Trithérapies dans l hépatite C : un progrès à condition de rester vigilant

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1 Éditorial Trithérapies dans l hépatite C : un progrès à condition de rester vigilant Triple therapy in chronic hepatitis C: a medical advance requiring caution Christophe Hezode H^opital Henri Mondor, Universite Paris-Est, service d hepatologie et de gastroenterologie, 51 Avenue du marechal de Lattre de Tassigny, Creteil cedex ; Inserm U955, Creteil <christophe.hezode@hmn. aphp.fr> Introduction L optimisation du traitement antiviral de l hepatite chronique C est essentielle pour prevenir l echec therapeutique, afin de reduire le developpement des complications et augmenter la survie des malades. Les deux premiers inhibiteurs de la protease du virus de l hepatite C (VHC), le boceprevir (BOC) et le telaprevir (TVR), administres en association avec l interferon pegyle a (IFN-PEG) et la ribavirine (RBV) (tritherapie), augmentent significativement les taux de guerison dans toutes les populations de malades infectes par un VHC de genotype 1, y compris les malades difficiles a traiter comme ceux ayant une cirrhose. Dans les essais de phase III, les taux de reponse virologique soutenue (RVS) variaient de 66 a 75 % chez les malades n ayant jamais ete traites [1-3], de 75 a 86 % chez les repondeurs rechuteurs, de 52 a 57 % chez les malades repondeurs partiels et etaient aux alentours de 30 % chez les malades repondeurs nuls (uniquement avec le TVR) [4, 5]. Le gain therapeutique apporte par la tritherapie etait de 25 a 60 % par rapport a la bitherapie classique en fonction du statut du malade [1-5]. En 2012, la trithérapie est devenue le traitement de référence de l hépatite Chronique C de génotype 1 Cette nouvelle ere therapeutique qui s ouvre pour l hepatite chronique C necessite cependant pour le medecin une vigilance accrue et pour le malade une surveillance etroite et une education therapeutique bien conduite. En effet, la gestion des effets secondaires, plus nombreux avec la tritherapie, joue un r^ole-cle en ameliorant l observance et en reduisant les arr^ets prematures de traitement. De plus, les interactions medicamenteuses peuvent avoir un impact sur l efficacite et/ou la tolerance du traitement antiviral et doivent ^etre gerees de façon appropriee pour chaque malade. Observance thérapeutique L administration des inhibiteurs de protease est contraignante, car ils doivent ^etre pris toutes les huit heures avec de la nourriture et le nombre de comprimes supplementaires par rapport a la bitherapie varie de 6 a 12 par jour en fonction de la molecule choisie. Il est probable que l oubli de quelques doses ou le nonrespect stricto sensu de l intervalle entre les prises ait peu d impact sur les taux de RVS. En revanche, il a ete montre pour le BOC que la reduction de la duree du Pour citer cet article : Hezode C. Tritherapies dans l hepatite C : un progres a condition de rester vigilant. Hepato Gastro 2012 ; 19 : doi : /hpg doi: /hpg HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

