Introduction. à dont (44 %) survenaient

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1 Mini-revue Chimiothérapie des cancers colorectaux métastatiques chez les patients âgés Chemotherapy of advanced colorectal cancers in elderly Emmanuel Mitry Département d oncologie digestive, Institut Curie, Hôpital René-Huguenin, 35, rue Dailly, Saint-Cloud, France <emmanuel.mitry@curie.net> HEPATO n GASTRO et Oncologie digestive Tirés à part : E. Mitry Résumé Plus de la moitié des cancers colorectaux (CCR) surviennent chez des patients âgés de plus de 70 ans. La prise en charge de ces patients est plus complexe que celle des patients plus jeunes et nécessite une évaluation individuelle comprenant une évaluation gériatrique avant de proposer la réalisation d un traitement antitumoral. Cet article fait le point sur les données récentes relatives à l efficacité et la tolérance de la chimiothérapie et des thérapies ciblées (antiangiogéniques, anti-egfr) dans le traitement des CCR avancés chez les patients âgés. n Mots clés : sujets âgés, cancer colorectal, chimiothérapie, antiangiogéniques, anti-egfr Abstract The majority of colorectal cancer cases occur in patients aged of 70 and above. The management of colorectal cancer in elderly is more difficult than for younger patients and an individual evaluation with a geriatric assessment is needed to decide the best treatment options. This review presents recent data regarding efficacy and tolerance of chemotherapy and targeted therapies (antiangiogenics, EGFR inhibitors) in the management of advanced colorectal cancer in elderly patients. n Key words: elderly, colorectal cancer, chemotherapy, antiangiogenic, EGFR inhibitors Introduction Les cancers colorectaux (CCR) surviennent dans la majorité des cas chez des patients âgés de plus de 70 ans. Pour l année 2005, le nombre de nouveaux cas de CCR a été estimé pour la France à dont (44 %) survenaient chez des patients âgés de 75 ans et plus [1]. L incidence des CCR chez les sujets âgés a augmenté, et continuera à croître de façon importante au cours des prochaines années, principalement en raison de l allongement de l espérance de vie et du vieillissement de la population. En Côte-d Or, par exemple, la proportion de CCR survenant chez les sujets de 75 ans et plus est passée de 38,4 % pour la période à 45,2 % pour la période [2]. Les principes de la prise en charge des CCR des patients âgés sont les mêmes que ceux des patients plus jeunes, mais, en plus de l extension et des caractéristiques tumorales, plusieurs facteurs liés à l âge (comorbidités, modifications physiologiques, souhait du patient, contexte socio-économique, etc.) devront être pris en compte dans la proposition thérapeutique. Chez les patients âgés, la décision thérapeu- doi: /hpg

2 Cancer colorectal et sujets âgés tique doit reposer sur une évaluation globale. Une évaluation gériatrique individuelle est indispensable pour préciser si une prise en charge spécifique de la tumeur est indiquée [3]. Cette évaluation gériatrique permet de distinguer les patients fragiles pour lesquels un traitement spécifique de la tumeur n est pas justifié, mais qui doivent recevoir un traitement symptomatique optimal, et les patients sans comorbidité ni dépendance qui sont candidats à un traitement actif de leur maladie. La décision est souvent plus difficile à prendre pour les patients «intermédiaires» avec présence d une ou de deux comorbidités ou d une dépendance pour les activités instrumentales de la vie quotidienne. Les principes de la prise en charge des CCR des patients âgés sont les mêmes que ceux des patients plus jeunes, mais la proposition thérapeutique devra tenir compte du terrain L âge est également associé à des modifications pharmacologiques et pharmacocinétiques qui vont modifier la tolérance et l efficacité de la chimiothérapie. À cause du vieillissement, la sensibilité des tissus normaux à la toxicité des chimiothérapies est majorée : diminution des