RÉFÉRENCE PROBIOTIQUE

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1 RÉFÉRENCE PROBIOTIQUE La lettre de la mission scientifique de SYNDIFRAIS N 38 1 er semestre 2012 Les essais cliniques Yaourts Laits fermentés Ferments vivants Microbiote Nutrition Santé Évaluation des effets des probiotiques : la démonstration scientifique prime Pr. J.-L Bresson Hôpital Necker Enfants Malades, Paris, France. La nouvelle législation Européenne sur les allégations nutritionnelles ou de santé 1 accorde aux observations scientifiques la priorité sur toute autre considération. Deux dispositions essentielles s imposent en particulier à toute la procédure : pour les opérateurs économiques, la justification scientifique réelle des allégations ; pour les instances de contrôle, une évaluation répondant aux exigences scientifiques les plus élevées. Aucun modèle animal ne permettant de prédire avec certitude les réponses de l espèce humaine à une intervention, les effets de celle-ci doivent être évalués directement chez l homme. De plus, sauf exception, il est impossible d extrapoler les résultats obtenus chez des sujets malades à des sujets en bonne santé, car les mécanismes qui sous-tendent le développement d une pathologie sont en général éloignés de la physiologie. D ailleurs, les allégations portant sur la prévention ou le traitement d une maladie sont interdites. Les études chez l homme sont donc incontournables. Elles requièrent une méthodologie rigoureuse et posent des questions éthiques. Il faut se garder, autant que possible, des facteurs «non expérimentaux» qui peuvent en altérer le résultat (la simple participation à une étude modifie le comportement et les perceptions des sujets). Sur le plan statistique, le calcul de la puissance devrait être considéré comme une obligation éthique. Lorsque le résultat est négatif et la puissance faible, l étude est ininterprétable et l exposition des sujets à des contraintes, voire à des risques, n a aucune justification. L évaluation des effets des probiotiques ne se distingue pas des autres essais chez l homme. La souche bactérienne ou le mélange de souches utilisés doivent être parfaitement caractérisés et leur stabilité dans le temps vérifiée. Les spécialistes estiment actuellement que la nature et l amplitude de l effet sont des propriétés spécifiques de la souche considérée. Mais il est concevable que des souches différentes puissent concourir à un même effet. L effet recherché doit être défini et mesurable. Il peut s agir d un paramètre objectif, accessible à une mesure physique ou chimique spécifique, ou d impressions subjectives, évaluées via un questionnaire approprié et validé. Dans tous les cas, l effet doit avoir un intérêt pour la santé humaine. Ainsi, l accroissement du nombre des bifidobactéries dans les selles n est pas bénéfique en soi ; mais une réduction du temps de transit peut l être si elle a une pertinence clinique : une réduction du temps de transit de quelques minutes n aurait aucun intérêt pratique, même si elle est «statistiquement significative». Le nombre de bactéries doit être suffisant pour obtenir l effet recherché. Par exemple, la consommation de yaourt contenant 10 8 ferments vivants par gramme supprime la fermentation colique liée à l intolérance au lactose, mais l effet peut disparaître avec des doses plus faibles. Il importe enfin que l observation soit confirmée par des investigateurs indépendants, dans des populations différentes, si possible à différents âges. Malheureusement, l amplitude de l effet obtenu varie souvent d une étude à l autre, sans que l on puisse toujours en préciser les raisons. Le recours à une méta-analyse des essais réalisés permet alors de mieux préciser sa plage de variation. Rassembler les données démontrant de façon concluante l existence d un effet spécifique est donc un travail qui exige du temps et de la constance... SOMMAIRE Effets des probiotiques : ce que disent les essais cliniques Maladies inflammatoires 2 chroniques de l intestin Diarrhées associées 2 aux antibiotiques Troubles fonctionnels 3 intestinaux Affections respiratoires 4 Réactions allergiques 4 Probiotiques chez les nouveau- 5 nés En bref : prévenir certaines maladies du syndrome métabolique Le diabète 6 L hypertension 6 L hypertriglycéridémie 6 L adiposité abdominale 6 Repères bibliométriques : les probiotiques et leurs essais cliniques au travers des publications Références bibliographiques Règlement 1924/2006 du Parlement et du Conseil européens sur les allégations nutritionnelles ou de santé. Dépôt légal : à parution ISSN X 1

