LA REPONSE ALLOGENIQUE. C. René -2011

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1 LA REPONSE ALLOGENIQUE C. René -2011

2 Les Lois de la transplantation

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4 Rôle des lymphocytes T Transfert de l immunité par les cellules T Infiltrat de cellules mononuclées disposé en manchons péri-vasculaire: macrophages, LT CD4 et CD8 activés Immunité à médiation cellulaire

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6 La réaction allogénique Deux phases: Phase de reconnaissance Phase effectrice Destruction

7 Les allo-antigènes - Le Complexe Majeur d Histocompatibilité: tibilité CMH DP DN DM DO DQ DR TAPBP LMP/TAP B C A classe II Classe III Classe I Présentation de peptides à des cellules T CD4 Autre fonctions immunes et non immunes Présentation de peptide à des cellules T CD8 Présent sur toutes les CPA du greffon Présent sur toutes les cellules du greffon

8 Caractéristiques du CMH Co-dominance: La moitié des allèles paternels et la moitié maternels Haplotype: ensemble des différents allèles de gènes présents et génétiquement liés sur un même chromosome transmis ensemble

9 Héritabilité des haplotypes du CMH DP-1,2 DQ-3,4 DR-5,6 B-7,8 C-9,10 A-11,12 DP-9,8 DQ-7,6 DR-5,4 B-3,2 C-1,8 A-9,10 Parents DP DQ DR B C DP DQ DR B C X DP DQ DR B C DP DQ DR B C A A A A Enfants DP-1,9 DQ-3,7 DR-5,5 B-7,3 C-9,1 A-11,9 DP-1,8 DQ-3,6 DR-5,4 B-7,2 C-9,8 A-11,10 DP-2,8 DQ-4,6 DR-6,4 B-8,2 C-10,8 A-12,10 DP DQ DR DP DQ DR DP DQ DR DP DQ DR DP DQ DR DP DQ DR B C B C B C B C B C B C A A A A A A DP-2,9 DQ-4,7 DR-6,5 B-8,3 C-10,10 A-12,9 DP DQ DR DP DQ DR B C B C A A 2 3

10 Caractéristiques du CMH Co-dominance: La moitié des allèles paternels et la moitié maternels Haplotype: ensemble des différents allèles de gènes présents et génétiquement liés sur un même chromosome transmis ensemble Très polymorphe: faible probabilité pour que 2 individus non apparentés aient une identité complète.

11 Le polymorphisme HLA Classe I Classe II Locus N Locus N A 1519 DRB1 873 B 2069 DQB1 144 C 1016 DPB1 145 Autres 117 Autres 191 TOTAL 4721 TOTAL 1353 D après

12 Caractéristiques du CMH Co-dominance: La moitié des allèles paternels et la moitié maternels Haplotype: ensemble des différents allèles de gènes présents et génétiquement liés sur un même chromosome transmis ensemble Très polymorphe: faible probabilité pour que 2 individus non apparentés aient une identité complète. le degré de compatibilité conditionne la survie du greffon et l intensité du traitement

13 Effet d un mismatch HLA dans la survie Greffe de Rein Greffe de cornée Parham et al., Nature Reviews Immunology, 2003 Bartels et al., Br J Ophtalmol, 2001 Différent selon le type de greffe

14 Les autres allo-antigènes - Antigènes du groupage ABO - Antigènes anti-rhésus - Antigènes mineurs d histocompatibilité

15 La réponse allogénique Mécanisme extra-physiologique LT CD4 RECEVEUR Tolérance Réponse immunitaire Autopeptide Xénopeptide CPA RECEVEUR LT CD4 RECEVEUR Réponse allogénique Allopeptide du donneur Allopeptide du donneur CPA RECEVEUR CPA DONNEUR

16 Nature des cellules sensibilisantes: Les CPA - Les Cellules Dendritiques: - résidant dans le greffon qui sensibilisent les LT - diminution de l immunogénicité du greffon par deplétion du greffon au préalable en cellules dendritiques in vitro - Les macrophages - Les LB Les voies d allo-sensibilisation Greffe non vascularisée: migration des DC allogénique dans les gg de l hôte Greffe vascularisée: sensibilisation des lympho de l hôte dans le greffon et migration des DC allogéniques dans la rate de l hôte

17 Phase de reconnaissance

18 Phase de reconnaissance 2 types :

19 La reconnaissance directe - Intervient dans la phase de rejet aigu - Fréquence des LT alloréactifs comprise entre 1 et 7% - 2 conséquences: -Réaction lymphocytaire mixte -Déplétion du greffon en APC du donneur prolonge la survie du greffon

20 La réaction mixte lymphocytaire = modèle de greffe in vitro Incorporation de thymidine H3 Mesure de la radioactivité proportionnelle à la prolifération

21 La réaction mixte lymphocytaire = modèle de greffe in vitro D R D R D R Incorporation de thymidine H 3 Incorporation de thymidine H 3 LEQUEL PROLIFERE? REJET? GVHD?

22 La reconnaissance directe - Intervient dans la phase de rejet aigu - Fréquence des LT alloréactifs comprise entre 1 et 7% - 2 conséquences: -Réaction lymphocytaire mixte -Déplétion du greffon en APC du donneur prolonge la survie du greffon Stratégie thérapeutiques: -Matcher les CMH donneur/receveur -Traitement immunosuppresseur

23 La reconnaissance indirecte Role dans le rejet chronique et production d alloanticorps Reconnaissance des Ag du donneur présentés par les APC du receveur Persiste ste tant t que le greffon est présent

24 Origine des peptides présentés Cellules nécrotiques CPA donneur CMHI CD8 IL-2 CD4 CMHI CPA donneur

25 Cinétique de la reconnaissance Allo Ac Directe Indirecte

26 La phase effectrice CPA IL-2 LT IL-2 2, IL-4 4, IL-5 5, IL-6 IL-2 TH CD8 CD4 LB Macrophage ENZYMES LYTIQUES IFN- TNF- Expression CMH CD8 CYTOTOXICITE CMH I CMH II CD4 LESION DE LA MEMBRANE GREFFON Plasmocyte LYSE +C Macrophage ou Cellule NK RFc ADCC

27 La phase effectrice -Hypersensibilité retardée: infiltration par des macrophages attirés par cytokines - cytotoxicité par CTL surtout CD8+ qui reconnaissent CMHI Cette réaction est favorisée par l augmentation d expression des molécules CMH par les cellules du greffon sous la pression des cytokines - lyse par Ac +C - destruction par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC)

28 Les différents types de rejet Rejet suraigu: immédiat - Anticorps cytotoxique pré-existant: - Microthromboses des capillaires, infiltrat de PN Rejet aigu: 1 sem si pas ttt immunosuppresseur - Réponse primaire de type cellulaire: LT naïfs - Infiltrat de cellules mononuclées (LT activés et macrophages) Rejet de 2ème intension: - Réponse cellulaire secondaire: LT sensibilisés (2ème greffe) Rejet chronique: plusieurs mois ou année - Mécanismes moins clairs

29 DYNAMIQUE DU REJET REJET AIGU REJET CHRONIQUE Alloreconnaissance directe Alloreconnaissance indirecte - Nb CPA du donneur +++ -hyporéactivité de la voie - fréquence de précurseurs T directe alloréactif disparition CPA du donneur - persistance de LT alloréactif mémoire

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