Le paludisme grave est une maladie infectieuse redoutable. Prise en charge du paludisme grave de l adulte. m i s e a u p o i n t

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1 Prise en charge du paludisme grave de l adulte Management of severe malaria in adults F. Bruneel* RÉsUmÉ SUMMARY Le paludisme à Plasmodium falciparum en zone d endémie reste une priorité mondiale de santé publique, avec une mortalité annuelle de près de 2 millions, en majorité en Afrique subsaharienne. Dans les zones non endémiques, la fréquence du paludisme d importation augmente, notamment en France, ou l on déplore environ cas par an, dont des formes graves pouvant conduire au décès dans 10 % des cas. La prise en charge du paludisme grave doit être réalisée en réanimation et associe la quinine intraveineuse, le traitement symptomatique des défaillances d organes et une surveillance continue rigoureuse. Aucun traitement adjuvant n a prouvé son efficacité. Les études réalisées en zone d endémie palustre suggèrent la supériorité de l artésunate sur la quinine. En revanche, des résistances ont été rapportées récemment pour l artéméther. La place des dérivés de l artémisinine dans le traitement du paludisme grave d importation reste donc à préciser. À ce jour, la meilleure façon de diminuer la mortalité de ce paludisme réside encore dans l amélioration de la prévention et de la prise en charge de l accès palustre simple. mots-clés : Paludisme - Réanimation - Quinine - Artémisinine - Prévention. Plasmodium falciparum malaria remains a major public health problem in endemic areas, with approximately 2 million deaths each year. In many non endemic areas worldwide, imported malaria is a growing problem, especially in France with 7000 cases annually, of whom 10% of the severe cases are fatal. The management of severe falciparum malaria must be performed in the ICU and includes specific antimalarial treatment by intravenous quinine, meticulous supportive treatment of organs failures, and strict continuous monitoring. No adjunct therapy has proved beneficial. From studies conducted in endemic areas, there is increasing evidence that artesunate is better than quinine, but the pertinence of this antimalarial drug remains to be clearly specified during severe imported malaria, especially in the context of recent emergence of resistance to artemether. Thus the best way to actually reduce the number of deaths caused by imported malaria still is to improve the quality of prevention and management of uncomplicated malaria. Keywords: Malaria - ICU - Quinine - Artemisinin - Prevention. Le paludisme grave est une maladie infectieuse redoutable. À la moindre suspicion, le plus souvent au retour d une zone d endémie palustre, le diagnostic doit être rapidement confirmé par la mise en évidence de Plasmodium falciparum dans le sang. Dès lors, la prise en charge en réanimation associe quinine par voie intraveineuse, traitement symptomatique des défaillances viscérales et surveillance rigoureuse. ÉPiDÉmioLogie Seul l accès à P. falciparum peut évoluer en quelques jours vers un paludisme grave potentiellement mortel, d où sa dénomination, classique en France, depuis Laveran, d accès pernicieux palustre (1). Une telle évolution est de règle chez les sujets non immuns en l absence de traitement spécifique. En revanche, aucun accès * Service de réanimation (Dr J.P. Bédos), centre hospitalier de Versailles, hôpital André-Mignot, Le Chesnay. à P. falciparum n évolue vers la gravité s il est correctement traité dès les signes de l accès palustre simple (fièvre et/ou frissons et/ou myalgies et/ou céphalées et/ou troubles digestifs). Dans le monde, le paludisme à P. falciparum est un problème majeur de santé publique, avec environ deux millions de morts par an, dont 90 % chez l enfant africain de moins de 5 ans (2). En France métropolitaine, la population à laquelle nous sommes confrontés est constituée en majorité d adultes vivant en dehors des zones impaludées, et qui n ont donc développé aucune immunité antipalustre. Ils vont contracter cette infection lors d un voyage le plus souvent bref en zone d endémie et expriment la maladie sur notre territoire peu après leur retour : on parle alors de paludisme d importation (3). En revanche, quand le paludisme est contracté en France chez des sujets n ayant pas voyagé en zone d endémie, on parle de paludisme autochtone ou accidentel. Treize cas de ce type ont été rapportés de 1998 à 2000 (3). Il s agit d infections contractées à proximité d un aéroport international, lors d une transfusion ou d une greffe d organe, par accident d exposition au sang, 263

2 ou, enfin, par paludisme congénital. Ces formes sont souvent graves, car diagnostiquées avec retard, et touchent plus souvent des sujets âgés et/ou avec comorbidités (4, 5). En France, la survenue en de 2 à 5 % de formes graves sur les quelque cas annuels d accès palustres traduit bien la réalité des retards, erreurs ou négligences, dans le diagnostic et le traitement (3). On déplore ainsi 15 à 20 décès selon les années, qui concernent des adultes en pleine santé et constituent autant de morts indues, puisque nous possédons tous les moyens de lutte contre cette maladie. L accès palustre à P. falciparum s impose donc comme une véritable urgence thérapeutique, a fortiori s il existe le moindre signe de gravité. DÉFinition DU PaLUDisme grave Définition de l Organisation mondiale de la santé (OMS) Les critères de gravité du paludisme, définis en 1990 par l OMS, ont été révisés en 2000 (2, 6, 7). Ils sont essentiels à la réalisation des grands essais cliniques. Ils fournissent surtout un schéma initial permettant l évaluation rapide d un patient atteint d accès palustre à P. falciparum. Le paludisme grave est défini par la présence d une parasitémie positive (formes asexuées) à P. falciparum et par au moins un des critères cliniques ou biologiques définis dans le tableau I. Populations à risque Cette partie méconnue de la définition de l OMS doit être soulignée, car l évaluation initiale de la gravité d un accès palustre doit aussi prendre en compte la fragilité potentielle de certaines populations vis-à-vis de P. falciparum : femme enceinte (tant pour la mère que l enfant), sujet non immun quel que soit son âge, petit enfant, personnes âgées et/ou porteuses d une ou de plusieurs comorbidités (2). Limites de la définitions de l OMS Cette définition (tableau I) est essentiellement issue d études réalisées en milieu tropical (Afrique subsaharienne, Extrême- Orient). À l évidence, l application de ces critères au paludisme d importation est imparfaite (8). Pour tenter d évaluer la pertinence de ces critères, nous avons rapporté récemment la plus importante série de paludisme grave d importation de l adulte (9). Sur la période , nous avons pu colliger 188 cas de paludisme grave admis dans l unité de réanimation infectieuse de l hôpital Bichat-Claude Bernard (mortalité globale : 5 %). Il s agissait de 93 cas de paludisme grave, strictement établi selon la définition publiée en 1990 par l OMS (mortalité : 11 %), et de 95 cas de paludisme de gravité intermédiaire nécessitant initialement une prise en charge en réanimation (mortalité nulle). Les données de notre étude suggéraient que les critères OMS les plus pertinents étaient le coma, l état de choc, la détresse respiratoire et l acidose métabolique. Les critères insuffisance rénale, Tableau I. Paludisme grave de l adulte : définition de l OMS publiée en Pronostic (? ) Critères cliniques ou biologiques Prostration : en règle, extrême faiblesse Troubles de la conscience : score de Glasgow modifié* < 10 Détresse respiratoire (dyspnée d acidose) : définition clinique chez l enfant Convulsions répétées : au moins 2 par 24 h État de choc : pression artérielle systolique < 80 mmhg en présence de signes périphériques d insuffisance circulatoire Œdème pulmonaire (radiologique) : anomalies précisées chez l enfant Saignement anormal : définition clinique, disparition en 2000 de la CIVD Ictère : clinique ou bilirubine totale > 50 µmol/l Hémoglobinurie macroscopique Anémie profonde : hémoglobine < 5 g/dl Hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/l Acidose : ph < 7,35 ou bicarbonates < 15 mmol/l Hyperlactatémie : lactates plasmatiques > 5 mmol/l Hyperparasitémie : notamment parasitémie 4 % chez le non-immun Insuffisance rénale : créatininémie > 265 µmol/l Fréquence * Le score de Glasgow modifié d un sujet normal est de 14 car l item réponse motrice non orientée à la douleur est supprimé. 264

3 hyperparasitémie, ictère et saignement anormal étaient assez fréquents mais de peu de valeur pronostique. Enfin, les critères hypoglycémie, anémie, convulsions répétées et hémoglobinurie macroscopique étaient très rarement retrouvés, donc peu pertinents. Au final, et en particulier chez un patient non immun, toute défaillance viscérale même débutante, a fortiori neurologique, respiratoire ou cardiocirculatoire, doit faire commencer le traitement en urgence et envisager le transfert en réanimation. Fièvre bilieuse hémoglobinurique (FBH) : un piège diagnostique et thérapeutique! La FBH (blackwater fever des Anglo-Saxons) est un syndrome lié à l impaludation par P. falciparum et à la quinine ainsi qu aux autres amino-alcools proches que sont l halofantrine, la méfloquine et la luméfantrine (10). Bien que très rare, il faut savoir la reconnaître et la différencier d un accès palustre grave (tableau II) car sa prise en charge, notamment en termes de traitement antipaludique, est très différente de celle du paludisme grave (11). Elle correspond à une hémolyse intravasculaire aiguë cliniquement typique, mais de physiopathogénie encore imprécise, même si la conjonction d une double sensibilisation des hématies à P. falciparum et aux amino-alcools semble indispensable au déclenchement de cette hémolyse brutale. Elle doit également être différenciée de la splénomégalie palustre (maladie de Charmot). Tableau II. Principales différences entre FBH et paludisme grave. Fièvre bilieuse hémoglobinurique Paludisme grave Contexte Expatriés de longue date en zone d endémie, traités itérativement par des amino-alcools (traitement présomptif) Touristes le plus souvent non immuns Chronologie Hémoglobinurie macroscopique Coma Souvent caractéristique, l hémoglobinurie succédant à une prise d amino-alcool (quinine, halofantrine, méfloquine) Constante, dans les 24 heures après la reprise médicamenteuse Rare, anomalies neurologiques mineures (agitation) Voyage récent de courte durée ( 15 jours) en zone d endémie Très rare et associée à une forte parasitémie Fréquent Anémie Profonde d emblée ( 5 à 6 g/dl) Modérée initialement (8 à 9 g/dl) sauf si hémorragie grave associée Thrombopénie Modérée (autour de /mm 3 ) Inférieure à /mm 3 Ictère Volontiers marqué Variable Lactate déshydrogénase (LDH) En règle très élevée (autour de UI/l) Parasitémie Faiblement positive (< 1 %) ou nulle Variable Le plus souvent positive (> 5 %) traitement DU PaLUDisme grave Médicaments La quinine En France, c est actuellement le traitement de référence de l accès palustre grave, et ce d autant plus qu il n est quasiment pas décrit jusqu alors de quininorésistance en Afrique subsaharienne (12, 13). Les posologies sont classiquement exprimées en quinine-base. Selon le sel de quinine disponible dans votre hôpital, il faudra se reporter à la composition détaillée pour réaliser, si nécessaire, la conversion des milligrammes de sel de quinine en milligrammes de quinine-base. En pratique, la molécule la plus utilisée en France est le Quinimax (ampoules pour usage intraveineux à 125, 250 et 500 mg ; comprimés à 125 et 250 mg), qui est depuis 1998 exprimé d emblée en quinine-base, ce qui a l avantage d éviter toute nécessité de conversion. Le schéma thérapeutique est systématiquement commencé par voie intraveineuse (i.v.) et comprend une dose de charge initiale de 16 mg/kg de quinine-base à la seringue électrique en 4 heures, suivie d une interruption de 4 heures. Le but de la dose de charge est l obtention rapide d une quininémie efficace, c est-à-dire schizonticide. Les données de la littérature, récemment analysées par la base Cochrane, s avèrent insuffisantes (4 études randomisées, 144 patients) pour démontrer un impact direct de la dose de charge sur la mortalité (14). Néanmoins la majorité des experts recommandent de la pratiquer (2, 12, 15). En revanche, la dose de charge est généralement contre-indiquée si le traitement a commencé antérieurement par la quinine (si plus de 40 mg/kg dans les 2 jours précédents), la méfloquine (si dernière prise datant de moins de 12 h) ou l halofantrine (2). En effet, si l un de ces deux derniers amino-alcools à durée de vie longue a été préalablement utilisé, le risque de cardiotoxicité est augmenté. Le relais est ensuite pris en i.v. continu à la dose de 8 mg/kg en 8 heures 3 fois par jour, soit environ 24 mg/kg/j. La durée du traitement est de 7 jours chez le non-immun. Le risque d hypoglycémie sous traitement impose une surveillance stricte de la glycémie, notamment durant la dose de charge. En conséquence, il convient de composer la perfusion de base à partir de glucosé à 10 %. En cas d insuffisance rénale sévère, il ne faut pas baisser les doses pendant les 2 premiers jours ; les doses quotidiennes doivent ensuite être diminuées d un tiers à la moitié, en s orientant selon la quininémie. La quininémie efficace est de l ordre de 12 mg/l, et la toxicité cardiovasculaire n apparaît le plus souvent que pour des taux supérieurs à mg/l. L élimination de la quinine est hépatique (80 %) et rénale (20 %), ce qui impose une surveillance stricte des quininémies et de l électrocardiogramme en cas de cholestase. Le relais par la voie orale, si celle-ci est fonctionnelle, est envisageable à partir du 4 e jour par Quinimax à la même posologie de 8 mg/kg/j en 3 prises pour une durée totale de 7 jours. Après un traitement complet par la quinine, il est inutile de poursuivre la prophylaxie antérieure. En effet, ce traitement est dit radical puisqu il évite les récidives dans la majorité des cas, si le patient a quitté la zone d endémie depuis plus de 10 jours. 265

4 Chez la femme enceinte, la quinine est utilisée aux mêmes doses, mais il existe un risque majoré d hypoglycémie et d œdème pulmonaire, ce qui impose une surveillance encore plus rigoureuse de ces paramètres. Le risque abortif d un paludisme grave est élevé, notamment en cas de grossesse peu évoluée, mais la quinine n augmente pas ce risque. Chez le grand obèse, la dose de charge ne doit pas dépasser mg et la dose d entretien ne doit pas dépasser en règle générale mg par jour de quinine-base. Dans ce contexte, l adaptation des doses doit absolument être réalisée en fonction des dosages répétés de la quininémie. Place des antibiotiques Les molécules les plus utilisées sont la doxycycline (3 mg/kg/j pendant 7 jours), la clindamycine (10 mg/kg 2 fois par jour pendant 3 à 7 jours), et l érythromycine en cas de grossesse (13, 15). Ces antibiotiques ont une action lente par inhibition de la synthèse protéique du parasite, et ne sont que parasitostatiques. En cas d utilisation, il est donc primordial qu ils soient associés à une molécule schizonticide et d action rapide (quinine ou dérivés de l artémisinine). Les principales études contrôlées ne montrent pas de bénéfice à l adjonction de ces molécules au traitement classique. Il semble donc raisonnable de ne les proposer qu en cas de paludisme grave de retour d une zone de résistance partielle à la quinine : Amazonie, jungle d Asie du Sud-Est (Thaïlande, Myanmar, Cambodge). Ces cas représentent en fait moins de 4% des accès palustres graves notifiés ces dernières années au centre national de référence. En pratique, ces molécules sont donc rarement indiquées en France. Place des dérivés de l artémisinine (qinghaosu) Ces molécules extraites d une plante chinoise connue depuis la nuit des temps sont des schizonticides plus rapides que la quinine (13, 15). Les principales études cliniques ont montré que l artéméther administré par voie intramusculaire (i.m.) était aussi efficace que la quinine lors du paludisme grave de l enfant et de l adulte (16, 17). Ces molécules sont de ce fait largement utilisées dans le monde, mais elles n ont pas obtenu jusqu alors l autorisation de mise sur le marché en Europe et aux États-Unis, compte tenu d effets indésirables neurologiques survenus à fortes doses chez le chien, mais non confirmés chez l homme aux doses thérapeutiques habituelles. Elles sont néanmoins disponibles en France par autorisation temporaire d utilisation. Il s agit essentiellement de l artéméther, utilisable par voie i.m. (3,2 mg/kg le premier jour puis 1,6 mg/kg/j pendant 5 à 7 jours) et de l artésunate, utilisable par voie i.v. (2,4 mg/kg initialement puis à 12 et 24 heures, puis 2,4 mg/kg/j pendant 5 à 7 jours, avec relais oral possible). Une méta-analyse colligeant cas de paludisme grave suggérait en 2001 qu il n y avait pas de différence significative entre l artéméther et la quinine en termes de mortalité, de durée du coma, de clairance de la fièvre et de séquelles neurologiques (18). En revanche, il existait une différence en faveur des dérivés de l artéméther en termes de clairance parasitaire et en agrégeant mortalité et séquelles neurologiques. Enfin, ces molécules s avéraient bien tolérées, notamment au plan neurologique. En conséquence, les indications en France de ces traitements restaient très limitées : allergie à la quinine, fièvre bilieuse hémoglobinurique, trouble de la conduction cardiaque de haut degré, voire retour d une zone de quininorésistance. En 2005, une étude randomisée, colligeant patients atteints de paludisme grave en Inde et en Asie, a montré que l artésunate était supérieur à la quinine en termes de mortalité (15 % versus 22 % ; p = 0,002) et de tolérance (19). Néanmoins, très récemment, des résistances à l artéméther, probablement induites par l utilisation non contrôlée des dérivés de l artémisinine en monothérapie, ont été rapportées en Guyane française et au Sénégal (20). Compte tenu de l ensemble de ces données, la place de ces molécules dans le traitement du paludisme grave d importation devra donc être précisée dans les années à venir. Modalités du traitement symptomatique en réanimation Sur le plan neurologique, le coma du neuropaludisme peut survenir brutalement durant les 48 premières heures même si le traitement est bien mené (2, 21). Ce coma peut être très profond mais, en cas de survie, la récupération chez l adulte s effectue en règle générale sans séquelle. Néanmoins, des cas sporadiques de complications neurologiques ont été décrits chez des adultes non immuns (22). Il faudra systématiquement éliminer un coma en rapport avec une hypoglycémie induite par la quinine. Assurer la liberté des voies respiratoires du malade comateux est une priorité. Il est important de ne pas intuber trop tardivement les patients ayant des troubles de la conscience. On utilise exclusivement la voie oro-trachéale, la voie nasale étant contre-indiquée du fait des anomalies de l hémostase. Chez le patient comateux, toutes les mesures habituelles visant à prévenir un œdème cérébral doivent être appliquées rigoureusement : PaCO 2 entre 35 et 40 mmhg, SpO 2 au-dessus de 95 %, contrôle strict de la glycémie, assurer une hémodynamique stable, maintenir la natrémie autour de 145 mmol/l, maintenir la tête droite et surélevée de 30 à 45 par rapport à l horizontale. Chez le patient ventilé, la sédation est habituellement assurée par l association benzodiazépine et morphinique injectables, en recherchant l obtention d une bonne adaptation au ventilateur et le confort du patient. On évitera une sédation profonde qui, dans le contexte du neuropaludisme, risque de prolonger la durée du coma. Le traitement anticonvulsivant n est pas systématique, d au tant plus que les convulsions sont rares chez l adulte. En cas d œdème cérébral sévère documenté (rare chez l adulte, plus fréquent chez l enfant), un traitement par mannitol est probablement justifié. L imagerie cérébrale est rarement anormale au cours du neuropaludisme de l adulte. Lors d une étude systématique par résonance magnétique nucléaire, l anomalie retrouvée était une augmentation du volume cérébral attribuée à l augmentation du volume sanguin cérébral en rapport avec la vasodilatation et la séquestration parasitaire intravasculaire (23). En pratique, une imagerie cérébrale, le plus souvent par tomodensitométrie, est indiquée en présence de signes focaux, en cas d aggravation neurologique mal comprise ou de coma anormalement prolongé, enfin pour explorer les séquelles neurologiques. 266

5 Sur le plan métabolique, la perfusion de base doit être du glucosé à 10 % du fait du risque d hypoglycémie sous quinine. Le volume quotidien est adapté à la fonction rénale et les électrolytes sont prescrits selon le ionogramme. La natrémie doit être maintenue autour de 145 mmol/l. L hypophosphorémie est fréquente (sepsis, métabolisme propre du parasite) et peut être profonde, avec un retentissement sur la mécanique respiratoire. Les apports hydrosodés doivent être réfléchis, afin de ne pas démasquer ou aggraver un œdème lésionnel. En présence d une insuffisance rénale ne cédant pas à la réhydratation et au traitement d un éventuel état de choc, il s agit d une nécrose tubulaire aiguë dans la quasi-totalité des cas. En cas d oligurie et après optimisation hémodynamique, on peut essayer de relancer la diurèse par furosémide intraveineux car, en cas de succès, la gestion des apports hydrosodés en est facilitée. Néanmoins, le recours à l épuration extrarénale doit être décidé selon les critères habituels. Si les procédures sont bien maîtrisées par les équipes, il n y a pas de supériorité des techniques d épuration continue par rapport à l hémodialyse conventionnelle discontinue, qui reste l option la plus utilisée et la plus raisonnable dans ce contexte, notamment du fait des troubles de l hémostase qui augmentent le risque de saignement sous anticoagulant. Sur le plan cardiocirculatoire, l hypovolémie est très fréquente à l admission (fièvre, vomissements, diarrhées, polypnée, etc.). Après réhydratation par sérum physiologique, si l état de choc persiste, le remplissage vasculaire doit être optimal mais prudent. Si le choc persiste toujours, il faut introduire les catécholamines, en sachant que le profil hémodynamique le plus fréquemment retrouvé est celui du choc septique (24). Un monitoring hémodynamique est le plus souvent indiqué en cas de recours aux catécholamines majeures. En cas d état de choc et/ou d acidose métabolique, il faut suspecter systématiquement une infection bactérienne associée, présente dans 30 à 50 % des cas (9, 24). Les infections les plus fréquentes sont des bactériémies primitives ou d origine digestive à bacilles à Gram négatif ou des pneumopathies précoces. Dans ces circonstances, où le tableau clinique est volontiers celui d une défaillance multiviscérale, il est primordial de commencer dans l heure, tout en réalisant les prélèvements bactériologiques initiaux, une antibiothérapie intraveineuse associant le plus souvent une ß-lactamine et un aminoside. En cas de choc, l hémisuccinate d hydrocortisone, selon le protocole validé au cours du choc septique, doit être utilisé et maintenu si le patient s avère non répondeur au test du synacthène. En revanche, le rapport bénéfice/risque de la protéine C activée devra être évalué au cas par cas, en considérant notamment le risque hémorragique lié à la thrombopénie souvent profonde. À noter que les patients pris en charge initialement en réanimation en zone d endémie et rapatriés secondairement en France ont un risque élevé de colonisation à germes multirésistants, éventualité à considérer lors du choix des antibiotiques en cas d infection nosocomiale, y compris précoce. Enfin, dans un probable contexte d immunodépression aiguë induite par le paludisme grave, ont été décrites des infections précoces et fulminantes à Aspergillus sp dont la physiopathogénie reste imprécise (25). Sur le plan pulmonaire, de nombreux facteurs peuvent être à l origine d une perturbation de l hématose : œdème lésionnel induit par le parasite, excès de remplissage en cas de choc, excès d apports hydrosodés en cas d anurie, pneumopathie bactérienne initiale ou nosocomiale, pneumopathie d inhalation, notamment chez le patient comateux intubé trop tardivement, œdème lésionnel associé à une bactériémie (26). Un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est présent dans près de 10 % des cas, quasiment toujours associé à une défaillance multiviscérale. La prise en charge de ce SDRA n a rien de spécifique. Sur le plan hématologique, les transfusions sanguines ne sont pas indiquées dans les trois premiers jours, sauf si l hémoglobine est inférieure à 6 g/dl chez le sujet jeune, ou en cas de mauvaise tolérance cardiologique (ECG, enzymes cardiaques). Les anticoagulants (héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire) ne sont pas indiqués durant les premiers jours, pendant lesquels la thrombopénie est volontiers profonde. Les transfusions plaquettaires ne sont indiquées qu en cas d hémorragie ou de geste invasif et, en l absence d hémorragie, elles sont raisonnablement discutées au cas par cas lors des thrombopénies profondes (< /mm 3 ). Surveillance en réanimation L évolution initiale sous traitement d un paludisme grave est très variable, avec parfois des aggravations brutales, notamment chez le non-immun, qui ne doivent pas faire conclure trop rapidement à un échec thérapeutique. La surveillance est donc un point clé de la prise en charge (12, 27). Il s agit d une surveillance habituelle de réanimation avec quelques particularités. Le risque d aggravation neurologique est classique durant les premières 48 heures, sans signification péjorative mais devant toujours faire éliminer une hypoglycémie. La prolongation du coma (au-delà de 4 à 6 jours) peut être liée aux sédatifs. Il faut en tenir compte avant d évoquer d autres raisons et prendre garde, dans ce contexte, à une extubation trop précoce. La surveillance de la glycémie doit être stricte : toute les heures durant la dose de charge puis toutes les 3 heures durant les 4 premiers jours. En cas d aggravation clinique en cours de perfusion, il faut d abord suspecter une hypoglycémie et arrêter la perfusion le temps de compléter le bilan. La quininémie est évaluée à la 8 e heure pour certains auteurs puis une fois par jour, surtout les 3 premiers jours, d autant plus que l accès palustre est grave. La quininémie efficace est comprise entre 10 et 12 mg/l (en préférant 12 mg/l). Le risque de toxicité cardiaque survient surtout au-dessus de 20 mg/l. Un ECG doit donc être réalisé à la 8 e heure, puis une fois par jour : mesure des espaces PR, QRS et QT susceptibles d augmenter en cas de surdosage en quinine. Il convient d être particulièrement vigilant vis-à-vis de la cardiotoxicité potentielle en présence des facteurs suivants : sujet âgé, cardiopathie sous-jacente, association à un médicament pouvant allonger l intervalle QT, prise concomitante d un diurétique ou d un antihypertenseur, hypokaliémie. Si le patient est conscient, le cinchonisme (bourdonnements d oreille, hypoacousie transitoire, 267

6 268 vertiges) est quasi systématique. Il devra être expliqué au patient, en lui précisant que cet effet indésirable est réversible. La parasitémie est évaluée à l admission puis une fois par jour. Une augmentation initiale de la parasitémie sous traitement, allant jusqu à un doublement du pourcentage, est possible (28). Ce phénomène, attribué à une plus grande mobilisation des parasites séquestrés dans les vaisseaux, n a pas de valeur pronostique péjorative et ne doit pas faire conclure hâtivement à un échec thérapeutique. Sous quinine i.v., le frottis se révèle négatif en 4 à 5 jours en général, et doit être négativé au 6 e jour d un traitement correct. Traitements dits adjuvants L exsanguino-transfusion, technique proposée depuis une trentaine d années, peut paraître séduisante en première analyse puisqu elle est censée permettre une réduction plus rapide de la parasitémie qu avec un traitement médicamenteux seul. Cependant, cette théorie ne tient pas compte de la biomasse beaucoup plus importante, quantitativement et probablement en termes de pertinence physiopathologique, des parasites séquestrés dans les vaisseaux, donc peu représentés par la parasitémie. En pratique, cette technique n a jamais fait la preuve de son intérêt clinique par rapport à un traitement conventionnel bien mené. Cela a été récemment confirmé par une méta-analyse, colligeant 8 études de niveau moyen, qui concluait à l absence de bénéfice en termes de survie et qui, de plus, soulignait les risques évidents de la technique et des apports importants en produits sanguins (29). En conséquence, en attendant une hypothétique étude randomisée, cette technique n est pas indiquée actuellement dans l arsenal thérapeutique du paludisme grave. Parmi les autres traitements adjuvants proposés à ce jour (pentoxyfylline, anticorps anti-tnf, déféroxamine, immunoglobulines), aucun n a prouvé son efficacité. Les corticoïdes à fortes doses semblent délétères, en favorisant les infections nosocomiales et les hémorragies digestives (13). Prise en charge de la fièvre bilieuse hémoglobinurique (FBH) Ce point est important puisque, lors de la FBH, la quinine est contreindiquée, car elle aggrave et entretient l hémolyse intra vasculaire (10, 11). La prise en charge initiale doit se faire en réanimation. Les molécules de la famille des amino-alcools (quinine, halofantrine, méfloquine, luméfantrine) sont contre-indiquées car il existe des réactions croisées, chaque molécule étant susceptible de déclencher une hémolyse intravasculaire massive chez un même patient (10, 11). Ainsi, si la parasitémie est positive (toujours faiblement), le traitement antipalustre curatif sera assuré avec l association sulfadoxine-pyriméthamine (Fansidar ), les dérivés de l'artémisinine, ou l association proguanil-atovaquone (Malarone ). Sur le plan symptomatique, les transfusions sont souvent peu efficaces et mal tolérées (hémolyse immédiate), mais parfois nécessaires (chirurgie, ischémie myocardique). Une courte corticothérapie peut se discuter au cas par cas, mais il n y a pas de preuve formelle de son efficacité. En cas d anurie ou d insuffisance rénale aiguë sévère, l hémodialyse s impose, mais elle peut être mal tolérée si l anémie est profonde. Au décours d un épisode de FBH, le patient doit être informé du risque de récidive qu il encourt avec tous les amino-alcools, qui doivent donc être contre-indiqués. En cas de retour en zone d endémie, les traitements prophylactiques (Savarine, Malarone ) et curatifs (Fansidar, Malarone, dérivés de l artémisinine) doivent être discutés au cas par cas. comment PRogResseR? La mortalité en réanimation du paludisme grave d importation de l adulte est, en France, de l ordre de 10 % (9, 20). Il semble difficile de diminuer nettement cette mortalité par une innovation thérapeutique au stade du paludisme grave. En revanche, les négligences favorisant l évolution vers le paludisme grave représentent autant d axes d amélioration potentielle. Améliorer la prophylaxie antipalustre La chimioprophylaxie antipalustre est incorrecte dans près de 60 à 100 % des cas selon les populations et les pays. Elle peut être totalement absente ou inadaptée par négligence du patient ou du médecin. À noter le cas particulier des Africains vivant depuis longtemps en France (mais se croyant à tort encore prémunis) et retournant en Afrique subsaharienne sans prendre la prophylaxie qui était pourtant indiquée. Les causes de cette inadaptation sont multiples : conseil non actualisé, posologie erronée, irrégularité dans les prises, interruption trop précoce après le retour. Les vomissements peuvent compromettre l absorption des antipaludiques à visée prophylactique. Enfin, la prophylaxie non médicamenteuse (moustiquaires, insecticides répulsifs) est très largement sous-utilisée. L amélioration de la prophylaxie antipalustre passe donc par une meilleure formation des médecins généralistes et des pharmaciens de ville, une utilisation plus large des consultations dans les services spécialisés (maladies infectieuses, centres de vaccination et de médecine des voyages) et, enfin, par une prise de conscience du grand public des risques de cette infection. Améliorer le diagnostic et le traitement de l accès simple Sur le plan clinique, les erreurs les plus fréquentes sont : perdre du temps, méconnaître le fait qu aucune prophylaxie n assure une protection à 100 %, ne pas systématiquement envisager le diagnostic devant un symptôme évocateur au retour d une zone d endémie. En effet, la précocité du diagnostic, et donc du traitement, est la meilleure garantie du succès. Cette recherche n exclut pas celle d autres diagnostics fréquents (hépatite, sinusite, infection digestive, pneumopathie, etc.). Les difficultés concernant le diagnostic parasitologique doivent être connues : biologiste peu expérimenté, formes pauci-parasitaires (plus fréquentes en cas de traitement prophylactique en cours, de traitement curatif autoprescrit, chez l autochtone africain ou chez l expatrié de longue date). Un frottis négatif n élimine pas le diagnostic. Si le doute persiste, il faut renouveler l examen et demander une goutte épaisse dans un service de référence, voire, selon le contexte, traiter de manière probabiliste. Les négligences peuvent concerner le traitement de l accès simple : choix erroné de la molécule (chloroquine alors que le patient >>>

7 >>> revient d Afrique subsaharienne), posologie inadaptée, choix d une molécule dont l efficacité est compromise par l évolution des chimiorésistances (notamment au retour du Sud-Est asiatique), voie d administration orale malgré des vomissements, traitement ambulatoire de patients justifiant une hospitalisation. La prise en charge de ces patients au niveau des services d urgence est capitale et doit s appuyer sur des protocoles mis à jour régulièrement (30, 31). Améliorer le diagnostic et le traitement de l accès grave L interprétation des critères de gravité de l OMS reste trop théorique ; les formes cliniques trompeuses de l accès grave (SDRA ou choc au premier plan, défaillance multiviscérale, paludisme autochtone) sont méconnues, et une infection bactérienne associée est également méconnue ou tarde à être prise en compte. Enfin, le traitement symptomatique peut être insuffisant (intubation tardive) ou excessif. Promouvoir la recherche Tant sur le plan fondamental que clinique, la recherche est capitale, car on connaît mal les facteurs conduisant à la gravité au cours du paludisme d importation. Cette thématique fait notamment l objet d un projet de recherche collaboratif intitulé PALUREA soutenu par un programme hospitalier de recherche clinique régional (promoteur Assistance publique-hôpitaux de Paris), représenté par la Délégation régionale à la recherche clinique, et impliquant près de 50 services de réanimation en France et une quinzaine de services des maladies infectieuses du nord de l Île-de France. PALUREA devrait commencer fin 2006, avec l objectif de décrire, sur les plans clinique et physiopathologique (caractéristiques biologiques et génétiques de l interaction hôte-parasite), les patients ayant un paludisme grave d importation. Le rôle des différents facteurs étudiés dans la survenue des formes graves sera évalué par une étude cas-témoin, le groupe témoin étant représenté par des malades atteints d accès palustre simple. conclusion En ce début de troisième millénaire, le paludisme à P. falciparum reste un fléau mondial et l une des priorités de l OMS. En France, la mortalité du paludisme grave d importation est encore de l ordre de 10 % malgré un plateau technique optimal et la compétence des équipes de réanimation. Pour diminuer la mortalité, les axes prioritaires restent actuellement l amélioration de la prévention, mais aussi l optimisation de la prise en charge du paludisme au stade de l accès simple. Enfin, il serait nécessaire de préciser la place des dérivés de l artémisinine au cours du paludisme grave d importation. L intérêt de l artésunate, qui semble validé en zone d endémie, mériterait d être évalué au cours de ce paludisme. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Vachon F. Paludisme : pour la pratique. Rev Prat 1998;48: World Health Organization. Severe malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000;94(Suppl. 1): Danis M, Legros F, Thellier M, Caumes E et les correspondants du réseau CNRMI. Med Trop 2002;62: Mungai M, Tegtmeier G, Chamberland M, Parise M. Transfusion-transmitted malaria in the United States from 1963 through N Engl J Med 2001;344: Bruneel F, Thellier M, Eloy O et al. Transfusion-transmitted malaria. Intensive Care Med 2004;30: Erratum. World Health Organization. Severe malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000;94 (Suppl. 1):3. 7. Bruneel F, Hocqueloux L, Chevret S et al. Critères diagnostiques chez l adulte. In : Saissy JM (ed). Paludisme grave. Rueil-Malmaison : Arnette Groupe Liaisons S.A.;2001: Bruneel F, Hocqueloux L, Chevret S, Regnier P, Vachon F. Paludisme d importation à P. falciparum. Quelle est la pertinence des critères de gravité de l Organisation mondiale de la santé? Med Mal Infect 1999;29(Suppl. 3): Bruneel F, Hocqueloux L, Alberti C et al. The clinical spectrum of severe imported falciparum malaria in the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Bruneel F, Gachot B, Wolff M and the Corresponding Group. Resurgence of blackwater fever in long-term European expatriates in Africa. Report of 21 cases and review. Clin Infect Dis 2001;32: Bruneel F, Gachot B, Wolff M et al. Fièvre bilieuse hémoglobinurique. Presse Med 2002;31: Gachot B, Bruneel F, Behr C. Paludisme grave. Rev Prat 2001;51: White NJ. The treatment of malaria. N Engl J Med 1996;335: Lesi A, Meremikwu M. Cochrane Database Syst Rev 2002;(3):CD Debord T, Rapp C. Traitements antiparasitaires. In:Saissy JM (ed). Paludisme grave. Rueil-Malmaison : Arnette Groupe Liaisons SA;2001: Hien TT, Day NPJ, Phu NH et al. A controlled trial of arthemeter or quinine in Vietnamese adults with severe falciparum malaria. 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