Article original. Mots clés : fibrose néphrogénique systémique, gadolinium, produits de contraste, dialyse chronique, insuffisance rénale

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1 Article original J Pharm Clin 2012 ; 31 (3) : Étude prospective sur la fibrose néphrogénique systémique après administration de produits de contraste chez les patients hémodialysés : résultats de l étude Pro-Finest French prospective study on nephrogenic systemic fibrosis in hemodialysis patients after contrast media administration: results of the Pro-FINEST study Sabine Amet 1, Olivier Clément 2, Camille Frances 3, Aurore Tricotel 4, Bénédicte Stengel 5, Jean-Yves Gauvrit 6, Nicolas Grenier 7, Geneviève Reinhardt 8, Nicolas Janus 1, Laurence Rouillon 1, Gabriel Choukroun 9, Maurice Laville 10, Gilbert Deray 11, Vincent Launay-Vacher 1 1 Service Icar, néphrologie, Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière, Paris, France <sabine.amet@psl.aphp.fr> 2 Service de radiologie, HEGP, Paris, France 3 Service de dermatologie, Hôpital Tenon, Paris, France 4 Service de pharmacovigilance, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM, ex-afssaps), Saint-Denis, France 5 Inserm U1018, Hôpital Paul Brousse, Villejuif, France 6 Service de radiologie, Hôpital Pontchaillou, Rennes, France 7 Service de radiologie, Hôpital Pellegrin, Bordeaux, France 8 Service de radiologie, Hôpital d Haguenau, Haguenau, France 9 Service de néphrologie, Hôpital Sud, Amiens, France 10 Service de néphrologie, HEH, Lyon, France 11 Service de néphrologie, Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière, Paris, France Résumé. La fibrose néphrogénique systémique (FNS) est une maladie rare diagnostiquée pour la première fois en 1997 chez des patients dialysés. Un lien de causalité a été établi en 2006 entre l injection de produits de contraste à base de gadolinium (PC-Gd) et l apparition de la maladie. L étude Pro-Finest est une étude prospective nationale réalisée dans 109 centres de dialyse visant à établir l incidence de la FNS chez des patients majeurs dialysés chroniques ayant une IRM avec ou sans injection de PC-Gd. Le protocole est un processus en 3 étapes reposant sur un questionnaire patient. 571 patients ont été inclus parmi lesquels 551 sont hémodialysés (96,5 %) et 20 sont en dialyse péritonéale (3,5 %). 287 patients ont reçu un PC-Gd lors de leur IRM (50,3 %), 221 n ont pas reçu de PC (38,7 %) et 13 IRM ont été annulées (2,3 %) pour causes diverses. Le taux de retour des questionnaires était de 92,5 %. 5,2 % des patients injectés et 3,2 % des patients non injectés ont présenté des anomalies cutanées. Aucun cas de FNS n a été diagnostiqué après investigations. L étude Pro-Finest montre qu aucun cas de FNS n a été rapporté chez 571 patients ayant majoritairement reçu un PC-Gd. Parmi eux, 93,4 % ont reçu un PC-Gd macrocyclique, essentiellement du gadotérate pour lequel aucun cas avéré selon le score clinique de Cowper n a été rapporté. Environ 76 % des patients injectés ont reçu une dose adéquate de PC-Gd. Respecter les recommandations d utilisation des PC-Gd tend à réduire l incidence de la FNS y compris dans un groupe à risque. Mots clés : fibrose néphrogénique systémique, gadolinium, produits de contraste, dialyse chronique, insuffisance rénale Tirés à part : S. Amet Pour citer cet article : Étude prospective sur la fibrose néphrogénique systémique après administration de produits de contraste chez les patients hémodialysés : résultats de l étude Pro-Finest. J Pharm Clin 2012 ; 31(3) : doi: /jpc