2 Effets des probiotiques : ce que disent les essais cliniques Maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI) Les essais cliniques montrent des efficacités très inégales des probiotiques sur les MICI, mais certaines souches prometteuses pourraient à l avenir être intégrées au traitement de la maladie. Des effets préventifs et curatifs ont été observés. Parmi les exemples récents, un synbiotique (associant probiotique et prébiotique) a permis de diminuer l intensité et la gravité des symptômes de la maladie de Crohn, tandis qu une réduction significative des saignements a été obtenue dans le cas de la rectocolite hémorragique avec un mélange d espèces (préparation VSL#3). L analyse statistique des études disponibles conclut globalement à un impact positif des probiotiques sur la rémission des MICI. Les essais cliniques tentant de déterminer si un traitement probiotique peut améliorer les MICI sont très nombreux. Les raisons d utiliser des probiotiques dans ces pathologies reposent sur le fait que des perturbations de la flore intestinale sont associées aux MICI, sans cependant savoir si ces perturbations en sont la cause ou n en sont qu une conséquence. Ces essais sont toujours difficiles à réaliser du fait des caractéristiques de ces pathologies (différents niveaux de gravité, alternance de périodes de rémission et de rechutes). Les protocoles sont très variables, les probiotiques étant administrés seuls ou en complément des traitements anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs. Deux essais cliniques et une méta-analyse publiés en 2010 illustrent cette question. Maladie de Crohn : le synbiotique Orafti Synergy 1 diminue l intensité de la maladie Lors d un essai clinique sur des patients présentant une forme active de la maladie de Crohn (Steed et al., 2010), le traitement synbiotique (Bifidobacterium longum lyophilisé + inuline enrichie en oligofructose) n a pas permis de réduire la concentration de TNF-α dans la muqueuse intestinale. En effet, l expression de cette cytokine proinflammatoire n était pas significativement réduite après 6 mois de traitement et ce malgré une légère, quoique significative, diminution à 3 mois. Néanmoins, l intensité de la maladie (CDAI, Crohn Disease Activity Index) a significativement diminué dans le groupe ayant reçu le synbiotique. Rectocolite hémorragique (RCH) : la préparation probiotique VSL#3 améliore les saignements rectaux L essai clinique (Tursi et al., 2010) a étudié les effets du mélange probiotique VSL#3 sur l amélioration symptomatologique de la maladie (UCDAI : Ulcerative Colitis Disease Index : fréquence des selles, saignements rectaux, apparence de la muqueuse rectale et appréciation globale du médecin). Une amélioration de 50 % a été observée chez 63 % des patients atteints d une forme «faible à modérée» de RCH et recevant VSL#3, contre 41 % de ceux recevant le placebo. Les patients étaient traités par anti-inflammatoire (mesalazine ou balsalazide) depuis au moins 4 semaines avant le début de l essai ou par immunosuppresseur (azathioprine ou 6-mercaptopurine) depuis 3 mois. 48 % des patients du groupe ayant reçu VSL#3 sont entrés dans une période de rémission, contre 32 % dans le groupe placebo, cette différence n étant toutefois pas significative. À noter que l amélioration de l index UCDAI consécutive au traitement probiotique ne résulte que de la variation du paramètre lié aux saignements rectaux, les autres paramètres n évoluant pas entre les groupes probiotique et placebo. Méta-analyse Une méta-analyse (Sang et al., 2010) portant sur l action des probiotiques sur la RCH montre des taux de rémission plus élevés dans les groupes qui reçoivent un probiotique (68 %) que dans les groupes contrôle (60 %). Par ailleurs, les taux de rechute sont plus faibles (28 vs 39 %). Il ressort des études analysées que les probiotiques mis en œuvre sont très diversifiés (espèces bactériennes isolées ou cocktails de bactéries, associés ou non à un prébiotique). Les traitements des groupes contrôle varient également : placebo, anti-inflammatoire, amidon de pomme de terre, milieu de culture des bactéries... Les trois études mentionnées ici sont encourageantes dans la mesure où elles montrent des effets positifs des probiotiques sur les MICI. Toutefois, les résultats des essais sont très variables, ce qui amène la plupart des auteurs à une même conclusion : de larges essais cliniques contrôlés et randomisés