2 Editorial traitement (< 80 %) influençait negativement les chances de guerison [6]. De plus, la dose d inhibiteurs de protease ne doit pas ^etre reduite en raison d un risque accru de selection de variants viraux resistants et d echec therapeutique. L education du malade est donc un enjeu critique pour une bonne observance. La dose d inhibiteurs de protéase ne doit pas ^etre réduite en raison d un risque accru de sélection de variants viraux résistants et d échec thérapeutique Gestion des effets secondaires Dans les essais de phase III, les effets secondaires etaient plus frequents avec la tritherapie que la bitherapie : il s agissait essentiellement d une anemie observee avec le BOC et le TVR et de manifestations cutanees observees uniquement avec le TVR. Cependant, une prise en charge appropriee de ces effets secondaires permettait d eviter le plus souvent l arr^et premature du traitement antiviral. Anémie La frequence de l anemie (hemoglobine < 10 g/dl) etait plus elevee de 20 % chez les patients traites par tritherapie que ceux traites par bitherapie avec les deux inhibiteurs, mais egalement plus severe [1-5]. Pour le TVR, l analyse de la cinetique de decroissance de l hemoglobine a montre une diminution plus rapide et plus marquee chez les malades traites par tritherapie que chez ceux recevant une bitherapie [7]. Le nadir de l hemoglobine etait observe a la douzieme semaine de tritherapie avec une valeur plus basse d environ 1 a 1,5 g/dl par rapport a celle observee avec la bitherapie [7]. Apres l arr^et du TVR, le taux d hemoglobine remontait en 8 semaines environ pour atteindre celui observe avec la bitherapie [7]. Les donnees de cinetique de decroissance de l hemoglobine avec le BOC ne sont pas connues, mais l anemie est plus prolongee qu avec le TVR en raison d une duree d exposition au BOC plus longue (24 a 44 semaines) comparee a celle de 12 semaines pour le TVR. Cette diminution plus rapide et plus prononcee de l hemoglobine avec la tritherapie necessite une surveillance reguliere et plus frequente du taux l hemoglobine, et une prise en charge rapide, notamment au cours des douze premieres semaines de tritherapie. Dans les essais cliniques, l anemie a ete geree de differentes manieres : reduction de la dose de RBV chez 20 a 25 % des malades, utilisation d erythropoeïtine (EPO) chez plus de 40 % des patients traites par BOC (l EPO n etait pas autorisee avec le TVR) et transfusion sanguine chez moins de 5 % des malades [1-5]. La diminution plus rapide et plus prononcée de l hémoglobine avec la trithérapie nécessite une surveillance régulière et plus fréquente de son taux et une prise en charge rapide, notamment au cours des douze premières semaines de trithérapie L impact et la gestion de l anemie chez les malades ayant une cirrhose compensee sont mal documentes dans les essais de phase III, leur nombre etant tres limite. Les donnees preliminaires de l observatoire CUPIC de l ANRS sur les 310 premiers malades, ayant une cirrhose compensee en echec de la bitherapie HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 147

3 ayant reçu au moins 16 semaines de tritherapie, montrent une mauvaise tolerance hematologique [8]. Ainsi, une anemie (hemoglobine < 10 g/dl) etait observee chez 49 % des malades traites par TVR, 55 % d entre eux ayant necessite la prise d EPO et 18 % une transfusion sanguine [8]. Pour le BOC, les donnees etaient similaires : anemie observee chez 38 % des malades, 52 % d entre eux ayant necessite la prise d EPO et 6 % une transfusion sanguine [8]. Par ailleurs, l analyse preliminaire de la tolerance dans cette cohorte CUPIC a montre egalement un taux eleve d evenements indesirables graves de 29 a 51 % compares a 9a 14 % dans les essais de phase III [8]. Ces resultats suggerent que la tritherapie doit ^etre administree avec precaution chez les malades ayant une cirrhose compensee et qu un suivi rapproche est necessaire. Une consultation medicale mensuelle, une consultation infirmiere d accompagnement et d education therapeutique et la realisation d une numeration hebdomadaire sont recommandees au cours des trois premiers mois de tritherapie chez les malades ayant une cirrhose compensee. Une consultation médicale mensuelle, une consultation infirmière d accompagnement et d éducation thérapeutique et la réalisation d une numération hebdomadaire sont recommandées au cours des trois premiers mois de trithérapie chez les malades ayant une cirrhose compensée Manifestations cutanées Les effets secondaires cutanes lies a la prise de l IFN-PEG et de la RBV sont bien connus. L ajout du TVR entraîne une augmentation de la frequence de survenue d une eruption cutanee : 55 % versus 33 % avec la bitherapie [9]. L eruption cutanee observee avec la tritherapie etait similaire a celle observee avec la bitherapie, correspondant a une dermatite eczematiforme souvent associee a un prurit. Plus de 90 % des eruptions cutanees etaient minimes (grade 1) ou moderees (grade 2) et ne s aggravaient que rarement (< 10 %). Cependant, 5 % des malades environ ont developpe d emblee un rash severe (atteinte > 50 % de la surface corporelle) [9] et 14 cas suspects de SCAR (severe cutaneous adverse reaction) ont eterapportes parmi les malades traites par TVR dans les essais cliniques [9]. Il s agissait de 11 cas de DRESS (drug rash/reaction with eosinophilia and systemic symptoms), dont 3 cas seulement ont ete valides par un panel d experts dermatologues, et de 3 cas de Stevens Johnson Syndrome (SJS) dont 1 cas n a pas ete retenu par le panel en raison de sa survenue 11 semaines apres l arr^et du TVR [9]. L existence de differentes formes de severitede ces effets secondaires cutanes a necessitela mise en place d un plan de gestion du rash [9]. Le traitement par TVR peut ^etre maintenu en presence d une eruption localisee (grade 1). L avis du dermatologue n est pas indispensable. En cas de rash modere (grade 2),le TVR peut ^etre maintenu apres un avis dermatologique et un suivi regulier, l extension de l eruption devant faire arr^eter le TVR. En presence d une eruption severe (grade 3), le TVR doit ^etre stoppe definitivement. La survenue d une suspicion de SCAR doit aboutir a l arr^et de l ensemble du traitement antiviral [9]. Dans ces deux dernieres situations, une prise en charge dermatologique est indispensable [9]. Ainsi, m^eme si la majorite des effets secondaires cutanes est gerable par l hepatologue, l existence de formes severes, qui n avaient pas ete rapportees avec la bitherapie, impliquent une sensibilisation et une educationdumalade qui doit, d une part, ^etre attentif et reactif et, d autre part, connaître la 148 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