2 S. Amet, et al. Abstract. Nephrogenic systemic fibrosis (NSF) is a rare disease first diagnosed in 1997 in dialysis patients. A causal link was established in 2006 between the injection of gadolinium-based contrast agents (Gd-PC) and the onset of the disease. The Pro-FINEST study is a national prospective study conducted in 109 dialysis centers to establish the incidence of NSF in patients on chronic dialysis undergoing MRI with or without injection of Gd-PC. The protocol is a 3-step process based on a patient questionnaire. 571 patients were enrolled of whom 551 were receiving hemodialysis (96.5%) and 20 were on peritoneal dialysis (3.5%). 287 patients received a Gd-PC for their MRI (50.3%), 221 did not receive any PC (38.7%) and 13 MRIs were canceled (2.3%) for various causes. The return rate of questionnaires was 92.5%. 5.2% of injected patients and 3.2% of non-injected patients presented with skin abnormalities. No case of NSF was diagnosed after further in-depth investigations. The Pro-FINEST study shows that no case of NSF have been reported in 571 patients who received a Gd-PC for the majority of them. Among them, 93.4% received a macrocyclic Gd-PC, essentially gadoterate for which no proven case according to the clinical score of Cowper have been reported. About 76% of injected patients received an adequate dose of Gd-PC. The implementation of the recommendations for use of Gd-PC tends to reduce the incidence of NSF including a risk group. Key words: nephrogenic systemic fibrosis, gadolinium, contrast media, chronic dialysis, renal insufficiency La fibrose néphrogénique systémique (FNS) est une maladie rare diagnostiquée pour la première fois en 1997 chez des patients dialysés [1, 2]. Depuis, 335 cas ont été enregistrés et plus du double ont été publiés dans la littérature chez les patients insuffisants rénaux (IR) [3, 4]. Bien que la physiopathologie exacte de la FNS demeure encore incertaine, un lien de causalité en 2006 a été établi entre l injection de produits de contraste à base de gadolinium (PC-Gd) et l apparition de la maladie [5]. De ce fait, les différentes agences du médicament dans le monde ont publié des recommandations sur l utilisation des PC-Gd chez les patients IR. C est dans ce contexte que l étude Pro-Finest, étude prospective nationale multicentrique, se propose de préciser l incidence de la survenue de la FNS chez des patients dialysés chroniques qui vont passer un examen par imagerie à résonnance magnétique (IRM) avec ou sans injection de PC-Gd. La fibrose néphrogénique systémique Clinique Il s agit d une maladie rare mais très débilitante qui a été décrite pour la première fois dans une cohorte de 14 patients IR sous le nom de dermopathie néphrogénique fibrosante [1, 6]. Cliniquement, la FNS ressemble à un scléromyxoedème cutané qui débute le plus souvent au niveau des membres inférieurs et qui va ensuite s étendre aux membres supérieurs et au tronc. Le visage et le cou sont systématiquement épargnés. Les lésions se présentent sous la forme de plaques ou de papules indurées et brunâtres, avec un aspect typique en peau d orange (figures 1-3). Un prurit, des sensations de douleurs et de brûlures de la peau sont également fréquemment observés. L atteinte musculaire se traduit par une induration des muscles des jambes, des cuisses et des avantbras, sans déficit musculaire patent. La limitation des mouvements articulaires, voire la contracture en flexion des articulations peut être sévère, confinant le malade au fauteuil. L impotence fonctionnelle est secondaire à l épaississement des tendons et des tissus périarticulaires, sans synovite ou arthrite [7]. Des lésions systémiques, avec notamment cardiomyopathie, fibrose pulmonaire ou paralysie diaphragmatique, peuvent être décrites et entraîner le décès du patient [8, 9]. C est avec la description de ces lésions systémiques que la maladie a pris son nom actuel de FNS [2, 10]. Le diagnostic de certitude repose sur l examen anatomopathologique d une biopsie Figure 1. Plaques indurées et brunâtres. 150 J Pharm Clin, vol. 31 n 3, septembre 2012

3 Étude prospective sur la fibrose néphrogénique systémique Figure 2. Papules. de la FNS, Cowper et al. ont établi un score clinicopathologique qui corrèle les manifestations cliniques aux résultats de la biopsie [13]. Le pronostic est sombre et dépend de l extension et de la sévérité de l atteinte fibrosante cutanéo-viscérale. Environ 20 à 30 % des patients décèdent et 40 % n ont aucune amélioration de la symptomatologie à 24 mois [14]. Dans une étude de cohorte, la mortalité à 24 mois était de 48 % chez les malades contre 20 % chez les hémodialysés sans FSN du même centre. Les maladies cardiovasculaires associées étaient majoritairement