sont encore nécessaires avant de pouvoir recommander en routine des probiotiques dans le traitement des MICI. Diarrhées associées aux antibiotiques La diarrhée associée aux antibiotiques augmente les coûts et les durées d hospitalisation. Elle constitue un facteur limitant à la compliance et donc à l efficacité du 13 essais cliniques : 6 évaluant les rémissions, 5 évaluant les rechutes et 2 évaluant rechutes et rémissions Les diarrhées associées aux antibiotiques (DAA) constituent un domaine où de nombreuses études montrent le bénéfice des probiotiques dans la prévention ou le traitement de la maladie. Ces études portent notamment sur une variété de probiotiques, des lactobacilles. Les bénéfices se traduisent par une réduction du risque ou de la durée de la diarrhée. Les essais cliniques sont pour la plupart réalisés de façon randomisée, contre placebo et en double aveugle traitement antibiotique. Au cours des trois dernières années, plusieurs méta-analyses des essais cliniques réalisés dans le domaine du traitement probiotique de la diarrhée associée aux antibiotiques ont été publiées. 2

3 Effets des probiotiques : ce que disent les essais cliniques (suite) 38 essais cliniques totalisant patients L une de ces métaanalyses (Avadhani & Miley, 2011) montre que les probiotiques réduisent de 44 % le risque de développer une diarrhée au cours d un traitement antibiotique chez des patients ne présentant ni maladie inflammatoire chronique de l intestin, ni troubles fonctionnels digestifs. Parmi les probiotiques efficaces : Saccharomyces boulardii, L. rhamnosus GG ou d autres présents dans des laits fermentés. Une seconde méta-analyse (Kale-Pradhan et al., 2010), chez des sujets recevant uniquement des probiotiques du genre Lactobacillus, conclut, ici encore, à une réduction significative du risque de diarrhée associée aux antibiotiques. Quatre essais concernent l administration de L. rhamnosus GG seul et un autre essai concerne l administration de L. gasseri. Les autres traitements portaient sur l administration d un mélange L acidophilus + L. casei, l administration d un mélange de L. acidophilus + L. bulgaricus (2 essais) et l administration d un lait fermenté contenant L. rhamnosus GG. De façon intéressante, en regroupant des essais portant sur le traitement ou la prévention de la DAA par un microorganisme donné, une troisième méta-analyse conclut à une réduction du risque de 53 % par le traitement probiotique (Videlock & Cremonini, 2012). Elle conclut à une efficacité équivalente des probiotiques, qu il s agisse de Lactobacillus GG (43 %), Saccharomyces boulardii (46 %), des bifidobactéries (56 %) ou des lactobacilles (55 %). 82 essais cliniques randomisés totalisant patients Enfin, une méta-analyse de grande envergure publiée en 2012 confirme l effet positif significatif du traitement probiotique des diarrhées associée aux antibiotiques ( Hempel et al., 2012). Si le grand effectif de cette méta-analyse constitue un avantage statistique, il en découle cependant une grande hétérogénéité des données rassemblées. Ainsi, l étude ne permet pas de préciser si l efficacité du traitement varie selon la population de patients considérée, la nature de l antibiotique prescrit ou la préparation probiotique. Ces méta-analyses conduisent toutes à la même conclusion : les probiotiques sont efficaces pour réduire la diarrhée associée aux antibiotiques. D autres travaux sont encore nécessaires pour préciser le meilleur probiotique à prescrire pour un antibiotique et une population de patients donnés. Au-delà de la diarrhée associée aux antibiotiques... Une méta-analyse concernant les diarrhées d origine nosocomiales chez les enfants montre qu un traitement par le probiotique Lactobacillus GG seul réduit significativement l incidence des diarrhées au cours de l hospitalisation ( Szajewska et al., 2010). De façon plus sélective, elle montre aussi qu il réduit significativement l incidence des gastroentérites à rotavirus. Cependant, l incidence des infections asymptomatiques associées au rotavirus, la durée des épisodes diarrhéiques et la durée d hospitalisation ne sont pas améliorées par le traitement probiotique. Troubles fonctionnels intestinaux Certains probiotiques pourraient être utilisés en accompagnement du traitement des troubles fonctionnels intestinaux (par exemple, le syndrome de l intestin irritable). Ils présentent notamment un intérêt pour améliorer le confort des patients, en diminuant les flatulences et les borborygmes. Des résultats