive : premier choix : valproate (sauf anomalie métabolique mitochondriale) deuxième choix : valproate + éthosuximide ou valproate + topiramate Éviter la carbamazépine, et l oxcarbazépine * Ce tableau résume l expérience des auteurs. Le manque d études chez l enfant oblige souvent à une utilisation des AE hors AMM. 322

11 peutique. Ainsi, une épilepsie partielle à pointes centrotemporales active peut être aggravée par de la carbamazépine [11]. Par ailleurs, avant de parler d échec d une monothérapie, il faut s assurer de l administration d une dose suffisante ; ainsi la carbamazépine exerce un effet autoinducteur qui entraîne en général une baisse des taux sériques au bout d un à 2 mois, révélée parfois par une nouvelle crise. Il suffit alors d augmenter la posologie de carbamazépine (jusqu à 30 à 40 mg/kg/j, si nécessaire) ou celle d oxcarbazépine (jusqu à 40 mg/kg/j, si nécessaire). Le changement de galénique avec passage de soluté à une forme à libération prolongée permet parfois un contrôle des crises et une meilleure tolérance clinique. En cas d échec réel de la première monothérapie, une deuxième monothérapie est indiquée plutôt qu une bithérapie (sauf cas exceptionnels d épilepsies très actives) [4, 8, 12, 13]. Quelle molécule? Celle-ci dépendra du diagnostic syndromique réévalué et de l expérience du clinicien. La plupart des études cliniques d efficacité se basent sur un pourcentage de réduction de crises partielles ou crises généralisées chez des patients pharmacorésistants. Nous manquons certainement d études cliniques contrôlées, comparatives, sur les indications des nouveaux anti-épileptiques dans les syndromes épileptiques de l enfant. Les épilepsies graves de l enfant avec retentissement développemental justifient des essais thérapeutiques en milieu hospitalier le plus souvent hors AMM. Nos paradigmes de traitements par syndromes sont en cours d élaboration et reposent actuellement sur une pratique neuropédiatrique clinique ou sur de rares études de cohorte, ou encore sur des études rétrospectives de petites séries. Ils seront certainement réévalués au cours des prochaines années [4, 8, 14]. Dans certains cas, une bithérapie est proposée dès l échec d une première monothérapie, notamment dans les encéphalopathies épileptiques. Dans le cas des épilepsies partielles, la séquence de l utilisation des antiépileptiques répond à plusieurs critères : âge, effets secondaires, rapidité de titration, pathologie neurologique sous-jacente associée, traitements associés. Quatrième étape : bithérapie Peu d études randomisées ont prouvé une efficacité supérieure d une bithérapie à une monothérapie, néanmoins on peut concevoir l existence d une synergie dans la mesure où les cibles thérapeutiques sont différentes. Le concept de polythérapie rationnelle a été développé chez l adulte et a été démontré empiriquement pour l association valproate + lamotrigine. Plusieurs auteurs suggèrent d associer des traitements ayant des mécanismes d action différents (par exemple : canal sodique + gabaergique). Le maniement d une bithérapie demande une bonne connaissance des interactions métaboliques, et des effets secondaires. Les changements thérapeutiques doivent être pratiqués après un temps d évaluation suffisant. La notion de pharmacorésistance pourra être affirmée après échec de deux monothérapies et une bithérapie bien conduite. Après échec de cette bithérapie, il est important de réévaluer l épilepsie avec enregistrements EEG Vidéo, afin de pouvoir discuter le plus tôt possible les possibilités d un traitement chirurgical, surtout lors de la présence de crises stéréotypées, focales, y compris en l absence de lésion clairement identifiée [15-17] (voir aussi l article Minotti et Kahane p. 325). Conclusion Le traitement d une épilepsie de l enfant nécessite une véritable stratégie dépendante du type de crises, du syndrome épileptique, de son étiologie, des caractéristiques de l enfant. La surveillance reste individuelle et ne fait que rarement appel aux examens biologiques. Il est important en cas d inefficacité de se reposer la question du diagnostic avant d envisager une escalade thérapeutique. Les stratégies thérapeutiques actuelles, fondées sur des expériences cliniques multicentriques, devront être étayées par des études de cohorte comparatives par syndrome, afin de faire bénéficier au mieux les enfants des dernières avancées pharmacologiques. Références 1. Thomas P, Arzimanoglou A. Les Epilepsies. Paris : Abrégés Masson, Fisher A, Patsalos P. Pharmacology of antiepileptic drugs. In : Wallace S, Farrell K, eds. Epilepsy in children. London : Arnold Publisher, 2004 : Holmes GL. The interface of preclinical evaluation with clinical testing of antiepileptic drugs : role of pharmacogenomics and pharmacogenetics. Epilepsy Res 2002 ; 50 : Bourgeois B. Antiepileptic drugs. In : Wallace S, Farrell K, eds. Epilepsy in children. London : Arnold Publisher, 2004 : Scott RC, Besag FMC, Neville BGR. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhood and adolescence : arandomised trial. Lancet 1999 ; 353 : Sulthiame group study. 7. Chiron C, et al. Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy : a randomized placebo-controlled syndrome-dedicated trial. Lancet 2000 ; 356 : Motte J, Bednarek N, Sabouraud P. Algorithme des indications médicamenteuses dans les épilepsies de l enfant. Médecine et thérapeutique pédiatrique 2001;4: Chiron C, et al. Vigabatrin in infantile spasms. Lancet 1990 ; 335 : Loebstein R, Koren G. Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring in neonates and children. Pediatr Rev 1998 ; 19 :

12 Choix des antiépileptiques et surveillance 11. Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia 1998; 39: Camfield PR, Camfield CS, Gordon K, Dooley JM. If a first antiepileptic drug fails to control a child epilepsy, what are the chances of success with the next drug? J Pediatr 1997 ; 131 : Perucca E. Antiepileptic drug monotherapy versus polytherapy : the ongoing controversy. Epilepsia 1997 ; 38(S5). 14. Kaminska A. New antiepileptic drugs in childhood epilepsies : indications and limits. Epileptic Disord 2001; 3: SI37-SI Dulac O, Chiron C. Conduite du traitement par les antiépileptiques au long cours chez l enfant avec épilepsie pharmaco-résistante. Revue neurologique 2004 ; 160(5S) : Raffo E. Traitements au long cours des épilepsies de l enfant. Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160(5S) : Chassagnon S. Conduite spécifique du traitement antiépileptique au long cours chez l adulte. Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160(5S) :