causes du décès dans les deux groupes [15]. Une évolution favorable est néanmoins possible, surtout en cas d amélioration de la fonction rénale [16]. Aucun traitement n a fait la preuve de son efficacité [17]. Certains traitements se sont révélés bénéfiques dans des cas isolés [18-21] : plasmaphérèses, immunoglobulines intraveineuses, photothérapie, plus récemment photo-chimiothérapie extracorporelle, alefacept (Amevive ) ou imatinib (Glivec ) [22, 23]. Les corticoïdes ou les immunosuppresseurs (méthotrexate, ciclosporine) sont inefficaces. Seule la prévention est donc efficace. Figure 3. Aspect de peau d orange. cutanée dans ce contexte clinique et à l exclusion d autres diagnostics [11]. Il montre dans les cas typiques un épaississement de l ensemble du derme composé de gros faisceaux de collagène disposés en tous sens, séparés par de larges fentes optiquement vides et une hypercellularité importante (figures 4 et 5). Il existe un nombre important de cellules fusiformes, sécrétant du collagène de type I, CD34+, CD45RO similaires aux fibrocytes circulants d origine leucocytaire [11, 12]. La FNS étant rare, l expérience clinique est confidentielle. De plus, les manifestations cutanées évocatrices de FNS sont peu spécifiques et partagées par de nombreuses autres maladies cutanées. Afin de créer une méthode objective, reproductive et standardisée du diagnostic J Pharm Clin, vol. 31 n 3, septembre 2012 Figure 4. Sclérose cutanée avec nombreux éléments cellulaires fusiformes. 151

4 S. Amet, et al. Screening Patients dialysés ayant une IRM avec ou sans injection + Remise du Questionnaire-Patient + Signalement de l'inclusion au Service Icar Étape 1 Recrutement prospectif par le néphrologue Les patients envoient au Service Icar le questionnaire 4 mois max après l'examen IRM Patient ne présentant pas d'anomalie cutanée Fin du protocole Patient présentant une anomalie cutanée Étape 2 Retour des questionnaires par les patients Non Fin du recueil des données Validation du diagnostic de la FNS Physiopathologie La physiopathologie exacte de la FNS demeure incertaine mais le dénominateur commun de tous les cas est de survenir exclusivement chez les patients IR dialysés ou non, chez des patients transplantés rénaux, ou dans le cadre d insuffisances rénales aiguës [24, 25]. L insuffisance rénale est le plus souvent chronique avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min dans la grande majorité des cas et inférieure à 60 ml/min dans la totalité des cas [26]. Les patients les plus à risque sont les patients en insuffisance rénale terminale. Il n y a pas de prédilection ethnique. Les deux sexes sont également atteints. L âge moyen des malades est de 48 ans, mais il existe des cas pédiatriques ou gériatriques [24, 27]. Moins de la moitié des malades ont eu une transplantation alors que plus des trois quarts sont dialysés. Les conditions de la dialyse ne semblent pas intervenir : durée, type (hémodialyse ou dialyse péritonéale), lieux (centres hospitaliers ou domicile), matériel utilisé. Les causes d insuffisance rénale sont diverses et paraissent indépendantes de la survenue d une FSN [28]. D autres facteurs ont été suggérés en revanche comme étant favorisants. L érythropoïétine (EPO), régulièrement utilisée chez le patient IR et connue pour augmenter la circulation sanguine des progéniteurs médullaires et le recrutement des fibrocytes circulants CD34+, CD45RO vers les zones traumatisées, en est probablement un [29] ; l agression endothéliale secondaire à une thrombose récente ou à une intervention chirurgicale à composante vasculaire ou d autres gestes vasculaires interventionnels Oui : Etude aucillaire Recueil des données cliniques Cas de FNS 4 patients témoins sans FNS ajustés sur le centre, le sexe, les techniques de dialyse et d'irm Figure 5. Méthodologie de l étude Pro-Finest. Étape 3 Recueil des données chez les patients atteints de FNS [28, 30]. Les dépôts tissulaires de cations secondaires à des perfusions intraveineuses de fer ou la présence d une acidose métabolique [31]. L hypothèse la plus probable est celle de la responsabilité des PC-Gd utilisés lors des imageries