modestes mais encourageants. Le syndrome de l intestin irritable (SII) affecte une partie importante de la population. Il est défini selon des critères précis (critères de Rome) et associe le plus souvent douleur abdominale, diarrhée et/ou constipation. De nombreux essais cliniques ont été réalisés pour tenter de démontrer l efficacité d un traitement probiotique. Bon nombre d entre eux conduisent à des résultats positifs, mais qui ne portent généralement que sur quelques paramètres et non sur la globalité des symptômes. La recherche d effets positifs des probiotiques sur les troubles fonctionnels intestinaux est d autant plus intéressante qu une dysbiose intestinale (déséquilibre de la flore) y est associée. Effet d une bifidobactérie Un essai réalisé chez 122 patients présentant un SII montre l efficacité d une intervention de 4 semaines avec Bifidobacterium bifidum (Guglielmetti et al., 2011). L objectif principal était de traiter les symptômes englobant douleur/inconfort abdominal, distension/ballonnement et urgence de la défécation. Les effets sont rapides, puisque les améliorations sont significatives dès la première semaine, durables sur l ensemble de l essai et persistent deux semaines après l arrêt de la prise du produit. Effet du VSL#3 Une seconde étude, poursuivant les mêmes objectifs que l essai précédent, montre que le cocktail probiotique VSL#3 améliore les symptômes et la qualité de vie de façon plus efficace qu un placebo (Guandalini et al., 2010). En effet, tous les paramètres analysés sont améliorés de façon significativement plus importante par le probiotique que par le placebo. Effet d un lactobacille Essai clinique réalisé chez 59 «enfants» de 4 à 18 ans Cette méta-analyse, englobant 3 essais cliniques réalisés chez l enfant, conclut que «L utilisation de L. rhamnosus GG augmente modérément le succès du traitement de l enfant présentant des troubles fonctionnels gastro-intestinaux avec douleur abdominale, particulièrement chez les enfants avec un SII» (Horvath et al., 2011). 3

4 Effets des probiotiques : ce que disent les essais cliniques (suite) Au-delà du syndrome de l intestin irritable... Essai clinique réalisé chez 197 femmes âgées de 18 à 60 ans Il existe une très large population de sujets présentant plus ou moins régulièrement quelques troubles digestifs mineurs, insuffisants toutefois pour remplir les critères de Rome (Guyonnet et al., 2009). Une étude a recherché l effet d un lait fermenté contenant Bifidobacterium lactis sur cette population. Le critère essentiel d inclusion était la présence de troubles digestifs ne répondant pas aux critères de Rome. Après 4 semaines de traitement, 52 % des sujets recevant le lait fermenté présentaient une amélioration du confort digestif. Il est intéressant de noter que 4 semaines après l arrêt du produit, cette amélioration persistait chez environ 10 % des sujets des groupes probiotiques. De façon globale, le confort digestif était amélioré sans pour autant se répercuter sur le bien-être global. Concrètement, les améliorations portaient sur les borborygmes et les flatulences, mais n affectait pas les douleurs abdominales, les ballonnements, ni la fréquence des selles. Ces résultats sont certes modestes, mais montrent l intérêt de certains laits fermentés pour limiter les petits désagréments digestifs de la vie quotidienne. Affections respiratoires Les propriétés immuno-modulatrices des probiotiques ont suscité la mise en place de nombreux essais cliniques pour évaluer leurs effets dans les affections respiratoires. Un essai présentant des résultats convaincants est rapporté ici. Essai clinique réalisé chez 326 enfants âgés de 3 à 5 ans, répartis en trois groupes recevant deux fois par jour pendant six mois soit un placebo, soit L. acidophilus, soit L. acidophilus associé à B. animalis subsp lactis Bi-07 Les résultats de cette étude (Leyer et al., 2009) montrent clairement que l association L. acidophilus + B. animalis a réduit significativement l incidence des épisodes de fièvre et de toux (respectivement 18 et 33 % des sujets traités versus 66 et 87 % des sujets recevant le placebo). Le recours à la prescription antibiotique a en outre été fortement limité (9 % des sujets traités vs 57 % pour le placebo). Si la fréquence des rhinorrhées n a pas été modifiée par le traitement probiotique, la durée des symptômes a en revanche été réduite à 4,5 jours (L. acidophilus seul) et à 3,5 jours (L. acidophilus + B. animalis) contre 6,5 jours avec le placebo. À