réserves de cellules souches hématopoïétiques et muqueuses ou diminution du potentiel de régénération des villosités intestinales par exemple. La toxicité potentielle des traitements est donc plus importante que chez les patients jeunes et les complications liées à ces toxicités plus rapidement sérieuses, ce qui nécessitera une surveillance particulièrement attentive en cours de traitement avec, si besoin, une adaptation de dose ou un report de cycle. Globalement, les patients âgés restent sous-traités par rapport aux patients plus jeunes bien que des progrès aient été observés ces dernières années : la proportion de patients âgés de 75 ans et plus, recevant une chimiothérapie, est ainsi passée de 2,9 % pour la période à 8,0 % pour la période (contre 44,1 % pour les patients plus jeunes) [2]. Cependant, il n y a encore que peu d essais prospectifs dédiés à cette population, les résultats rapportés étant le plus souvent des analyses par sousgroupe de patients, certes effectivement âgés de 70 ans ou plus, mais généralement très sélectionnés et ne reflétant pas la réalité de cette population. Chimiothérapie palliative vs traitement symptomatique seul Une étude de phase III, disponible sous forme de résumé et jamais publiée, a montré qu une chimiothérapie par 5-fluorouracile (5-FU) + acide folinique augmentait modestement (5,5 vs 7,5 mois), mais significativement, la survie par rapport à un traitement seulement symptomatique chez des sujets de plus de 70 ans (dont la moitié seulement avait un CCR). Cette étude a été incluse dans une métaanalyse comportant patients traités dans 13 essais comparant une chimiothérapie palliative à un traitement symptomatique [4]. Les résultats n ont pas mis en évidence de différence de survie ou de survie sans progression entre les groupes d âge «< 50 ans», «50-64 ans» et «65 ans», mais seuls 2,5 % des patients étaient âgés de 75 ans et plus. Les patients âgés inclus dans ces études étaient hautement sélectionnés et non représentatifs de l ensemble des patients âgés. Chimiothérapie par fluoropyrimidines seules Plusieurs études rétrospectives ont montré que l efficacité d une chimiothérapie palliative à base de 5-FU chez des patients de plus de 70 ans, en bon état général, était comparable à celle de patients plus jeunes [5, 6]. Une augmentation significative du risque de neutropénie, de mucite et de décès toxique était associée à l utilisation du 5-FU bolus [7]. Cette augmentation du risque de toxicité n est habituellement pas observée avec le protocole LV5-FU2 qui a une efficacité similaire chez les patients âgés et les plus jeunes [8]. La supériorité du 5-FU infusionnel sur le 5-FU bolus, tant en termes de tolérance que d efficacité, a été confirmée dans une analyse poolée [9]. L utilisation d une prodrogue orale du 5-FU peut également être une option chez les patients âgés avec un risque de toxicité potentiellement important en cas de mauvaise utilisation [10]. Chimiothérapie par oxaliplatine ou irinotécan Les patients âgés de plus de 75 ans étant non incluables dans les essais de phase III ayant montré la supériorité des schémas FOLFIRI et FOLFOX sur le LV5-FU2, l efficacité et la tolérance de ces traitements sont mal connus dans la population âgée. Les données rétrospectives des analyses de sous-groupes chez les patients de 70 à 75 ans et les résultats de quelques études prospectives de phase II suggèrent, cependant, une tolérance acceptable avec une efficacité proche de celle observée chez les plus jeunes lorsque ces schémas sont utilisés chez des patients âgés en bon état général et sans comorbidité. Dans une analyse rétrospective de 66 patients, d âge médian 78 ans, traités par chimiothérapie à base d oxaliplatine ou d irinotécan, une toxicité de grades 3-4 a été observée chez 42 % des patients avec une réduction de dose pour 35 % des cures et une interruption du traitement pour toxicité chez 17 % des patients. Une réponse partielle a été observée dans 529

3 20 % des cas et une stabilisation dans 47 %, la durée médiane jusqu à progression tumorale étant de 6,3 mois et la durée médiane de survie de 16,7 mois [11]. Une analyse poolée des essais ayant évalué le protocole FOLFOX4 rapporte une augmentation significative du risque de toxicité sévère hématologique après 70 ans (neutropénie de grades 3-4 : 49 vs 43 %, p = 0,04 ; thrombopénie de grades 3-4 : 5 vs 2%,p = 0,04) sans augmentation du risque de décès toxique et avec une efficacité comparable à celle observée chez les patients plus jeunes [12]. Dans une cohorte exploratoire de 37 patients âgés de 76 à 80 ans (âge médian 77 ans) inclus dans l essai OPTIMOX-1, le taux de réponse objective (59,5 vs 59 %), la survie sans progression médiane (9 vs 9 mois) et la survie globale médiane (20,7 vs 20,2 mois) n étaient pas différents avant et après 75 ans, mais il existait une tendance en faveur d une augmentation du risque de toxicité sévère après 75 ans (65 vs 48 %, p = 0,06) avec augmentation du risque de neutropénie sévère (41 vs 14 %, p = 0,03) et de neuropathie de grade 3 (22 vs 11 %, p = 0,06) [13]. Une étude de phase II a évalué une chimiothérapie par XELOX chez 54 patients d âge médian 76 ans : le taux de réponses objectives était de 36 %, la survie sans progression médiane de 5,8 mois et la survie globale médiane de 13,2 mois. La tolérance était acceptable avec 28 % de toxicités sévères dont 22 % de diarrhée et 16 % d asthénie de grades 3-4 [14]. Augmentation du risque de toxicité hématologique chez les personnes âgées En cas de traitement par 5-FU plus irinotécan, une analyse poolée, ayant inclus plus de patients, a montré que les taux de réponse tumorale et de survie sans progression étaient comparables quel que soit l âge des patients, mais que le risque de toxicité sévère se majorait avec l âge (neutropénie de grades 3-4 : 40,4 vs 33,6 %, p < 0,05 ; mucite de grades 3-4 : 10 vs 4,6 %, p < 0,05) [15]. Les résultats préliminaires, chez 142 patients d âge médian 80 ans, de l étude de phase III FFCD qui a comparé en traitement de première ligne chez des patients âgés de plus de 75 ans une chimiothérapie avec (FOLFIRI) ou sans irinotécan (LV5-FU2), suggèrent une plus grande efficacité antitumorale d une chimiothérapie contenant de l irinotécan (taux de réponses objectives : 31 et 18 %) au prix d une augmentation du risque de toxicité sévère, qui reste cependant acceptable sans majoration du risque de décès toxique [16]. Le risque de survenue d une toxicité de grade 3 ou 4 était de 48 % chez les patients recevant de l irinotécan contre 16 % chez les patients traités par chimiothérapie à base de 5-FU seul. Le risque de neutropénie sévère était de 28 vs 1 % et celui de diarrhée sévère de 16 vs 0 %, respectivement dans ces mêmes groupes. FOLFOX et FOLFIRI : efficacité antitumorale comparable quel que soit l âge Thérapies ciblées Plusieurs thérapies dites ciblées (antiangiogéniques, inhibiteurs de l EGFR) ont la fait preuve de leur intérêt dans le traitement des CCR en association à la chimiothérapie, mais n ont pas été évaluées prospectivement chez les sujets âgés sur des effectifs importants. Leur impact sur la qualité de vie et le maintien de l autonomie des patients âgés ne sont pas connus. Bevacizumab Une étude de phase II randomisée a montré chez 209 patients, d âge médian 71 ans, «non-candidats» à une chimiothérapie par irinotécan en raison d un âge supérieur à 65 ans ou d un état général OMS 1-2, qu un traitement par association 5-FU-bevacizumab était bien toléré et supérieur à une chimiothérapie par 5-FU bolus seul [17]. Une analyse poolée de quatre essais de phase II ou III en première ou deuxième ligne de traitement évaluant l intérêt d associer le bevacizumab à une chimiothérapie par 5-FU bolus, FOLFOX, XELOX ou IFL (5-FU bolus + irinotécan) a inclus plus de patients dont 712 étaient âgés de 70 ans et plus. Pour ce groupe de patients âgés, le bénéfice d un traitement contenant du bevacizumab était comparable à