par résonance magnétique nucléaire (IRM) [5]. En effet, la quasi-totalité des malades avec FNS ont été exposés au PC-Gd en raison d un examen par IRM [32-34]. Chez les patients insuffisants rénaux, les modifications des paramètres pharmacocinétiques des PC-Gd entraînent une augmentation de l exposition des patients à ces derniers et seraient à l origine d un phénomène de transmétallation où les ions endogènes (zinc, cuivre, fer, calcium...) entrent en compétition avec le Gd3+ au niveau de ses sites de chélations [35]. Ce phénomène permettrait le relargage dans la circulation de la forme libre toxique de Gd3+ à l origine de la FNS. De plus, à chaque type de PC-Gd correspond une stabilité thermodynamique variable. La forme la plus stable est la forme macrocyclique ionique [36], alors que les formes linéaires du fait de leur moindre affinité avec le Gd3+ provoqueraient plus fréquemment ce phénomène de transmétallation (figure 6). Recommandations officielles Depuis 2006 les différentes agences du médicament dans le monde ont publié des recommandations sur l utilisation des PC-Gd chez les patients IR. L EMA (European medicines agency) et l ANSM (ex-afssaps) en France, attribuent 152 J Pharm Clin, vol. 31 n 3, septembre 2012

5 Étude prospective sur la fibrose néphrogénique systémique Fe 3+ Ca 2+ Zn 2+ Gd 3+ Cu 2+ Gd 3+ (CH 3 )NHCO N N N HOOC Gd 3+ Gd 3+ Gd 3+ Gd 3+ Gd 3+ (CH 3 )NHCO CONH(CH 3 ) HOOC COOH (CH 3 )NHCO HOOC Fe 3+ N N N Ca 2+ N N N CONH(CH 3 ) COOH CONH(CH 3 ) COOH une classe de risque des PC-Gd en fonction de leur stabilité thermodynamique. Les PC-Gd dits à fort risque (PC-Gd de conformation linéaire : le gadodiamide (Omniscan ) et le gadopentétate diméglumine (Magnevist )) sont ainsi contre-indiqués chez les patients IR dont le débit de filtration glomérulaire (DFG) est inférieur à 30 ml/min/1,73 m 2. Chez ces mêmes patients, l utilisation de la plus petite dose possible est préconisée pour les produits dits à risque modéré (gadobénate diméglumine (Multihance )) et à faible risque (gadobutrol (Gadovist ), gadotéridol (Prohance ) et gadotérate (Dotarem )). En 2006 aux États-Unis, la FDA (Food and drug administration) ne faisait pas de distinction entre les différents types de PC-Gd et préconisait que leur administration chez les patients IR devait être reconsidérée. Depuis 2010, la FDA a émis de nouvelles recommandations se rapprochant de celles de l EMA et contre-indique aujourd hui l utilisation des PC-Gd linéaires (Omniscan, Magnevist et le gadoversetamide (OptiMark ), non commercialisé en France) chez les patients avec une insuffisance rénale aigüe ou avec un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m 2. Étude Pro-Finest : enquête nationale prospective sur la fibrose néphrogénique systémique Dans le même temps que l émission des recommandations françaises, le service Icar de la Pitié-Salpêtrière publie les résultats de l étude Finest (FIbrose NEphrogénique SysTémique) [37]. Cette enquête rétrospective nationale et multicentrique menée dans 9 centres de néphrologie portait sur des patients IR ayant eu au moins une IRM entre le 1 er juillet 2005 et le 1 er juillet Les anomalies cutanées évoquant une FNS ont été relevées sur une période de 4 mois suivant l IRM. Pour chaque patient, le sexe, l âge, le niveau de fonction rénale ainsi Figure 6. Physiopathologie de la FNS : l hypothèse de la transmétallation. que le type de PC-Gd administré ont été relevés. Cette étude a inclus 308 patients. Parmi les 99 patients dialysés de cette étude, 72 patients (72,7 %) ont reçu un PC-Gd lors de leur IRM, et 56 patients ont reçu du Dotarem (56,6 %). Aucun cas de FNS n a été rapporté. Afin de confirmer les résultats de l étude Finest et évaluer l impact de ses recommandations nouvellement émises, le Service Icar et l Afssaps décident de réaliser une étude prospective sur ce thème : l étude Pro-Finest (Prospective FIbrose NEphrogénique SysTémique). Méthodologie L étude Pro-Finest est parrainée par la Société française de dermatologie, la Société française de néphrologie, la Société française de radiologie et les Séminaires universitaires de néphrologie. Cette étude a