noter : L. acidophilus seul induit les mêmes effets, mais avec une amplitude plus modeste. Réactions allergiques Les effets préventifs des probiotiques sur les allergies ont été beaucoup étudiés, notamment pour prévenir l apparition de l eczéma des nouveau-nés. De multiples approches sont mises en œuvre dans les études, l intervention probiotique pouvant aussi bien cibler l enfant que sa mère. Les résultats montrent des effets contrastés, ce qui reflète la complexité de ce domaine. L allergie est un des domaines importants dans lesquels les probiotiques pourraient jouer un rôle en prévenant la sensibilisation ou en réduisant les manifestations. L allergie pouvant s installer précocement, la prévention peut être envisagée dès la grossesse et les premiers mois de vie. Trois études récentes ont été réalisées chez des femmes enceintes et des nourrissons, présentant ou non des antécédents allergiques, dans le but de prévenir la dermatite atopique (DA), la rhino-conjonctivite allergique, (RCA) ou l asthme au cours des 2 premières années de la vie des enfants. Prévention de l eczéma chez le nouveau-né Un premier mélange de probiotiques a montré un effet préventif sur l apparition d une DA sans toutefois exercer un effet sur la sensibilisation aux allergènes recherchés (Dotterud et al., 2010). Cette étude portait sur 415 femmes enceintes ne présentant pas d antécédents médicaux. 211 d entre d elles recevaient le mélange de la 36 e semaine de gestation jusqu à la fin du 3 e mois de vie de l enfant allaité au sein. Dans une seconde étude, portant également sur la prévention de l apparition d eczéma chez l enfant, 112 femmes enceintes ayant des antécédents familiaux d allergie ont été recrutées (Kim et al., 2010). Un mélange de probiotiques a été administré à 57 d entre elles une fois par jour, pendant une période couvrant les 2 mois précédant la naissance et les 3 mois suivants. Les nourrissons, allaités durant les 3 premiers mois, ont reçu la même préparation probiotique de l âge de 4 à 6 mois. Comparée au groupe contrôle, la prévalence de l eczéma n était pas différente à 3 mois, mais était plus faible à 6 mois et à un an dans le groupe test. En revanche, la sévérité de l eczéma ne différait pas entre les 2 groupes. Une troisième étude montrant un effet précoce et transitoire des probiotiques sur l eczéma a été réalisée sur 156 femmes enceintes issues de Mélange de probiotiques : Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W52 et Lactococcus lactis W58 Mélange de probiotiques : Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis supsp. lactis BB 12 et Lactobacillus acidophilus LA-5 Mélange de probiotiques : Bifidobacterium bifidum BGN4, Bifidobacterium lactis AD011 et Lactobacillus acidophilus AD031 familles présentant des antécédents d allergie (Niers et al., 2009). Parmi elles, 78 ont reçu un mélange probiotique pendant les 6 dernières semaines de leur grossesse, puis le mélange a été administré à leurs enfants jusqu à l âge de 4

5 Effets des probiotiques : ce que disent les essais cliniques (suite) 1 an. Si un effet protecteur a été observé à 3 mois avec le probiotique, cet effet n est plus significatif à l âge de 1 et 2 ans. Par ailleurs, la sévérité de l eczéma ne se révèle pas différente entre le groupe probiotique et le groupe placebo. Ainsi, ces trois études aboutissent à des résultats contrastés : pas d effet sur la sévérité de l eczéma, un effet limité dans le temps, un effet sur des lésions cutanées mais pas sur «l eczéma atopique» ni sur les autres manifestations allergiques (RCA, asthme). Les méta-analyses sont difficiles à réaliser lorsque les publications originales font état de résultats contradictoires. L une de ces méta-analyses (Doege et al., 2011) a sélectionné 7 études concluant chacune à un effet positif de probiotiques sur la prévention de la dermatite atopique. Cependant, l effet observé est entièrement dû aux conclusions de 3 études et non à l ensemble des 7 études retenues. Il faut noter qu une sous-analyse ne comprenant que des probiotiques en mélanges, équivalents à ceux des 3 études commentées précédemment, aboutit à un résultat négatif. Une seconde méta-analyse (Tang et al., 2010) portant sur les études cherchant à prévenir l apparition d un eczéma atopique ne permet pas de conclure à des effets convaincants. Ces exemples montrent bien en quoi l application des métaanalyses à des études contradictoires est hasardeuse. De ce fait, il est recommandé de n utiliser les méta-analyses que dans l évaluation