SYNOPSIS PROTOCOLE RUBY

Transcription

1 A) IDENTIFICATION DE L ESSAI SYNOPSIS PROTOCOLE RUBY NUMERO DE CODE PROMOTEUR : UC-0105/1501 EUDRACT N : VERSION & DATE : Version n 2.0 Juin 2015 TITRE DE L ESSAI: Etude de phase II évaluant l efficacité du rucaparib chez les femmes avec un cancer du sein métastatique et un profil génomique BRCAness TITRE ABREGE : RUBY INVESTIGATEUR PRINCIPAL: PR FABRICE ANDRE Institut Gustave Roussy, Villejuif NOMBRE ESTIME DE CENTRES PARTICIPANTS : 25 sites NOMBRE DE PATIENTS : 41 B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR NAME OF THE INSTITUTION : UNICANCER CONTACT PERSON : Veronica Pezzella, Project Manager Adresse: R&D UNICANCER 101, rue de Tolbiac PARIS Cedex 13 - France Tel: + 33 (0) Fax: +33 (0) v-pezzella@unicancer.fr C) INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI INDICATION : Patientes avec un cancer du sein métastatique en progression, prétraitées par au moins une ligne de chimiothérapie en situation métastatique METHODOLOGIE: Etude de phase II simple bras en ouvert, multicentrique, avec un design en 2 étapes de Simon, évaluant l efficacité d un inhibiteur de PARP, le rucaparib, chez 41 patientes avec un cancer du sein métastatique en progression, prétraitées par au moins une ligne de chimiothérapie en situation métastatique, et qui présentent un profil BRCAness sur leur tumeur selon la signature du laboratoire Clovis, ou une mutation BRCA1/2 sur la tumeur, mais non porteuses d une mutation BRCA 1/2 constitutionnelle. CO-OBJECTIFS PRINCIPAUX : Evaluer le taux de bénéfice clinique avec le rucaparib auprès des patientes déjà traitées pour un cancer du sein métastatique, et qui présentent un profil BRCAness (défini par la signature du laboratoire Clovis), et si significatif, évaluer le taux de réponse global. OBJECTIFS SECONDAIRES : Evaluer la survie sans progression Evaluer la survie globale Evaluer la sécurité du produit Evaluer la valeur prédictive de la signature BRCAness Evaluer la valeur pronostique de la signature BRCAness Protocole RUBY version juin2015 1/6

2 CRITERES D INCLUSION : 1. Femmes avec un cancer du sein histologiquement prouvé 2. Pas de sur-expression de Her2 3. Maladie métastatique progressive précédemment traitée avec au moins une ligne de chimiothérapie en situation métastatique. 4. Analyse moléculaire disponible en provenance de l étude SAFIR02 ou d un autre programme et effectuée avec la technologie microarray Affymetrix (puces CytoScan HD, SNP 6.0, ou OncoScan) 5. Profil BRCAness tel que défini par la signature génomique du laboratoire Clovis ou bien présence d une mutation somatique de BRCA 1/2 (en l absence d une mutation constitutionnelle connue pour BRCA 1/2). 6. Age 18 ans 7. OMS Performance Status 0/1 8. Présence de lésions cibles mesurables selon les critères RECIST critères v Les patientes devront avoir respecté avant l inclusion un intervalle, libre de traitement, de 21 jours par rapport à leur dernière administration de chimiothérapie ou de thérapie ciblée et devront avoir récupéré de toute toxicité résiduelle (grade 1), à l exception de l alopécie 10. Les patients susceptibles de procréer doivent accepter d utiliser un moyen de contraception efficace non-hormonale ou pratiquer des méthodes adéquates de contrôle des naissances ou pratiquer l abstinence complète pendant toute la durée du traitement, et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l étude. 11. Les femmes non stériles en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant l inclusion et/ou un test de grossesse urinaire 72 heures avant l administration du traitement à l étude. 12. Les femmes allaitantes doivent arrêter l allaitement avant la 1ère administration du produit à l étude et jusqu à 6 mois après la dernière dose 13. Note d information et consentement éclairé datés et signés avant la réalisation de toutes procédures, prélèvements et analyses spécifiques à l étude 14. Les patientes doivent être couvertes par un régime de sécurité sociale. CRITERES D EXCLUSION : 1. Mutation constitutionnelle connue de BRCA1 ou 2 2. Espérance de vie < 3 mois. 3. Moins de 14 jours écoulés depuis la dernière séance de radiothérapie (quelle qu en soit l indication). Les champs d irradiation ne doivent pas impliquer les lésions cibles. 4. Patiente préalablement traitées par anti PARP. 5. Compression médullaire et/ou métastases cérébrales symptomatiques ou progressives (sauf si asymptomatiques ou traitées et stables en l absence de stéroïdes au cours des 30 derniers jours 6. Patients dont toutes les lésions cibles sont présentes dans une région précédemment irradiée, sauf si au moins une des lésions cibles a montré une progression avant l entrée du patient dans l étude 7. Incapacité à avaler des comprimés 8. Trouble majeur de l absorption intestinale 9. Antécédents d autres cancers dans les 5 dernières années ou en cours, sauf carcinome in situ du col utérin et cancers cutanés baso-cellulaires ou épidermoïdes traités Protocole RUBY version juin2015 2/6