été financée par l Afssaps, la Société française de radiologie et le Service Icar. Il s agit d une étude prospective nationale réalisée dans 109 centres de dialyse dits lourds visant à établir l incidence de la FNS chez des patients majeurs (> 18 ans) dialysés chroniques ( 3 mois) ayant une IRM avec ou sans injection de PC-Gd prescrite entre le 15 janvier 2009 et le 31 mai Le protocole est un processus en 3 étapes reposant sur un questionnaire patient (figure 5). Étape 1 : Recrutement Le néphrologue recrute chacun de ses patient IR dialysé qui va avoir une IRM prescrite avec ou sans injection de PC-Gd. Le patient reçoit un questionnaire destiné à détecter toutes les anomalies cutanées évocatrices de FNS et le néphrologue signale l inclusion au Service Icar. Étape 2 : Retour des questionnaires Lors de son examen IRM, le patient présente à son radiologue le questionnaire patient afin de recueillir directement auprès de lui les données de son IRM (injection : oui ou non, si oui : nom et volume du PC-Gd). Ensuite, J Pharm Clin, vol. 31 n 3, septembre

6 S. Amet, et al. le patient autoévalue pendant un maximum de 4 mois l apparition de manifestations dermatologiques évocatrices de FNS (cases à cocher : apparition de boutons, sensations de brûlures, peau d allure orangée, peau gonflée (œdèmes), peau durcie, démangeaisons). Dans tous les cas, il renvoie le questionnaire au Service Icar. Si le patient n a pas présenté de signes cutanés dans les 4 mois ayant suivi l IRM, le recueil de données s arrête à ce stade. Si au contraire, il a coché sur son questionnaire qu il présente des signes cutanés évocateurs de FNS, le Service Icar contacte le néphrologue traitant dans le but de valider la nécessité d une biopsie et le cas échéant le diagnostic de la FNS. Si le diagnostic n est pas validé c est la fin du recueil de données. S il s agit d un cas avéré de FNS, commence la troisième étape. Étape 3 : Étude ancillaire Cette étape constitue les objectifs secondaires de Pro-Finest à savoir décrire les caractéristiques clinicobiologiques des cas de FNS avérés et d établir la liste des éventuels facteurs de risque de la FNS. S il s agit d un cas avéré de FNS, un recueil de données complet (tableau 1) est organisé dans les dossiers des patients ayant eu une FNS et dans ceux de 4 patients témoins ajustés sur le centre de dialyse, la technique de dialyse, le sexe et le même type de PC-Gd utilisé. Résultats Sur les 278 centres de néphrologie contactés, 247 centres ont accepté de participer à l étude Pro-Finest (88,8 %). Parmi eux, 109 ont inclus au moins un patient (44,1 %). Ces centres ont inclus 571 patients. L âge moyen est de 63,3 ans (20-96), 58,5 % sont des hommes. Sur les 571 patients inclus, 551 patients sont hémodialysés (96,5 %) et 20 sont en dialyse péritonéale (3,5 %). Les causes de l insuffisance rénale chronique (IRC) sont les mêmes que dans la population générale, avec le diabète comme première cause de l IRC (16,3 % des patients), suivi par la polykystose (11,9 %), la néphroangiosclérose (8,0 %), les néphropathies vasculaires (7,2 %) et la glomérulonéphrite (7,2 %). Dans 6,1 % des cas, l origine de l IRC est indéterminée et dans 5,6 % des cas elle n est pas précisée. Sur les 571 patients inclus, 287 ont reçu un PC-Gd lors de leur IRM (50,3 %) (tableau 2 ), 221 n ont pas reçu de produit de contraste (38, 7 %) et 13 IRM ont été annulées (2,3 %) pour causes diverses (refus des radiologues, refus du patient (claustrophobie), urgence médicale (pose d un stimulateur cardiaque), greffe rénale, décès, présence d acier dans le corps du patient). Cinquante patients (8,8 %) ont été considérés comme perdus de vue dont 43 pour questionnaire non reçu soit un taux de retour des questionnaires de 92,5 %. Tableau 1. Données recueillies lors de l étude ancillaire chez le patient atteint de FNS et chez les 4 patients témoins. Age Durée de dialyse Pathologie rénale ayant conduit à l insuffisance rénale chronique Nombre d IRM réalisées Hémoglobinémie et hématocrite Ferritinémie Agent stimulant l érythropoïèse (type, posologie, voie d administration) Syndrome inflammatoire (CRP) Antécédents de thrombose récents Antécédents chirurgicaux à composante vasculaire Antécédents médicaux (hypertension, diabète...) Autres médicaments prescrits Tableau 2. Récapitulatif des différents types de chélates de gadolinium. Nom commercial DCI Type Dotarem Gadotérate (Gd-DOTA) Ionique cyclique Gadovist Gadobutrol (Gd-BT-DO3A) Non-ionique cyclique Magnévist MultiHance Gadopentétate diméglumine (Gd-DTPA) Gadobénate diméglumine (Gd-BOPTA) Ionique linéaire Ionique linéaire Omniscan Gadodiamide (Gd-DTPA-BMA) Non-ionique linéaire OptiMark * Gadoversetamide (Gd-DTPA-BMEA) Non-ionique linéaire ProHance Gadotéridol (Gd-HP-DO3A) Non-ionique cyclique Chez les patients injectés, l ensemble des produits de contraste disponibles sur le marché français ont été utilisés (tableau 3). Parmi les 287 patients recevant un produit de contraste, la majorité soit 88,9 % des patients ont reçu du gadotérate (255/287). Malgré la contreindication de ces produits chez les patients dont le DFG < 30 ml/min/1,73 m 2, 1,7 % des patients injectés ont reçu du gadopentétate (5/287) et 0,4 % ont reçu du gadodiamide (1/287). Les posologies usuelles courantes des Pc-Gd oscillent entre 0,1 et 0,3 ml/kg toutes indications confondues. Plus de 75 % des patients ayant passé une IRM injectée ont reçu des doses de PC-Gd comprises entre 0,1 et 0,3 ml/kg (tableau 4). Vingt-deux patients ont présenté des anomalies cutanées (3,9 %), ce qui représente 5,2 % des patients injectés (15/287) et 3,2 % des patients non injectés (7/221). Les patients injectés ayant déclaré des manifestations cutanées 154 J Pharm Clin, vol. 31 n 3, septembre 2012

7 Étude prospective sur la fibrose néphrogénique systémique ont tous été injectés avec un PC-Gd macrocyclique : 14 avec du gadotérate et 1 avec du gadobutrol. Aucun cas de FNS n a été diagnostiqué après investigations (tableau 5). Discussion Mener une étude prospective impose des choix au niveau méthodologique. Pour évaluer l incidence d une maladie rare il faut choisir une population à risque de développer une FNS après l injection de PC-Gd, ce qui est le cas des patients dialysés. De plus, ces patients sont captifs et doivent revenir trois fois par semaine effectuer leur épuration extrarénale, cette population permet donc un meilleur suivi et évite de trop nombreux perdus de vue. Le caractère prospectif de l étude oblige à prendre un groupe témoin (patients passant une IRM sans injection de PC-Gd), quelques rares cas de FNS ayant été rapportés dans la littérature sans lien avec le gadolinium [38]. Le délai d observation de 4 mois a été choisi car c est le délai moyen constaté dans la littérature. Par ailleurs, une des limites évoquée lors de l étude Finest était que le nom du PC-Gd et son volume n était pas précisé dans les dossiers : faire remplir le questionnaire au moment de l examen IRM par le radiologue permettait de s assurer du recueil de cette donnée fondamentale. Enfin, la fréquence observée de la FNS à l époque de l élaboration du protocole était de l ordre de 3,5 % avec les produits les plus à risque. Ces derniers sont désormais contre-indiqués, mais en retenant au maximum une fréquence attendue de 3,5 %, il fallait inclure un minimum de 560 patients pour obtenir une précision absolue de 1,5 % sur le résultat. Parmi les 571 patients inclus dans Pro-Finest, 50 patients (8,8 %) ont été considérés comme perdus de vue dans l étude : 43 patients car le questionnaire n a pas été retourné et 7 pour données IRM manquantes. Malgré des données radiologiques manquantes chez ces 7 patients, le questionnaire nous est parvenu et aucune manifestation cutanée n y était déclarée : aucun cas de FNS ne s est donc produit chez ces patients. Par ailleurs, tous les centres régionaux de pharmacovigilance ont été contactés pour savoir si des cas de FNS leur avaient été déclarés pendant la période de l étude. Aucun cas n a été déclaré chez des patients hémodialysés. Il est donc raisonnable de suggérer qu aucun des patients de l étude Pro-Finest n a développé de FNS. L étude Pro-Finest nous permet donc de conclure avec une précision de 1,5 % que la prévalence de la FNS, même dans une population à risque, est au moins inférieure à 3,5 %. Les études Finest et Pro-Finest ont des méthodologies différentes et ne peuvent donc pas être statistiquement comparées. Cependant, il nous est possible de faire quelques observations (tableau 6). Ainsi, entre 2006 et 2011, le nombre de patients dialysés ayant eu une IRM injectée a très nettement diminué. Les IRM injectées Tableau 3. PC-Gd utilisés chez les patients ayant eu une IRM injectée PC-Gd Nombre Pourcentage Gadotérate (Dotarem ) ,9 Gadobénate (Multihance ) 12 4,2 Gadobutrol (Gadovist ) 11 3,8 Gadopentétate (Magnevist ) 5 1,7 Gadotéridol (Prohance ) 2 0,7 Gadodiamide (Omniscan ) 1 0,4 ND 1 0,4 Total ,0 Tableau 4. Volume de PC-Gd injecté. Volume de PC-Gd injecté en ml/kg Nombre < 0,1 5 1,7 0, ,7 0, ,5 > 0, ,0 ND 3 1,1 Total ,0 Pourcentage représentaient 72,7 % des IRM réalisées chez les patients dialysés dans l étude Finest, alors que dans l étude Pro- Finest elles ne représentent que 50,3 % des IRM. De plus, 10,1 % des patients ayant eu une IRM injectée dans l étude Finest, ont reçu du gadopentétate contre seulement 1,7 % dans l étude Pro-Finest. En revanche, la proportion d injection par gadotérate a augmenté puisqu elle était de 56,6 % dans l étude Finest et qu elle est passée à 88,9 % dans l étude Pro-Finest. Enfin, les autres chélates de gadolinium classés à risque modéré ou faible que sont le gadobénate, le gadobutrol, et le gadotéridol, qui n étaient pas utilisés chez les patients dialysés dans l étude Finest, ont été utilisés à hauteur de 4,2 %, 3,8 % et 0,7 %, respectivement dans l étude Pro-Finest. Le gadodiamide seul autre chélate de gadolinium classé à risque élevé et contre-indiqué chez les patients dialysés avec le gadopentétate a également était utilisé dans l étude Pro-Finest (0,4 %), alors qu il ne l a pas été dans l étude Finest chez les patients dialysés (cette faible différence peut s expliquer par le fait que la population de patients dialysés dans l étude Pro- Finest est beaucoup plus importante que celle de l étude Finest). J Pharm Clin, vol. 31 n 3, septembre

8 S. Amet, et al. Tableau 5. Anomalies cutanées déclarées et diagnostics associés. Anomalie cutanée PC-Gd Diagnostic dermatologique Anomalie cutanée PC-Gd Diagnostic dermatologique Peau durcie, Démangeaisons Oui Disparition rapide des lésions Démangeaisons Oui Prurit de l hémodialysé Brûlures Oui Réaction localisée aux patchs de trinitrine Démangeaisons Oui Prurit d origine nerveuse Boutons et démangeaisons Oui Prurit de l hémodialysé Démangeaisons Oui Plaques érythémateuses et lésions de grattage en cours d amélioration Peau durcie au niveau des pieds Oui Artériopathie distale avec érythème plantaire Boutons Oui Disparition rapide et spontanée de boutons localisés sur le visage Brûlures Oui Zona thoracique Brûlures, œdèmes, peau durcie Non Panniculite Peau durcie, démangeaisons Oui Psoriasis Œdèmes, brûlures Non Plaies artéritique pied, thrombose vasculaire Boutons et dépigmentation Oui Lupus Œdèmes, brûlures Non Plaies artéritique pied droit, thrombose vasculaire au doppler Autres Oui Ulcérations d artérite de stade 4 Autres Non Infection de la voie d abord de dialyse Œdèmes Oui Lésions vasculaires Œdèmes, démangeaisons Non Hyperphosphorémie et lésions vasculaires Autres Oui Lésions vasculaires Peau durcie, fibreuse Non Porphyrie Démangeaisons Oui Lésions papillo kératosiques depuis plus de 2 ans Démangeaisons Non Prurigo août 2010 Tableau 6. Résultats des types de chélate de gadolinium injectés dans la population des 99 patients dialysés de l étude Finest. Fonction rénale Dotarem Magnevist Non disponible Multihance Omniscan IRM sans injection Total Patients en dialyse (HD + DP) Hémodialyse Dialyse péritonéale Globalement, les différentes observations faites entre ces 2 études semblent liées à l actualité de la FNS entre 2006 et 2011 et aux recommandations de l Afssaps émises en 2006 : contre-indication d usage des chélates de gadolinium dits à risque élevé (gadodiamide et gadopentétate) chez les patients dont le DFG est inférieur à 30 ml/min/ 1,73 m 2 ; utilisation de la dose la plus petite possible préconisée chez les patients dont le DFG est inférieur à 30 ml/min/1,73 m 2 avec les chélates de gadolinium dits à risque modéré (gadobénate) et à faible risque (gadobutrol, gadotéridol et gadotérate). Dans la littérature, certains auteurs conseillent l utilisation des PC-Gd macrocycliques chez les patients insuffisants rénaux sévères et terminaux (DFG < 30 ml/min/1,73 m 2 ) du fait de leur meilleure stabilité [33]. Les données actuelles donnent un risque relatif pour un patient IR de développer une FNS sous PC-Gd macrocyclique comme nul et jusqu à ce jour, aucun cas de FNS imputable au PC-Gd macrocyclique ionique seul (gadotérate Dotarem ) n a été rapporté. Actuellement, l Ema, l Afssaps et la FDA recommandent d administrer la plus petite dose possible des PC-Gd dits à risques modérés (Gadobénate : Multihance ) et à faibles risques (Gadobutrol : Gadovist, Gadotéridol : Prohance et Gadotérate : Dotarem ) et contre-indiquent l utilisation des PC-Gd à fort risque (Omniscan et Magnevist ) pour les patients ayant un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m 2. Depuis la mise en place des recommandations des différentes agences du médicament mondiales, aucun cas de FNS n a été enregistré chez les patients avec un DFG inférieur à 60 ml/min/m 2 [39]. En pratique, trois options sont possibles chez les patients IR dont le DFG est inférieur à 30 ml/min/1,73 m 2 ayant besoin d un examen IRM avec rehaussement de 156 J Pharm Clin, vol. 31 n 3, septembre 2012

9 Étude prospective sur la fibrose néphrogénique systémique contraste. La première est de pratiquer l IRM sans injection de PC-Gd avec l accord du radiologue. La seconde est de pratiquer un scanner avec injection de produit de contraste iodé, cette pratique ayant l inconvénient d exposer le patient au risque de néphropathie induite par les produits de contrastes iodés. La troisième option est de privilégier l utilisation des PC-Gd les plus stables pour lesquels les risques de FNS sont les plus faibles, c est-à-dire les macrocycliques, tout en tenant compte du rapport bénéfice/risque pour le patient. Dans ce cas, il faut administrer la plus petite dose possible de PC-Gd macrocycliques et de respecter un intervalle de 7 jours entre 2 injections éventuelles [40]. Dans l étude Pro-Finest, malgré 2,3 % des patients qui ont reçu un PC-Gd linéaire (1,9 % du Magnevist et 0,4 % de l Omniscan ) les patients ayant eu une IRM injectée (50,3 %) ont reçu majoritairement du gadotérate (88,9 %) et 93,4 % ont reçu un PC-Gd macrocyclique (Dotarem, Gadovist ou Prohance ). De plus, 75,9 % des patients ayant eu une IRM injectée ont reçu une dose de PC-Gd inférieure ou égale à 0,3 ml/kg (dose maximale recommandée tous PC-Gd et toutes indications confondus). Conclusion L étude Pro-Finest montre la mise en place et l efficacité des bonnes pratiques quant à l utilisation des PC-Gd dans une population à risque de FNS que sont les patients dialysés chroniques. Aucun cas de FNS n a été rapporté chez 571 patients ayant majoritairement reçu un PC-Gd. Parmi eux, 93,4 % ont reçu un PC-Gd macrocyclique, essentiellement du gadotérate pour lequel aucun cas avéré selon le score clinique de cowper de FNS n a été rapporté. Environ 76 % des patients injectés ont reçu une dose adéquate de PC-Gd. Respecter les recommandations d utilisation des PC-Gd tend à réduire l incidence de la FNS y compris dans un groupe à risque. Conflits d intérêts : Le Service Icar est un service de conseil médical soutenu par une bourse de recherche des laboratoires Roche, Gilead et Vifor. Sabine Amet : aucun ; Vincent Launay-Vacher : Roche, Vifor, Fresenius Medical Care, Gilead, Sanofi, Advancell Barcelona, HAS (Haute autorité de santé, InCa (Institut national du cancer), ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) ; Olivier Clement : aucun ; Camille Frances : aucun ; Aurore Tricotel : aucun ; Jean-Yves Gauvrit : aucun ; Nicolas Grenier : aucun ; Geneviève Reinhardt : aucun ; Laureunce Rouillon : aucun ; Nicolas Janus : Fresenius, Pfizer ; Maurice Laville : aucun ; Gabriel Choukroun : Roche, Genzyme, Novartis, Takeda, Boerhinger, BMS ; Gilbert Deray : Guerbet. Références 1. 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