celui observé chez les patients plus jeunes, tant en termes d amélioration de la survie sans progression (HR = 0,58) qu en termes de survie globale (HR = 0,79) [18]. Les résultats rapportés dans la cohorte BRITE, une étude observationnelle sur patients (dont 524 âgés de 75 ans et plus) traités par bevacizumab pour un CCR métastatique, suggèrent également une efficacité comparable du traitement quel que soit l âge des patients [19]. Ces deux études montrent, sous réserve de respecter les recommandations d utilisation (accident thromboembolique récent en particulier) et en gardant en mémoire que les patients âgés inclus dans ces essais étaient sélectionnés et non représentatifs de la population âgée traitée au quotidien dans nos services, qu un traitement associant chimiothérapie et bevacizumab est faisable et généralement bien toléré chez les patients âgés. Dans la cohorte BRITE, les taux de perforation digestive, d hémorragies sévères ou d HTA étaient comparables quel que soit l âge. Le seul risque majoré après 75 ans était celui de survenue d un événement thromboembolique artériel (tableau 1). Une étude de phase II récemment publiée rapporte un taux de contrôle tumoral de 71 % chez 59 patients âgés de 70 ans et plus recevant une association capécitabine plus bevacizumab en traitement de première ligne d un CCR métastatique [20]. Le taux de toxicité sévère (grades 3-4) 530

4 Cancer colorectal et sujets âgés Tableau 1. Effets indésirables du bevacizumab par groupe d âge dans l étude BRITE [19]. Total (n = 1 953) < 65 ans (n = 1 057) ans (n = 533) 75 ans (n = 363) 80 ans (n = 161) Perforations digestives (%) 2 2,6 1,5 1,1 0,6 Hémorragies ou retards de cicatrisation postopératoires (%) 5,1 5,5 4,5 4,5 3,8 Hémorragies grades 3-4 (%) 2,6 2,2 2,5 2,5 1,2 Événements thromboemboliques artériels (%) 1,9 1,6 3,9 3,9 3,7 Apparition/aggravation HTA (%) 20,7 20,5 21,2 21,2 21,1 Mortalité à 60 jours (%) 2,1 1,4 2,2 2,2 3,1 était globalement de 54 % avec 19 % de syndromes mains-pieds de grades 3-4, 9 % de diarrhée de grades 3-4 et 7 % d événements thromboemboliques veineux de grades 3-4. Une HTA était rapportée dans 20 % des cas, mais n était sévère que dans 2 % des cas et aucun accident thromboembolique artériel n est survenu. En résumé, concernant l utilisation du bevacizumab chez les patients âgés, on peut dire que : les résultats des essais suggèrent que chez des patients âgés sélectionnés (bon état général, pas de comorbidités, souvent non représentatives des patients vraiment âgés) une association chimiothérapie + bevacizumab est supérieure en termes de réponse tumorale, de survie sans récidive et de survie globale à une chimiothérapie seule avec des résultats comparables à ce qui est observé chez les patients plus jeunes ; des résultats comparables sont observés dans les cohortes prospectives qui, en principe, ont inclus des patients moins sélectionnés que dans les essais et qui représentent plus «la vraie vie» ; globalement, les effets secondaires du bevacizumab sont les mêmes chez les patients âgés que chez les plus jeunes. Compte tenu du terrain particulier, leurs conséquences peuvent être plus graves et il faudra être particulièrement attentif à leur survenue. Les événements thromboemboliques semblent être plus fréquents, mais restent rares (< 10 %). Dans les études, le bevacizumab n augmente ni la mortalité ni les arrêts de traitement liés aux effets indésirables. Il faut prendre en compte les contre-indications relatives à l utilisation du bevacizumab chez les patients ayant un antécédent récent d AVC, d infarctus du myocarde ou d embolie pulmonaire. Bevacizumab : efficacité comparable sans augmentation du risque de toxicité Cetuximab, panitumumab Pour les inhibiteurs du récepteur de l EGF, dont l utilisation est restreinte aux patients atteints d une tumeur sans mutation Kras, les données disponibles concernant la tolérance et l efficacité chez les patients âgés sont encore rares. Dans une étude rétrospective ayant inclus 56 patients de plus de 70 ans traités par cetuximab après progression sous chimiothérapie, l efficacité et la tolérance étaient comparables à celles rapportées chez les patients plus jeunes [21]. Une étude de phase II a testé l association capécitabine + cetuximab chez 66 patients de plus de 70 ans [22]. Chez les patients dont la tumeur n était pas mutée pour Kras, la survie sans progression médiane était de 8,4 mois et la survie globale médiane de 18,8 mois. Une analyse de sous-groupes des patients âgés traités dans le cadre de l essai comparant le panitumumab aux soins de conforts seuls après échappement à la chimiothérapie n a pas révélé de différence notable de toxicité ou d efficacité comparée aux patients plus jeunes [23]. Anti-EGFR : pas de différence entre les sujets âgés et les sujets jeunes Conclusion Bien que des progrès indéniables aient été réalisés dans le traitement des CCR des patients âgés au cours des dernières années, ces patients restent sous-traités et ne bénéficient pas d une prise en charge optimale. Tous les patients âgés ne justifient pas d un traitement actif de leur cancer, mais chez ceux dont l évaluation globale gériatrique et oncologique montre qu un traitement actif est possible, la prescription d une chimiothérapie selon les protocoles standard utilisés chez les patients plus jeunes doit être proposée. Les données disponibles, bien que critiquables car souvent rétrospectives ou provenant d analyses par sous-groupes, suggèrent une efficacité comparable des traitements (chimiothérapie, thérapies ciblées) chez les patients âgés et les plus jeunes, avec un risque de toxicité hématologique augmenté, mais acceptable. Le choix du traitement (chimiothérapie par 5-FU seul ou associé à l irinotécan ou à l oxaliplatine, association chimiothérapie plus thérapie ciblée antiangiogénique ou anti-egfr, utilisation d un 531

5 n n n T ake home messages n Plus de la moitié des CCR surviennent après 70 ans. n La proposition thérapeutique doit être individualisée après évaluations gériatrique et oncologique. n Les résultats disponibles sur l efficacité et la tolérance des traitements chez les patients âgés sont de faible niveau de preuve, car souvent rétrospectifs ou provenant d analyses post hoc et concernant des patients sélectionnés. n Ces résultats suggèrent une efficacité antitumorale comparable à celle observée chez les sujets jeunes avec une tolérance globalement acceptable, mais une majoration du risque de toxicité hématologique qui nécessitera une surveillance attentive. n Sous réserve de respecter les recommandations d utilisation, l utilisation du bevacizumab est possible sans majoration du risque de toxicité. n Les rares données disponibles suggèrent qu il en est de même pour les traitements anti-egfr. anti-egfr en monothérapie) devra être discuté de façon individuelle en prenant en compte le risque de toxicité lié aux antécédents et comorbidités du patient, son état général et l objectif du traitement. La réalisation d essais thérapeutiques prospectifs spécifiquement dédiés aux patients âgés, prenant en compte les données oncologiques, mais également gériatriques est souhaitable pour optimiser leur prise en charge et valider les standards thérapeutiques dans cette population. Conflits d intérêts : Roche, Merck, Amgen. Références Les références importantes apparaissent en gras. 1. Belot A, Grosclaude P, Bossard N, et al. Cancer incidence and mortality in France over the period Rev Epidemiol Sante Publique 2008 ; 56 : Mitry E, Bouvier AM, Esteve J, Faivre J. Improvement in colorectal cancer survival: a population-based study. Eur J Cancer 2005 ; 41 : Repetto L, Venturino A, Fratino L, et al. Geriatric oncology. A clinical approach to the older patient with cancer. Eur J Cancer 2003 ; 39 : Simmonds PC. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Colorectal Cancer Collaborative Group. BMJ 2000 ; 321 : n 5. 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