3 10. Existence d une maladie systémique grave ou non contrôlée (diathèses hémorragiques ou hépatites B, C, VIH) 11. Antécédent de syndrome myélodysplasique 12. Hypersensibilité connue aux composes actifs et inactifs du rucaparib 13. Toxicités de grade 2 persistante de toute thérapie anti-cancéreuse antérieure, à l exception de l alopécie. 14. Fonctions hématopoïétique ou d organes altérés comme indiqué par les critères suivants: Polynucléaires neutrophiles < 1.5 x 10 9 /L Plaquettes < 100 x 10 9 /L Hémoglobine < 90 g/l ALAT/ASAT > 2.5x ULN en l absence de ou > 5x ULN en présence de métastases hépatiques Bilirubine > 1.5xULN Clairance de la créatinine 30 ml/min (mesurée ou calculée selon la formule de Cockroft et Gault) 15. Femmes enceintes. 16. Les patients prenant des médicaments reconnus comme des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP1A2 ou CYP3A4 ne sont pas éligibles si ces traitements ne peuvent être substitués avant l inclusion dans l étude 17. Toute condition pour laquelle la participation du patient au protocole présenterait un risque ou qui ne permettrait pas de respecter les exigences du protocole selon l investigateur. 18. Individus privés de liberté ou placés sous l autorité d un tuteur. PROCEDURES DE L ETUDE: Les évaluations pour la sécurité et l efficacité ainsi que le calendrier des visites sont décrits dans le diagramme de l étude L étude RUBY sera étroitement liée à l avancement de l étude SAFIR02 Sein. Tous les profils générés en Affymetrix seront prospectivement criblés pour la recherche du profil BRCAness au fur et à mesure que les patientes seront incluses dans SAFIR02, et rétrospectivement analysés pour certaines patientes déjà incluses dans SAFIR02 au démarrage de RUBY. Cette phase de criblage moléculaire est couverte pas la note d information et le consentement éclairé de SAFIR02. Les données brutes des hybridations seront adressées à Clovis qui en retour générera un score sur le profil BRCAness. Les patientes dont les tumeurs présenteront des anomalies ciblables par SAFIR02 seront priorisées pour la randomisation SAFIR02 ; tandis que les patientes avec un profil BRCAness ou des mutations somatiques de BRCA 1/2 pourront participer à l étude RUBy dès lors que : - elles ne sont pas éligibles à la randomisation de SAFIR02 et ont progressé - elles ont progressé pendant la phase randomisée de SAFIR02, quel que soit le traitement administré (sauf l olaparib) - elles ont progressé pendant la période de suivi de SAFIR02 (pour celles qui ont eu une analyse rétrospective de leur profil BRCAness) et respectent encore les critères d inclusion/non- inclusion Protocole RUBY version juin2015 3/6

4 de l étude RUBY L éligibilité à l étude RUBY pourra être discutée pendant la RCP moléculaire bi-mensuelle de SAFIR02. Une fois le consentement signé pour RUBY et les résultats des évaluations baseline connues et validées, les patients éligibles seront enregistrés via le formulaire d inclusion à envoyer par fax à R&D UNICANCER Protocole RUBY version juin2015 4/6

5 D) DESCRIPTION DES MEDICAMENTS DE L ESSAI MEDICAMENTS : Nom de la molécule (DCI) Nom commercial Forme pharmaceutique et dosage Rucaparib NA Comprimés 200 mg 300 mg Voie d administration oral Posologie 600 mg / 2 fois par jour, tous les jours SCHEMA THERAPEUTHIQUE : Les patientes seront traitées par rucaparib Les cycles de traitement seront définis en périodes de 28 jours La réponse tumorale sera évaluée toutes les 8 semaines (RECIST 1.1) La sécurité sera évaluée en continu Screening period Cycle 1 Cycle 2 S = semaine J = jour J1 S1 S2 S3 S4 S1 S2 J29=J1 S3 S4 Rucaparib administré 2 fois par jour, tous les jours DUREE DU TRAITEMENT Le traitement sera poursuivi jusqu à progression de la maladie, apparition d une toxicité intolérable, conditions intercurrentes compromettant la poursuite du traitement ou jusqu au refus de la prise du traitement par le patient. Protocole RUBY version juin2015 5/6

6 E) ANALYSE STATISTIQUE Calcul de l effectif Le critère de jugement principal est le taux de bénéfice clinique défini comme la proportion de patients dont la meilleure réponse globale, selon les critères RECIST, est soit une réponse complète, soit une réponse partielle, soit une maladie stable depuis au moins 16 semaines Le nombre de patients nécessaires pour mener une recherche sur un taux minimal requis d efficacité à 20 % de Bénéfice Clinique (CBR), avec une puissance de 0.9 et un seuil de signification de 0.1, est calculé selon le design en 2 étapes de Simon. Dans cette étude, un taux de succès >20% sera considéré comme cliniquement d intérêt, et un taux de succès > 40% sera considéré comme étant d un intérêt clinique majeur. Ces hypothèses sont basées sur les taux de réponse et le taux de contrôle de la maladie obtenus dans des études de phase I menées avec le rucaparib seul. Selon la méthodologie en 2 étapes de Simon, la première étape requière 17 patients pour qui le statut de succès peut être évalué. Si moins de 4 succès sont observés à l issue de cette étape l étude sera arrêtée. Dans le cas contraire, 20 patients supplémentaires seront inclus Cette première étape pourrait nécessiter l interruption du recrutement si les données étaient momentanément insuffisantes pour pouvoir appliquer les règles d arrêt. A l issue de la seconde étape, le traitement sera considéré comme cliniquement d intérêt si au moins 11 succès sont observés parmi les 37 patients pour qui le statut de succès peut être évalué. Sur la base de la supposition que 10% des patients ne seront pas évaluables, 19 patients seront requis pour la première étape, 22 pour la seconde soit un total de 41 patients à inclure. Le taux de réponse globale (ORR) est défini comme étant la proportion de patients en réponse complète ou partielle selon les critères RECIST. Selon le test séquentiel hiérarchique prédéfini, si l objectif principal est atteint, le taux de réponse globale sera étudié. La survie sans progression est définie par la durée allant de l inclusion jusqu à progression, évaluée par les critères RECIST, ou jusqu au décès quelle qu en soit la cause. La survie globale est définie par la durée allant de l inclusion au décès quelle qu en soit la cause. Les taux de survie seront calculés en utilisant l approche non paramétrique de Kaplan-Meier. F) DUREE DE L ESSAI PERIODE D INCLUSION: 1 AN DUREE ESTIMEE DU TRAITEMENT: 6 MOIS PERIODE DE SUIVI POST-TRAITEMENT : 24 MOIS DUREE TOTAL DE L ETUDE : 3,5 ANS Protocole RUBY version juin2015 6/6