de l amplitude d un effet, plutôt que pour tenter de réconcilier des résultats inconciliables. La question se pose de savoir si, après que l allergie soit installée, les probiotiques peuvent en limiter l expression. L action «postnatale» concerne potentiellement tous les âges : nourrisson, enfant et adulte. Toutefois, il n est pas toujours possible d inclure les sujets (mère et enfant) dans un programme long et relativement astreignant. Eczéma chez les enfants en bas âge - (Gerasimov et al., 2010) ont inclus dans une étude 96 enfants atteints de dermatite atopique (DA), âgés de 12 à 36 mois, pour comparer l effet de l administration d une préparation comprenant Lactobacillus acidophilus (DDS-1), Bifidobacterium lactis (UABLA-12) et des fructo-oligosaccharides sur l évolution de la DA. Le score de sévérité de la DA diminue aussi bien dans le groupe test que dans le groupe recevant le placebo, mais l amélioration est plus importante dans le groupe test. Lait fermenté par Lactobacillus helveticus contenant Lactobacillus paracasei Rhinites allergiques - Dans le but d explorer l effet à court terme d un probiotique sur la sensibilité au pollen de graminées, 31 adultes, âgés de 18 à 35 ans, et souffrant d une rhinite allergique déclenchée par ce type de pollen ont été inclus dans une étude. Seule la sensation de congestion nasale était sensiblement réduite avec la prise de probiotique comparé au placebo. La sensibilité aux allergènes ne semble pas affecter par le traitement. Les sujets ayant reçu le probiotique n ont montré aucune différence par rapport à ceux ayant reçu le placebo pour le critère principal, défini comme le seuil de concentration d allergènes déclenchant la réponse. Ces deux derniers articles n apportent donc pas la démonstration d une efficacité des probiotiques testés dans le traitement de manifestations allergiques comme la dermatite atopique ou la rhinite allergique. Probiotiques chez les nouveau-nés Dans le cas des infections, l intérêt de l administration de probiotiques doit encore être confirmé. Des études récentes, portant sur les infections respiratoires, les otites et les diarrhées ne produisent pas de résultats tranchés. Néanmoins, l amélioration de la méthodologie des études (par exemple, les critères de sélection des patients) pourrait certainement changer la donne. La prévention des infections est un des autres domaines dans lesquels les probiotiques pourraient se révéler utiles. Les critéres d évaluation de l efficacité des probiotiques sont variables d une étude à l autre. Une première étude inclut 81 nouveau-nés âgés de moins de 2 mois jusqu à l âge de 12 mois (Rautava et al., 2009). Cette étude aboutit à des résultats qui différent en cours d essai. A 7 mois, les épisodes d infection respiratoire et de diarrhée ne diffèrent pas avec la prise d un mélange de 2 probiotiques, tandis que le nombre d otites et le recours à l antibiothérapie sont plus faibles dans le groupe probiotique que placebo. En revanche, à 1 an, le nombre d infections respiratoires est plus faible dans le groupe probiotique que placebo, alors que les autres mesures (otite, usage des antibiotiques, paracentèse) sont équivalentes. Une seconde étude inclut 109 nourrissons de 1 mois dans une étude destinée à évaluer la prévention des infections par l administration du probiotique Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB12 pendant 7 mois (Taipale et al., 2010). Le diagnostic d otite par un médecin et la fréquence des infections respiratoires rapportées par les parents constituaient les critères majeurs d évaluation. De fait, la fréquence des infections respiratoires rapportées par les parents paraît plus faible (p < 0,014) dans le groupe probiotique que dans le groupe placebo. La fréquence des otites, diarrhées, épisodes fébriles ou celle du recours aux antibiotiques étant comparable dans les 2 groupes. Dans une troisième étude, (Merenstein et al., 2010) ont inclus 182 enfants âgés de 1 à 3 ans. Le critère principal était le nombre de jours d absence à la crèche Lactobacillus rhamnosus GG et Bifidibacterium lactis BB12 Lait fermenté : Streptococcus thermophilus et Lactobacillus delbrueckii susps. bulgaricus, additionné de Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB12 et les critères secondaires étaient, notamment, la fréquence de la diarrhée, des infections respiratoires, le nombre de visites du médecin ou l absence d un parent au travail. 87 enfants ont reçu un lait fermenté ou un placebo pendant 90 jours. Aucun des critères d évaluation ne s est révélé différent entre les groupes, alors que l étude avait une puissance suffisante. Les résultats de ces trois études ne montrent pas d effet concluant des probiotiques sur les infections chez les nouveau-nés. Toutefois, les critères de jugement sont multiples et, surtout, non directement mesurés. En optimisant le signal (par exemple, jeune enfant en collectivité) et en choisissant un critère de jugement objectif (otite), il est possible qu une différence plus nette puisse être dégagée. Il est donc souhaitable de poursuivre les recherches sur le sujet. 5

6 En bref : prévenir certaines maladies du syndrome métabolique Diabète Une association inverse entre la consommation quotidienne de produits laitiers et le diabète de type 2 a été révélée par une méta-analyse, indiquant un effet bénéfique de la consommation du lait et des produits laitiers dans la prévention du développement de la maladie. Les résultats montrent une réduction de 14 % du risque et l effet est plus important lors de la consommation de produits laitiers à faible teneur en matières grasses, dont le yaourt (Tong et al., 2011). Hypertension Avec 29 % de la population mondiale qui développera une hypertension d ici 2025 (Kearney et al., 2005), la prévention et la gestion de cette pathologie sont une priorité de santé publique. Une méta-analyse portant sur sujets dont hypertendus a montré une incidence positive des produits laitiers : une réduction de 13 % des risques d hypertension a été observée (Ralston et al., 2012). Hypertriglycéridémie Le taux de lipides dans le sang constitue l un des facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. Trois études cliniques récentes montrent des effets positifs de la consommation de laits fermentés et de yaourt sur ce paramètre. Ces études ont été réalisées durant 4 à 8 semaines chez des femmes présentant ou non un taux de cholestérol élevé ou chez des individus diabétiques (type 2). Une amélioration du profil lipidique a été observée après consommation de yaourt classique ainsi que suite à la consommation d un yaourt additionné d autres ferments lactiques (Lactobacillus acidophilus et Bifidobacterium longum ou lactis). Ces effets possibles devront être confirmés par des études de long terme avec notamment une caractérisation précise du mélange de souches utilisées (Sadrzadeh-Yeganeh, et al., Andrade & Borges, 2009, Ejtahed et al., 2011). Adiposité abdominale L administration du probiotique Lactobacillus gasseri SBT2055 a montré des réductions significatives de l adiposité abdominale au niveau des graisses viscérales et souscutanées chez des sujets ayant une tendance à l obésité. La graisse viscérale, dont on sait qu elle est plus fortement corrélée à des facteurs de risque que la graisse souscutanée, est en particulier associée à des troubles métaboliques (Kadooka et al., 2010). Autres maladies : anxiété et dépression De nouveaux éléments relatifs à l effet du microbiote intestinal sur le système nerveux central suggèrent que la prise orale de probiotiques peut avoir des effets bénéfiques sur l état psychologique et l humeur selon une évaluation de la symptomatologie dépressive et anxieuse (test HADS). Une étude clinique chez des sujets sains évaluant une formule probiotique (Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175) montre leur utilité dans la diminution du stress et l atténuation de l anxiété. Les probiotiques pourraient offrir une nouvelle approche thérapeutique ou traitements d appoint dans le cas de certains troubles psychiatriques (Messaoudi et al., 2010, Messaoudi et al., 2011). Repères bibliométriques Les probiotiques et les essais cliniques au travers des publications. Les recherches sur les probiotiques ont réellement débuté à la fin des années 90 et la littérature progresse depuis de façon constante. Actuellement, près de publications scientifiques paraissent chaque année dans ce domaine. Les essais cliniques représentent environ 10 % de la littérature, contre environ 3/4 pour les recherches fondamentales et environ 1/5 pour les articles de revues et les métaanalyses. Source : base de données du NCBI - Recherche effectuée sur le terme «probiotic*». Nombre de publications annuelles Articles de recherche Méta-analyses et revues Essais cliniques humains Évolution du nombre de publications sur les probiotiques 6

7 Références bibliographiques Andrade S & Borges N (2009) Effect of fermented milk containing Lactobacillus acidophilus and Bifi dobacterium longum on plasma lipids of women with normal or moderately elevated cholesterol. J Dairy Res. 76(4): Avadhani A & Miley H (2011) Probiotics for prevention of antibioticassociated diarrhea and Clostridium diffi cile-associated disease in hospitalized adults--a meta-analysis. J Am Acad Nurse Pract. 23(6): Doege K, Grajecki D, Zyriax BC, Detinkina E, Zu Eulenburg C & Buhling KJ (2011) Impact of maternal supplementation with probiotics during pregnancy on atopic eczema in childhood--a meta-analysis. Br J Nutr. 107(1):1-6. Dotterud CK, Storro O, Johnsen R & Oien T (2010) Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, double-blind trial. Br J Dermatol. 163(3): Ejtahed HS, Mohtadi-Nia J, Homayouni-Rad A, Niafar M, Asghari- Jafarabadi M, Mofid V & Akbarian-Moghari A (2011) Effect of probiotic yogurt containing Lactobacillus acidophilus and Bifi dobacterium lactis on lipid profi le in individuals with type 2 diabetes mellitus. J Dairy Sci. 94(7): Gerasimov SV, Vasjuta VV, Myhovych OO & Bondarchuk LI (2010) Probiotic supplement reduces atopic dermatitis in preschool children: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Am J Clin Dermatol. 11(5): Guandalini S, Magazzu G, Chiaro A, et al. (2010) VSL#3 improves symptoms in children with irritable bowel syndrome: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. 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8 RÉFÉRENCE PROBIOTIQUE La lettre de la mission scientifique de SYNDIFRAIS Yaourts Laits fermentés Ferments vivants Microbiote Nutrition Santé La lettre de la Mission Scientifique SYNDIFRAIS/CNIEL Publiée de janvier 2001 à décembre 2006 en format papier sous le titre «Yaourts et Laits Fermentés» (numéros 1 à 30) puis «Référence Probiotique», cette publication est aujourd hui diffusée sur support électronique. Destinée initialement à l ensemble des scientifiques travaillant dans le domaine des probiotiques, cette lettre constitue aussi une ressource bibliographique utilisée par des chercheurs académiques ou industriels, des médecins spécialistes ou encore des scientifiques membres de diverses institutions et organisations nationales ou internationales. Ce numéro 38 dédié aux essais cliniques est basé sur une approche thématique des probiotiques. Avec la volonté de rendre sa lecture plus accessible aux non spécialistes du domaine et forte d une présentation plus moderne, elle entend désormais s adresser aussi à un public plus vaste des domaines de la santé et de la nutrition : diététiciens, nutritionnistes et médecins généralistes, etc. Tous les numéros parus sont archivés sur le site Internet de Syndifrais et librement téléchargeables : La Mission scientifique Ses objectifs La Mission Scientifique Syndifrais/CNIEL réunit des scientifiques et des chercheurs du milieu académique et du secteur industriel des produits laitiers frais et de la filière laitière française. Indépendante dans son action, elle recherche et apporte les preuves des bénéfices santé et de l innocuité des ferments vivants contenus dans les produits laitiers, notamment les yaourts et autres laits fermentés. Ses travaux de veille scientifique ont pour but de réaliser un suivi critique de la littérature consacrée aux actions physiologiques des probiotiques et à leurs mécanismes. Les résultats de cette veille apparaissent dans cette lettre scientifique. Les membres Pr. Jean-Louis Bresson, Président Hôpital Necker, Paris Dr. Denis Mater, Coordinateur Syndifrais/CNIEL Dr. Nadine Cerf-Bensussan Hôpital Necker, Paris Dr. Jean Fioramonti Institut National de la Recherche Agronomique (INRA) Dr. Robert Ducluzeau Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), membre de l Académie d Agriculture (France) Dr. Gérard Corthier Institut National de la Recherche Agronomique (INRA) Mme Irene Lenoir-Wijnkoop Danone Research Dr. Jean-Michel Faurie Danone Research Dr. Akram Fazel Yoplait Dr Annabelle Zgoda Lactalis/Nestlé PF Directeur de la publication : Isabelle Gilles Rédacteur en chef : Denis Mater, PhD Comité de rédaction : Mission scientifique de Syndifrais Rédacteurs : Jean-Louis Bresson (MD, PhD) Jean Fioramonti (PhD) Leila Ben Yahia (PhD) Denis Mater (PhD) Réalisation : Grégoire Weber (Syndifrais/CNIEL) Ghislaine Challamel (PrPa) Conception graphique : Coppélia Abonnement électronique sur demande : syndifrais@syndifrais.com Syndifrais : Organisation professionnelle française des fabricants de produits laitiers frais 42, rue de Châteaudun PARIS cedex 9 France Tél. : +33-(0) Fax : +33-(0) Site Internet : 8