4 Editorial demarche asuivreencasd eruption cutanee (contact avec l equipe soignante, envoidephotosprisesavectelephone portable, etc.). La prescription de TVR necessite la mise en place d une collaboration entre l hepatologue et un dermatologue referent forme a la gestion de l eruption cutanee liee au TVR et disponible pour voir rapidement un malade en cas d effet secondaire cutane serieux. La prescription de telaprevir necessite la mise en place d une collaboration entre l hepatologue et un dermatologue referent forme a la gestion de l eruption cutanee et disponible pour voir rapidement un malade en cas d effet secondaire cutane serieux. Gestion des interactions médicamenteuses Les deux inhibiteurs de protease du VHC sont metabolises par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 (CYP3A4/5) et sont des inhibiteurs ces cytochromes ; il en resulte des interactions avec d autres medicaments metabolises par les m^emes voies avec 4 consequences possibles : a) molecule avec induction des CYP3A et diminution de la concentration plasmatique de l inhibiteur de protease, b) molecule avec inhibition des CYP3A et risque de surdosage de l inhibiteur de protease, c) Inhibition par l inhibiteur de protease et surdosage d autres molecules et d) augmentation de l elimination de medicaments par l inhibiteur de protease et baisse de la concentration plasmatique et d efficacite d autres medicaments. Certaines associations sont strictement contre-indiquees en raison d un risque pouvant mettre en jeu le pronostic vital impliquant l instauration d un traitement alternatif par des molecules non metabolises par le CYP 3A, d autres sont possibles mais necessitent des adaptations de posologie. Pour certaines molecules, il n y a pas d interactions avec les inhibiteurs de protease. En pratique, les medecins pourront s aider de differents documents disponibles sur plusieurs sites web et telechargeables pour anticiper les interactions medicamenteuses et guider les choix therapeutiques ( ; ; ; etc.). Un contr^ole precis des comedications est indispensable avant la mise en route et tout au long de la tritherapie. Un Conclusion contrôle précis des comédications est indispensable avant la mise en route et tout au long de la trithérapie La tritherapie represente un progres considerable pour la reussite du traitement chez les malades ayant une hepatite C de genotype 1. Cependant, elle s accompagne de contraintes qui peuvent avoir un impact negatif sur l observance d effets secondaires plus frequents et severes, notamment l anemie et le rash, qui necessitent une surveillance intensive et une gestion parfois complexe, en particulier en cas de cirrhose compensee et, enfin, des interactions medicamenteuses qu il faut anticiper et contr^oler pendant la tritherapie. La vigilance de l equipe soignante et l education du malade sont des facteurs cles pour la reussite du traitement. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 149

5 Conflits d inter^ets : CH est orateur pour Janssen et MSD & Références 1. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis c virus infection. N Engl J Med 2011 ; 364 : Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011 ; 365 : Poordad F, McCone J, Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011 ; 364 : Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011 ; 364 : Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011 ; 364 : Gordon SC, Lawitz E, Bacon BR, et al. Adherence to assigned dosing regimen and sistaines virologic response among hepatitis C genotype 1 treatment naive and peg-ribavirin treatment-failures treated with boceprevir plus peg-ifn alfa 2b/ribavirin (abstract). J Hepatol 2011 ; 54 : S Hezode C, Dorival C, Zoulim F, et al. Safety of telaprevir or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin, in cirrhotic non responders. First results of the French early access program (ANRS CO20-CUPIC) in real-life setting. Presented at HepDart Meeting, in Hawaii USA on December Cacoub P, Bourliere M, L ubbe J, et al. Dermatological side effects of hepatitis C and its treatment: patient management in the era of direc-acting antivirals. J Hepatol 2011 (Apub ahead of print). 150 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive