Hervé Rousseau, Jean-Philippe Verhoye et Jean-François Heautot. Les syndromes aortiques aigus

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1 Hervé Rousseau, Jean-Philippe Verhoye et Jean-François Heautot Les syndromes aortiques aigus

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3 Hervé Rousseau, Jean-Philippe Verhoye et Jean-François Heautot Les syndromes aortiques aigus

4 Hervé Rousseau Service de radiologie Centre hospitalier universitaire de Rangueil 1, Avenue Jean-Poulhes TSA Jean-Philippe Verhoye Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-le-Guilloux Rennes Cedex 9 Jean-François Heautot Service de radiologie Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-le-Guilloux Rennes Cedex 9 ISBN-13 : Springer Paris Berlin Heidelberg New York Springer-Verlag France, Paris, 2009 Imprimé en France Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation, la traduction, la réimpression, l exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant le paiement des droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc. même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu ils puissent être utilisés par chacun. La maison d édition décline toute responsabilité quant à l exactitude des indications de dosage et des modes d emplois. Dans chaque cas il incombe à l usager de vérifier les informations données par comparaison à la littérature existante. Maquette de couverture : Jean-François Montmarché

5 Préface M. Laskar Pour des raisons variées conjuguant souci de mieux faire pour les patients, désir de progrès, mais aussi ivresse du pouvoir et envie d hégémonie, les deux dernières décennies du XX e siècle ont vu s éloigner les chirurgies cardiaque et vasculaire. C était oublier que le patient est un et que l aorte est à l humain ce que le tronc est à l arbre. Sa pathologie débute à la valve aortique et se prolonge loin dans ses branches. En ce début de XXI e siècle, la croissance exponentielle des connaissances et des technologies impose à certains d entre nous une focalisation des activités vers des domaines dont le morcellement et les limites n ont plus rien à voir avec les spécialités traditionnelles de la médecine et de la chirurgie et seule la fusion de ces compétences d exception permet l approche dont le patient a besoin afin d être pris en charge au mieux de sa propre histoire, de ses spécificités, de son passé et de son espérance de vie. L ouvrage d Hervé Rousseau, Jean-Philippe Verhoye et Jean-François Heautot réunit en une vue humaniste et encyclopédique les compétences de nombreux acteurs de disciplines aussi différentes que la génétique, l anatomopathologie, la radiologie ou la chirurgie autour d un sujet unique. De nombreux chapitres montrent tant l étroite connivence entre techniques endoluminales et chirurgie traditionnelle dite ouverte qu il est bien logique de penser que les décisions thérapeutiques, optimales pour un patient donné, ne peuvent être prises qu en ayant une connaissance suffisante de ces deux domaines et la formation de l acteur thérapeutique de demain, quel que soit son nom, doit obligatoirement comporter un savoir de ces deux approches. Le degré d implication, le champ des connaissances de chacun seront variables en fonction de son lieu d exercice, du nombre et du type de patients recrutés. Espérons seulement que le développement des techniques moins invasives ne fasse pas disparaître, par défaut de pratique, la maîtrise de la chirurgie lourde dont certains patients continueront d avoir besoin car il faudrait alors envisager la mise en place de quelques centres spécialisés dans la prise en charge des complications des techniques endoluminales par des acteurs ayant conservé cette pratique, une sorte de conservatoire historique de la chirurgie à l image de ce que sont les artisans capables de restaurer le Parlement de Bretagne lorsqu il fut détruit par le feu.

6 Liste des auteurs Georges Abboud Service de radiologie Centre hospitalier d Arras Boulevard Georges-Besnier BP Arras Cedex Issam Abouliatim Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux Rennes Cedex 9 Kais Akkari Service de radiologie et imagerie cardiaque et vasculaire Hôpital cardiologique CHRU de Lille Lille Cedex Éric Allaire Service de chirurgie vasculaire, d imagerie médicale, Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Paris XII, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Jean-Marc Alsac Service de chirurgie vasculaire, d imagerie médicale, Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Paris XII, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Philippe Asseman Unité de soins intensifs cardiologiques Hôpital cardiologique CHRU de Lille Lille Cedex Stéphane Aubert Service de chirurgie cardio-thoracique Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière Institut du cœur 47-83, boulevard de l Hôpital Paris Cedex 13 Julien Auriol Service de radiologie Hôpital Rangueil, 1, avenue Jean-Poulhes, TSA , Jean Bachet Senior Consultant Cardiovascular Surgeon Department of Cardiovascular surgery Zayed Military Hospital P.O. Box Abu Dhabi United Arab Emirates Jean-Aubert Barra Service de chirurgie cardio-thoracique et vasculaire Hôpital de la Cavale-Blanche Boulevard Tanguy Prigent Brest Jean-Pierre Becquemin Service de chirurgie vasculaire, d imagerie médicale Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Paris XII 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Jean-Paul Beregi Service de chirurgie cardiaque et vasculaire Hôpital cardiologique CHRU de Lille Lille Cedex Éric Bezon Service de chirurgie cardio-thoracique et vasculaire Hôpital de la Cavale-Blanche Boulevard Tanguy Prigent Brest

7 VIII Les syndromes aortiques aigus The-Bao Bui Département de radiologie Faculté de médecine et des sciences de la santé Université de Sherbrooke 3001, 12 e Avenue Nord Sherbrooke QC J1H 5N4 Canada Doron Carmi Département de chirurgie cardio-vasculaire Centre hospitalier et universitaire d Amiens Hôpital Sud Amiens Cedex 10 Yves Castier Service de chirurgie vasculaire, d imagerie médicale Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Paris XII 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Véronique Chabbert Service de radiologie Hôpital Rangueil 1, avenue Jean-Poulhes, TSA Xavier Chaufour Service de chirurgie vasculaire CHU Purpan TSA Unité mixte Inserm U858 Institut de médecine modéculaire Rangueil, IFR31 BP Toulouse Cedex 4 Laurent Chiche Service de chirurgie vasculaire Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47-83, boulevard de l Hôpital Paris Cedex 13 Philippe Cluzel Service de radiologie interventionnelle Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47-83, boulevard de l Hôpital Paris Cedex 13 Claude Conil Service de radiologie Hôpital Rangueil 1, avenue Jean-Poulhes, TSA Hervé Corbineau Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux Rennes Cedex 9 Christophe Cron Service de chirurgie cardio-vasculaire Hôpital Rangueil 1, avenue Jean-Poulhes, TSA Camille Dambrin Service de chirurgie cardio-vasculaire Hôpital Rangueil 1, avenue Jean-Poulhes, TSA Bertrand De Latour Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux Rennes Cedex 9 Christophe Decoene Service d anesthésie et réanimation Hôpital cardiologique, CHRU de Lille Lille Cedex Roland Demaria Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier Hôpital Arnaud-de-Villeneuve 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud Montpellier Cedex 5 Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Université Montpellier 1 UFR de Médecine 2, rue École-de-Médecine CS Montpellier Cedex 2 Philippe Demers Département de chirurgie cardiaque Institut de cardiologie de Montréal 5000, rue Bélanger Montréal, H1T 1C8, Québec Canada Pascal Desgranges Service de chirurgie vasculaire Hôpital Henri Mondor 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Cedex

8 Liste des auteurs IX Caroline Dourmap-Collas Pôle thoracique, cardio-vasculaire et métabolique Service de cardiologie prévention cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux Rennes Cedex 9 Erwan Flécher Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux Rennes Cedex 9 Virginie Fouilloux Service de chirurgie thoracique, cardio-vasculaire et angiologie Centre Hospitalier Universitaire de Limoges Hôpital Dupuytren 2, avenue Martin-Luther-King Limoges Cedex Iradj Gandjbakhch Service de chirurgie cardio-thoracique Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière Institut du cœur 47-83, boulevard de l Hôpital Paris Cedex 13 Emmanuel Gardet Service de chirurgie thoracique, cardio-vasculaire et angiologie Centre Hospitalier Universitaire de Limoges Hôpital Dupuytren 2, avenue Martin-Luther-King Limoges Cedex Laurent Gengler Service de radiologie et imagerie cardiaque et vasculaire Hôpital cardiologique, CHRU de Lille Lille Cedex Jean-François Heautot Service de radiologie Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux Rennes Cedex 9 Patrick Jégo Département de médecine interne Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Sud 16, boulevard de Bulgarie Rennes Cedex 02 Francis Joffre Service de radiologie Hôpital Rangueil 1, avenue Jean-Poulhes, TSA Francis Juthier Service de chirurgie cardiaque Hôpital cardiologique Boulevard du Professeur-Jules-Leclercq Lille Cedex Matthias Karck Division of Thoracic and Cardiovascular Surgery Hannover Medical School Carl-Neuberg-Str Hanovre Allemagne Philippe Khau Van Kien Laboratoire de génétique moléculaire Institut universitaire de recherche clinique (IURC) CHU de Montpellier/INSERM U , avenue du Doyen Gaston-Giraud Montpellier Cedex 5 Edouard Kieffer Service de chirurgie vasculaire Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47-83, boulevard de l Hôpital Paris Cedex 13 Hicham Kobeiter Service de chirurgie vasculaire, d imagerie médicale Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Paris XII 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Mohamed Koussa Service de chirurgie vasculaire Hôpital cardiologique, CHRU de Lille Lille Cedex Amor Krimi Unité de recherche clinique de l hôpital Henri Mondor 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil

9 X Les syndromes aortiques aigus Louis Labrousse Service de chirurgie cardio-vasculaire Hôpital Haut-Lévêque Avenue de Magellan Pessac Cedex Mario Lachat Service de chirurgie cardio-vasculaire Hôpital universitaire de Zurich 100, Rämistrasse 8094 Zurich Suisse Thierry Langanay Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux Rennes Cedex 9 Marc Laskar Service de chirurgie thoracique, cardio-vasculaire et angiologie Centre Hospitalier Universitaire de Limoges Hôpital Dupuytren 2, avenue Martin-Luther-King Limoges Cedex Alain Leguerrier Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux Rennes Cedex 9 Bertrand Léobon Service de chirurgie cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rangueil 1, avenue Jean Poulhes TSA Anne Le Pabic Service de chirurgie cardio-thoracique et vasculaire Hôpital de la Cavale-Blanche Boulevard Tanguy Prigent Brest Pascal Leprince Service de chirurgie cardiaque Institut de cardiologie Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière Institut du cœur 47-83, boulevard de l Hôpital Paris Cedex 13 Christophe Lions Service de radiologie et imagerie cardiaque et vasculaire Hôpital cardiologique, CHRU de Lille Lille Cedex Stéphane Lopez Service de chirurgie cardio-vasculaire Hôpital Rangueil 1, avenue Jean-Poulhes, TSA Nicolas Louis Service de chirurgie vasculaire, d imagerie médicale Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Paris XII 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Patrick Maison Unité de recherche clinique de l hôpital Henri Mondor 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Mareck Majewski Service de chirurgie vasculaire, d imagerie médicale, Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Paris XII 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Marie-Agnès Maracher Service de radiologie Hôpital Rangueil 1, avenue Jean-Poulhes, TSA Bertrand Marcheix Service de chirurgie cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rangueil 1, avenue Jean Poulhes TSA Jean Marzelle Service de chirurgie vasculaire, d imagerie médicale Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Paris XII 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Pierre Massabuau Service de cardiologie Centre Hospitalier Universitaire de Rangueil 1, avenue Jean Poulhes TSA 50032

10 Liste des auteurs XI Dieter Mayer Service de chirurgie cardio-vasculaire Hôpital universitaire de Zurich 100, Rämistrasse 8094 Zurich Suisse Marco Midulla Service de radiologie et imagerie cardiaque et vasculaire Hôpital cardiologique, CHRU de Lille Lille Cedex Arnaud Mommerot Département de chirurgie cardiaque Nouvel hôpital civil 1, place de l Hôpital Strasbourg Cedex Karine Morcel Département d obstétrique, gynécologie et médecine de la reproduction Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Sud 16, boulevard de Bulgarie Rennes Cedex 2 Ramiro Moreno INSERM U858 CHU de Rangueil 1, avenue Jean-Poulhes, TSA Zial Negaiwi Service de radiologie et imagerie cardiaque et vasculaire Hôpital cardiologique, CHRU de Lille Lille Cedex Franck Nicoud Institut de mathématiques et modélisation de Montpellier CNRS-UMR 5149 Université de Montpellier II Place Eugène-Bataillon Montpellier Philippe Otal Service de radiologie Hôpital Rangueil 1, avenue Jean-Poulhes, TSA Alain Pavie Service de chirurgie cardio-thoracique Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière Institut du cœur 47-83, boulevard de l Hôpital Paris Cedex 13 Olivier Pellerin Service de radiologie interventionnelle cardio-vasculaire & viscérale Hôpital Européen Georges Pompidou Paris Université Paris V René Descartes Paris Francis Pesteil Service de chirurgie thoracique, cardio-vasculaire et angiologie Centre Hospitalier Universitaire de Limoges Hôpital Dupuytren 2, avenue Martin-Luther-King Limoges Cedex Thomas Pfammater Service de radiologie diagnostique et interventionnelle Hôpital universitaire de Zurich Rämistrasse Zurich Suisse Alain Prat Service de chirurgie cardiaque Hôpital cardiologique Boulevard du Professeur-Jules-Leclercq Lille Cedex M. Quintin Département de la recherche clinique et du développement Hôpital Saint Louis Assistance Publique Hôpitaux de Paris Paris Zoran Rancic Service de chirurgie cardio-vasculaire Hôpital universitaire de Zurich 100, Rämistrasse 8094 Zurich Suisse

11 XII Les syndromes aortiques aigus Matthieu Revest Service des maladies infectieuses et réanimation médicale Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux Rennes Cedex 9 Hervé Rousseau Service de radiologie Centre hospitalier universitaire de Rangueil 1, avenue Jean Poulhes TSA Daniel Roux Service de chirurgie cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rangueil 1, avenue Jean Poulhes TSA Johanna Salazar Service de chirurgie thoracique, cardio-vasculaire et angiologie Centre Hospitalier Universitaire de Limoges Hôpital Dupuytren 2, avenue Martin-Luther-King Limoges Cedex Marc Schepens St. Antonius Hospital Department of Cardiothoracic surgery Koekoekslaan CM Nieuwegein Pays-Bas Fabrice Schneider Service de chirurgie vasculaire, d imagerie médicale Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Paris XII 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny Créteil Jean-Philippe Verhoye Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Centre hospitalier universitaire de Rennes Hôpital Pontchaillou 2, rue Henri-Le-Guilloux Rennes Cedex 9 Serge Willoteaux Service de radiologie CHU-Radiologie C 4, rue Larrey Angers Cedex 9 Marc Sapoval Service de radiologie interventionnelle cardio-vasculaire & viscérale Hôpital Européen Georges Pompidou Paris Université Paris V René Descartes Paris

12 Chapitre Radio-Anatomy Sommaire of the Thoracic Aorta. 4 Jos C. Préface M. Laskar ÉTAT DE L ART 1 Aspects génétiques P. Khau Van Kien et R. Demaria 2 Imagerie des syndromes aortiques aigus P. Massabuau et H. Rousseau 3 Imagerie des flux aortiques par IRM. Application clinique sur la pathologie aortique thoracique H. Rousseau, R. Moreno, M. Midulla, B. Marcheix et F. Nicoud AORTE ASCENDANTE ET CROSSE Généralités 4 Dissection aortique aiguë de type A - Généralités A. Mommerot et P. Demers Aorte ascendante 5 Intervention de Tyrone David dans les dissections aortiques de type A E. Bezon, F. Juthier, A. Le Pabic, J.-A. Barra et A. Prat 6 Stents grafts de l aorte thoracique ascendante H. Rousseau, B. Marcheix, V. Chabbert, C. Dambrin, C. Cron, S. Lopez, C. Conil, P. Massabuau, M.-A. Maracher, J. Auriol, P. Otal et F. Joffre 7 Bentall et syndromes aortiques aigus P. Leprince, S. Aubert, A. Pavie et I. Gandjbakhch V Crosse 8 Quand et comment remplacer la crosse de l aorte? J. Bachet 9 Endoprothèses peropératoires : un plus? Pour quelle dissection? D. Roux et B. Léobon 10 Les stents grafts de l aorte thoracique : fenestrations, branches et techniques alternatives T.-B. Bui et H. Rousseau 11 Complications et évolution chronique de la chirurgie après dissection aiguë de la racine aortique ou de la crosse J.-P. Verhoye et J.F. Heautot AORTE DESCENDANTE Dissection de type B 12 Dissections aiguës non compliquées Des stents grafts pour qui? H. Rousseau, B. Marcheix, V. Chabbert, C. Dambrin, C. Cron, S. Lopez, C. Conil, P. Massabuau, M.-A. Maracher, J. Auriol, P. Otal, F. Joffre et J.-P. Beregi 13 Dissection aortique et syndrome de malperfusion. Indications et techniques des traitements endovasculaires G. Abboud, C. Lions, A. Prat, Z. Negaiwi, K. Akkari, C. Decoene, L. Gengler, P. Asseman, M. Midulla, M. Koussa, S. Willoteaux et J.-P. Beregi 14 Traitement chirurgical de la dissection aiguë de type B M. Schepens

13 XIV Les syndromes aortiques aigus 15 La malperfusion rénale insidieuse J.-P. Verhoye, B. de Latour et J.-F. Heautot 16 Dissection aortique et grossesse H. Corbineau et K. Morcel 17 Organisation du suivi des dissections aortiques aiguës Registre IRAD et registre national SFC-SFR-SCTCV C. Dourmap-Collas Hématomes et ulcères 18 Hématomes intramuraux et ulcères athéroscléreux pénétrants de l aorte thoracique descendante : stratégies de prise en charge L. Chiche, P. Cluzel et E. Kieffer Rupture d anévrysme non traumatique 19 Stratégie de prise en charge des ruptures aortiques thoraciques non traumatiques X. Chaufour Rupture traumatique de l aorte 20 Traitement chirurgical des ruptures aiguës de l isthme aortique T. Langanay, E. Flécher et A. Leguerrier 21 Rupture traumatique de l aorte : traitement endovasculaire B. Marcheix, V. Chabbert, C. Cron, S. Lopez, J. Auriol, C. Dambrin et H. Rousseau Lésions mycotiques aiguës 22 Lésions mycotiques aiguës - Généralités M. Revest et P. Jégo 23 Traitement des anévrysmes infectieux : chirurgie classique ou traitement endovasculaire? D. Carmi, O. Pellerin, L. Labrousse et M. Sapoval PLAQUES AORTIQUES EMBOLIGÈNES 24 Prise en charge de la plaque aortique emboligène I. Abouliatim, B. de Latour et A. Leguerrier FISSURATION ET RUPTURE D AAA 25 Fissuration et rupture d un anévrysme de l aorte abdominale : traitement endovasculaire P. Desgranges, H. Kobeiter, J.-M. Alsac, J. Marzelle, E. Allaire, M. Majewski, A. Krimi, P. Maison, F. Schneider, N. Louis, M. Quintin, Y. Castier et J.-P. Becquemin ISCHÉMIE AORTIQUE AIGUË 26 Ischémie aortique aiguë, prise en charge chirurgicale et endovasculaire F. Pesteil, J. Salazar, E. Gardet, V. Fouilloux et M. Laskar 27 Évolution de la chirurgie de la crosse aortique en urgence M. Karck CONCLUSION 28 Perspectives de prise en charge moderne des syndromes aortiques aigus M. Lachat, Z. Rancic, D. Mayer, T. Pfammatter

14 Partie 1 État de l art

15 Chapitre Aspects génétiques P. Khau Van Kien et R. Demaria 1 Sommaire Introduction Les trois principaux syndromes génétiques avec AAT/DA. 3 Syndrome de Marfan classique (type I, MIM#154700) 4 Syndrome de Marfan de type II (SMF-II, MIM#154705) et syndrome de Loeys-Dietz (LDS, MIM#609192) Syndrome d Ehlers-Danlos de type vasculaire (SED vasculaire, MIM#130050) Prédispositions génétiques non syndromiques aux AAT/DA Études d agrégation familiale Mutations du gène NOTCH1 dans l association bicuspidie de la valve aortique et AAT/DA Mutations des gènes MYH11 et ACTA2 responsables d artériomyopathies! Autres loci impliqués dans les prédispositions non syndromiques Conclusions Remerciements Introduction «Un éclair dans un ciel serein» : cette expression livresque, parfois dispensée aux étudiants pour décrire la brutalité de survenue des dissections de l aorte ascendante, illustre en renvoyant à la fatalité un des verrous auxquels se confronte la médecine prédictive et préventive suscitée par les progrès de la génétique. En effet, les dissections aortiques (DA) sont un syndrome aortique aigu particulièrement sévère pour lequel une prévention peut être efficace chez des sujets à haut risque génétique. Dans le syndrome de Marfan, véritable pathologie modèle pour l ensemble des prédispositions génétiques aux anévrysmes de l aorte thoracique et/ou dissections aortiques (AAT/DA), ces moyens de prévention ont fait la preuve de leur efficacité et ce d autant plus qu ils sont institués tôt dans l évolution de la maladie (1, 2). Ainsi, un diagnostic précoce facilité par la génétique et une prise en charge pluridisciplinaire adaptée ont permis d observer un gain de survie de 25 à 30 ans depuis les 40 dernières années (3, 4). Les données issues de l identification de nouveaux gènes responsables d AAT/DA suscitent également à court ou moyen terme la perspective d une médecine prédictive et préventive, à l image de celle qui est aujourd hui proposée dans d autres affections communes (formes mendéliennes de cancer du sein et de l ovaire par exemple). Déjà, les recommandations pour la prévention du risque aortique chez les patients Marfan (5) ont été étendues empiriquement aux autres prédispositions par des comités d experts internationaux (tableau I) (6). Les trois principaux syndromes génétiques avec AAT/DA La maladie modèle pour les prédispositions génétiques aux AAT/DA est de loin le syndrome de Marfan, qui représenterait environ 5 % des cas de dissection aortique tous âges confondus et 50 % des cas avant l âge de 40 ans (7, 8). Il s agit d une maladie modèle car : c est l une des maladies mendéliennes les plus fréquentes ; des critères diagnostiques consensuels permettent d uniformiser les pratiques ; le suivi longitudinal et la prévention du risque aortique sont efficaces ; les développements récents de la recherche et de la génétique ont soulevé l espoir de pouvoir mieux caractériser les patients et surtout de disposer dans l avenir d un traitement étiopathogénique des AAT/DA très prometteur (9, 10). Récemment, l identification de mutations du gène TGFBR2 puis du gène TGFBR1 (gènes des récepteurs 1 et 2 du transforming growth factor β (11, 12) chez des sujets réunissant les critères diagnostiques de Marfan a conduit à distinguer «le syndrome de Marfan classique ou de type I» (SMF-I, MIM#154700) en rapport avec les mutations du gène de la fibrilline de type 1 (FBN1) du «syndrome de Marfan de type Boileau-Jondeau ou de type II» (SMF-II, MIM#154705). Parallèlement, un nouveau syndrome, le «syndrome de Loeys-Dietz» avec AAT/DA comme manifestation cardinale, égale-

16 4 Les syndromes aortiques aigus Tableau I Prévention des dissections aortiques dans les maladies héréditaires (syndrome de Marfan, syndrome d Ehlers-Danlos et «maladie annulo-ectasiante»), d après un comité d experts issus de la Société européenne de cardiologie et de l American College of Cardiology (6). Classe I : preuve ou accord unanime sur l utilité et l efficacité d une procédure ou d un traitement. Classe IIa : utilité ou efficacité d une procédure ou d un traitement débattue mais arguments et opinion favorables. Niveau de preuve de classe C : données d évaluation limitées. Recommandations Classe I Classe IIa Niveau de preuve 1- Traitement bêtabloquant à vie + C 2- Surveillance régulière des diamètres aortiques + C 3- Chirurgie prophylactique de remplacement de la racine aortique avant que le diamètre n excède 50 mm chez les patients avec histoire familiale 4- Chirurgie prophylactique de remplacement de la racine aortique avant que le diamètre n excède 55 mm + C + C 5- Restriction modérée de l activité physique + C ment causé par des mutations des gènes TGFBR1 et TGFBR2, a été décrit (SLD, MIM#609192, (13)). Enfin, le troisième syndrome discuté ici est le syndrome d Ehlers-Danlos vasculaire (anciennement type IV), causé par des mutations du gène du procollagène de type III (COL3A1). Il existe d autres syndromes génétiques rares, non détaillés ici, où les AAT/DA sont des complications plus ou moins fréquentes (polykystose rénale- MIM# (14), ostéogenèses imparfaites- MIM# (15), Cutis-Laxa-MIM# (16), syndrome de Turner (17), etc.). Syndrome de Marfan classique (type I, MIM#154700) Le syndrome de Marfan survient de par le monde sans prédilection pour le sexe ou l ethnie avec une fréquence estimée entre 1 et 3 pour naissances (18, 19). Le diagnostic est classiquement établi à partir des critères de Gand (tableau II) qui permettent l évaluation objective et pluridisciplinaire de nombreux items cliniques, radiologiques ou génétiques pour sept systèmes : squelettique, cardio-vasculaire, oculaire, pulmonaire, cutané, dural et familial/génétique (20). Aucun de ces critères n est spécifique de la maladie lorsqu ils sont évalués indépendamment mais leur combinaison permet d établir le diagnostic (tableau II). Une variabilité phénotypique intra- ou interfamiliale considérable (expressivité) est communément observée et la pénétrance est considérée comme quasi complète à l âge adulte. Les cas sporadiques issus de parents non atteints représentent environ un quart à un tiers des cas et ceci est confirmé par les études génétiques qui permettent de documenter les cas de transmission de novo (21). Il existe fréquemment des sujets qui présentent une forme incomplète et chez qui le diagnostic ne peut être porté avec certitude. Ceci est particulièrement vrai chez l enfant, surtout lorsqu il s agit de cas sporadiques. En ce sens, le développement des tests génétiques, qui permettent de compléter la recherche des critères de Gand, et aussi probablement les nouvelles méthodes d imagerie fonctionnelle sont d un grand intérêt (22). Le syndrome de Marfan est causé par des mutations du gène FBN1, qui s étend sur plus de 237 kb sur le chromosome 15 (en 15q21), avec un transcrit de pb. Il s agit d un grand gène contenant 65 exons codant pour la fibrilline de type 1, protéine de 350 kda et constituant majeur des microfibrilles calcium-binding (10-12 nm) qui, associées à l élastine, constituent les fibres élastiques du tissu conjonctif (23). Le précurseur de la fibrilline de type 1 est composé de acides aminés et présente une structure remarquable de domaines structuraux répétés en tandems composant des modules riches en cystéine dont la majorité correspondent aux motifs consensus calcium-binding et/ou epidermal growth factor like (modules cb-egf like ou EGF like) ou transforming factor β-binding (modules TB ou 8 Cys) (fig. 1) (24). Cette structure multimodulaire est également caractéristique des autres fibrillines (de types 2 et 3, essentiellement exprimées au stade embryonnaire) ainsi que des protéines latentes TGF-β-binding (LTBP), qui forment la «famille des gènes fibrilline-ltbp» (25). Plusieurs travaux récents montrent que, du fait de ces propriétés, la fibrilline joue un rôle important au sein de la matrice extracellulaire dans la régulation de la biodisponibilité tissulaire des cytokines du TGF-β et par voie de conséquence sur cette voie de signalisation (cf. infra fig. 2 dans «Syndrome de Marfan de type II») (26-28). À ce jour,

17 Aspects génétiques 5 Tableau II Critères diagnostiques du syndrome de Marfan selon la classification de Gand, d après de Paepe et al., 1996 (20). Pour un cas index : Présence de critère majeur dans au moins deux systèmes (qui peut être génétique) et implication (atteinte mineure) d au moins un autre système. Pour l apparenté d un cas index qui réunit indépendamment les critères : Présence d un critère majeur familial/génétique, d un critère majeur dans un autre système et implication (atteinte mineure) d un autre système. Systèmes Critères diagnostiques de Gand Squelettique - Atteinte majeure si au moins 4 critères majeurs - Atteinte mineure si au moins 2 critères majeurs ou 1 majeur et 2 mineurs Majeurs Pectus carinatum Pectus excavatum nécessitant une chirurgie Ratio envergure/taille ou segment inf./sup. > 1,05 (en l absence de scoliose) Signes du pouce et du poignet Scoliose > 20 ou spondylolisthesis Extension réduite des coudes (< 170 ) Déplacement médial de la malléole interne à l origine de pieds plats Protrusion acétabulaire Mineurs Pectus excavatum non chirurgical Hypermobilité articulaire Palais haut et arché avec chevauchement des dents Aspect facial caractéristique (dolichocéphalie, hypoplasie malaire, enophtalmie, rétrognatie, fentes palpébrales orientées en bas et en dehors) Cardio-vasculaire - Atteinte majeure si présence d un critère majeur - Atteinte mineure si présence d au moins un critère mineur Oculaire - Atteinte majeure si présence du critère majeur - Atteinte mineure si présence d au moins un critère mineure Pulmonaire Considéré comme une atteinte mineure si présence d un critère Peau et téguments Considéré comme une atteinte mineure si présence d un critère Dilatation de l aorte ascendante avec ou sans insuffisance aortique et impliquant au moins les sinus de Valsalva Dissection de l aorte ascendante (type A) Ectopie du cristallin Néant Néant Prolapsus valvulaire mitral avec ou sans insuffisance mitrale Dilatation du tronc de l artère pulmonaire, en l absence de sténose pulmonaire valvulaire ou périphérique ou sans cause évidente, si < 40 ans Calcification de l anneau mitral si < 40 ans Dilatation ou dissection de l aorte thoracique descendante ou de l aorte abdominale si < 50 ans Cornée anormalement plate (après mesure d au moins deux critères mineurs par kératométrie) Longueur axiale du globe oculaire augmentée (après mesure par échographie) Hypoplasie irienne ou du muscle ciliaire, causant un myosis diminué Pneumothorax spontané(s) Bulles apicales (objectivées par la radiographie thoracique) Vergétures significatives, non associées avec des changements de poids importants, des grossesses, ou d autres causes apparentes Hernie récurrente ou cicatricielle Dural Considéré comme un critère majeur si présent Histoire familiale/génétique Ectasie durale lombosacrée (scanner ou IRM) Présence d un apparenté du premier degré (parent, fratrie, enfant) réunissant indépendamment les critères. Présence d une mutation connue pour entraîner un syndrome de Marfan dans le gène FBN1 Présence d un haplotype au locus FBN1, transmis par descendance, connu pour être associé avec un syndrome de Marfan diagnostiqué sans équivoque dans la famille Néant Néant Fig. 1 - Représentation schématique de la structure multimodulaire de la fibrilline de type 1.

18 6 Les syndromes aortiques aigus plus de 600 mutations dans le gène FBN1 sont répertoriées dans la base de données UMD-FBN1, disponible sur Internet ( (21). Les mutations sont très peu récurrentes (environ 10 %), majoritairement privées et réparties tout au long du gène, sans point chaud (en dehors de l exceptionnelle forme néonatale, où les mutations de novo surviennent dans la région des exons 24-32). Les grands réarrangements sont rarement décrits et la majorité des mutations (environ deux tiers) sont des mutations faux-sens, substituant un acide aminé impliqué dans la formation de pont disulfure (cystéines), dans la liaison au calcium ou dans la maintenance de la structure des modules consensus cb-egflike. Dans ces situations, l effet que l on peut prédire est un effet dominant négatif : antagonisme entre le produit de l allèle sauvage et de l allèle muté au niveau des fibres élastiques (défaut qualitatif). Le reste des mutations correspond à des mutations non-sens ou d épissage, prédictives de la formation d un peptide tronqué qui, lorsqu il est majoritairement dégradé, résulte en une haplo-insuffisance : défaut quantitatif de production de fibrilline de type 1. Ces deux mécanismes interagissent avec les deux rôles physiologiques principaux de la fibrilline de type 1 (structure des fibres élastiques et biodisponibilité tissulaire du TGF-β) et représentent probablement la clé des corrélations génotype-phénotype qui, longtemps limitées, commencent à être établies grâce à l enrichissement des bases de données internationales (29). Cependant, ces corrélations restent pauvres et la très grande variabilité des phénotypes observés entre patients apparentés ou non pour une même mutation illustre l importance de facteurs modificateurs, environnementaux et/ou génétiques. Par conséquent, il n est pas possible de prédire un phénotype pour une mutation donnée ou d en établir un pronostic précis. De plus, les mutations du gène FBN1 peuvent aussi rendre compte d autres manifestations, regroupées sous le terme de «fibrillinopathies de type 1» : ectopie du cristallin familiale (MIM#129600), syndrome de Schprintzen-Goldberg (MIM#182212), AAT/DA familiaux non syndromiques (cf. infra, MIM#132900), forme dominante du syndrome de Weill-Marchesani (MIM#608328), phénotype MASS (MIM#604308) ou même atteintes squelettiques isolées (30). Pour toutes ces raisons, les tests génétiques dans le syndrome de Marfan représentent un réel challenge, pour un bénéfice parfois limité. En effet, en raison de la grande hétérogénéité allélique, l identification d une mutation délétère du gène FBN1 n est pas suffisante seule pour établir le diagnostic de syndrome de Marfan alors que l évaluation des critères clinico-radiologiques de Gand le permet dans la grande majorité des cas (tableau I) (20). De plus, toutes les méthodes et stratégies appliquées au diagnostic génétique à ce jour décrites ont une sensibilité incomplète, rapportée entre 64 et 93 % chez les sujets réunissant les critères de Gand et 42 à 60 % chez les sujets chez qui il manque un critère (apporté par l identification d une mutation) (25, 31, 32). Ainsi, les tests génétiques pour le syndrome de Marfan manquent de sensibilité et de spécificité. Toutefois, ceux-ci sont particulièrement indiqués dans deux situations : 1- chez les sujets chez qui l apport du critère familial/génétique (tableau II) est susceptible de compléter le score clinique et d aboutir au diagnostic (particulièrement chez l enfant et dans les formes sporadiques), permettant ainsi de mettre en place la prévention (cf. infra, (5)) ; 2- chez les sujets réunissant les critères préalablement à l analyse afin, d une part, de confirmer le diagnostic et, d autre part, de pouvoir disposer d un test permettant de conduire rapidement et simplement l enquête familiale. Dans notre expérience, la recherche d une mutation délétère du gène FBN1, identifiée à partir d un cas index chez son apparenté, permet de clarifier son statut dans environ 50 % des cas (33). L identification de la mutation est, de plus, un préalable indispensable à toute demande de diagnostic prénatal ou préimplantatoire, en dehors de toute autre considération, notamment du fait de l hétérogénéité génétique. Toutefois, compte tenu du pronostic actuel de la maladie, les demandes sont rares. Enfin, les perspectives récentes de thérapie basée sur le blocage de la voie de signalisation du TGF-b pour traiter préventivement les AAT/DA (cf. infra) soulignent le besoin de disposer d un diagnostic précoce, rigoureux et précis, grandement facilité par les tests génétiques (qui permettent d obtenir un critère diagnostique indépendamment de l âge et du phénotype). En effet, il est probable que seuls les patients atteints de syndrome de Marfan ou de prédispositions génétiques apparentées puissent bénéficier de ces thérapies (cf. infra (34, 35)). Syndrome de Marfan de type II (SMF-II, MIM#154705) et syndrome de Loeys-Dietz (LDS, MIM#609192) En 1993, Boileau et al. (36) ont décrit une famille française avec de nombreux sujets présentant des critères squelettiques et cardio-vasculaires de Marfan et dont le défaut génétique n était pas localisé sur le chromosome 15 (locus FBN1) mais sur le bras court du chromosome 3 en 3p24.2-p25 (locus MFS2) (37). Dix ans plus tard, à partir d un jeune patient japonais présentant un syndrome de Marfan et un réarrangement chromosomique complexe de la région 3p24.1 (centromérique par rapport au locus MFS2), interrompant le gène TGFBR2 (gène du récepteur II du TGFβ), une mutation d épissage et trois mutations faux-sens de ce gène ont été

19 Aspects génétiques 7 identifiées dans cinq familles avec un syndrome de Marfan, dont la famille française liée au locus MFS2 (11). Les données concernant la position conservée de ces mutations dans le domaine sérine-thréonine kinase du récepteur, la coségrégation des mutations avec les atteintes cliniques dans les pedigrees correspondants, les tests in vitro, démontraient que les mutations du gène TGFBR2 pouvaient être responsables de syndrome de Marfan. Quelques mois après cette découverte, des mutations des gènes TGFBR1 et TGFBR2 étaient également impliquées dans un nouveau syndrome avec AAT/DA et des caractéristiques marfanoïdes (13). Le syndrome de Loeys-Dietz (SLD) est caractérisé par une triade : anévrysmes/tortuosité artérielle diffuse, hypertélorisme et anomalie du palais ou de la luette (fente ou équivalent) (13, 38). En plus des signes constituant cette triade, les auteurs rapportaient également de nombreuses atteintes, plus inconstantes : cardio-vasculaires, squelettiques/craniofaciales, cutanées, neurocognitives, etc. Finalement, dans une revue récente, ils distinguent le SLD de type I (typique) d un type II très proche sur le plan phénotypique du syndrome d Ehlers-Danlos de type vasculaire (cf. infra) (38). Par la suite, des mutations des gènes TGFBR1 et TGFBR2 ont été identifiées par d autres équipes chez des sujets Marfan réunissant les critères de Gand, mais chez qui le critère majeur oculaire (ectopie du cristallin) est toujours absent, confirmant ainsi la distinction entre le type I ou classique en rapport avec les mutations du gène FBN1 et le type II (12, 39). Cette distinction est cependant en partie artificielle et surtout génétique car il existe de nombreux patients ayant un syndrome de Marfan «classique» sans critère majeur oculaire. Il est donc probable que l ectopie du cristallin dans le type I ait pour substrat le rôle de la fibrilline de type I dans la structure et la solidité des fibres de la zonule plutôt que celui de régulateur du pool de TGF-β disponible (fig. 2). En reprenant systématiquement les mutations du gène TGFBR1 (n = 20) et du gène TGFBR2 (n = 42) respectivement rapportées chez 22 et 49 cas-index réunissant les critères de Gand (SMF-II) ou non (syndromes de Loeys-Dietz, Marfan incom- Fig. 2 - Représentation schématique de la voie de signalisation du TGF-β dans le contexte des AAT/DA du syndrome de Marfan et des syndromes apparentés. A. Transduction du signal TGF-β : (1)- Des complexes latents de petite taille (SLC pour small latent complex) composés d homodimères de TGF-β inactifs associés avec les peptides LAP (latency-associated peptide) et la protéine latent TGF-β-binding-1 (LTBP1) interagissent avec l extrémité N-terminale de la fibrilline de type 1 pour former des complexes latents de grande taille (LLC pour large latent complex). Les homodimères de TGF-β peuvent être libérés du complexe LLC et (2), constituer le ligand de la sousunité II du récepteur du TGF-β (TGFBR2) qui (3), en association avec une sous-unité I (TGFBR1), recrute d autres sous-unités I et II pour former un complexe récepteur tétrahétérodimérique transmembranaire qui, une fois constitué, aboutit à la phosphorylation des sous-unités I (4). Une fois activé, le domaine sérine/thréonine kinase des sous-unités I phosphoryle la protéine «receptor-regulated Smad» (R-Smad) (5) qui, en association avec la protéine Smad-4 (6), est transloquée dans le noyau (7). Dans le noyau, ce complexe protéique Smad s associe à des facteurs et co-facteurs de transcription pour former un complexe (8) se liant sur des éléments promoteurs de gènes cibles, régulant ainsi leur transcription (9). B. Un modèle potentiel pour les AAT/DA dans le contexte du syndrome de Marfan et des syndromes apparentés : une mutation du gène de la fibrilline de type 1 ou des gènes TGFBR1/TGFBR2 conduit à une dérégulation de la signalisation TGF-β conduisant à une altération de l expression des gènes cibles qui, elle-même, entraîne une accélération de la dégénérescence de la média et de la rigidité aortique, conduisant à l apparition d AAT/DA.

20 8 Les syndromes aortiques aigus plets, forme non syndromique d AAT/DA), Mizugushi et Matsumoto (40) pointent l hétérogénéité allélique importante des phénotypes en rapport avec les mutations des gènes des récepteurs I et II du TGF-β. Il existe cependant un paradoxe entre la perte de fonction déduite ou documentée de ces récepteurs induite par certaines mutations et les stigmates d hypersignalisation TGF-β objectivées sur tissu aortique des patients (13, 34, 38, 40-42). Par exemple, chez l homme, la mutation non-sens p.arg495x du gène TGFBR2, responsable d un arrêt prématuré de la traduction, était associée à une augmentation de la signalisation TGF-β dans le tissu aortique du patient correspondant (38). De même, dans un modèle de souris transgénique déficiente en kinase-tgfbr2, une hypersignalisation TGF-β était observée (43). Des études complémentaires menées sur ce modèle souris indiquent, comme premier élément de réponse, la présence de mécanisme de régulation en aval des récepteurs («rétrocontrôle») (44). Une première caractérisation de l interactome du TGF-β montre la très grande complexité et diversité des facteurs impliqués dans cette voie de signalisation qui mobilise une multitude d équipes de recherche clinique ou fondamentale (45). Ainsi, il apparaît désormais clair que les mutations des gènes FBN1, TGFBR1 et TGFBR2 sont à l origine d un très large spectre de manifestations cliniques et que les AAT/DA dans le syndrome de Marfan et les syndromes apparentés ont au moins en partie pour support physiopathologique une hypersignalisation TGF-β (fig. 3). Sur cette base, les expériences menées à partir de souris transgéniques, visant à bloquer cette voie de signalisation à l aide d anticorps neutralisants ou de losartan (ARA2 : antagoniste des récepteurs de l angiotensine II), se sont montrées particulièrement efficaces pour prévenir les AAT/DA et d autres complications du syndrome de Marfan (à l exception de l ectopie du cristallin) (10, 46). Le mécanisme précis à partir duquel les inhibiteurs de l angiotensine II (ARA2 ou IEC) interagissent avec la voie de signalisation du TGFβ est encore en partie obscur. Le rôle de la thrombospondine 1 semble toutefois important (47). Néanmoins, s agissant de classes médicamenteuses connues de longues date chez l homme, des essais cliniques prospectifs de phase III réalisés à partir d ARA2 (losartan) ou d IEC classique (périndopril), sont déjà appliqués à des cohortes de patients ayant un syndrome de Marfan de par le monde et les premiers résultats encourageants de ces études soulèvent de très grandes attentes de la part des patients et de leurs familles (9, 48). Syndrome d Ehlers-Danlos de type vasculaire (SED vasculaire, MIM#130050) Les syndromes d Ehlers-Danlos (SED) représentent un groupe hétérogène d anomalies héréditaires du tissu conjonctif caractérisées par une hyperextensibilité cutanée, une hyperlaxité articulaire et une fragilité tissulaire. La classification de Villefranche (49) distingue sept entités principales (types : classique, hypermobile, vasculaire, cyphoscoliotique, arthrochalasique, dermatoparexis et les autres formes) et remplace la classification précédente (de «Berlin» (50)) afin de prendre en compte les aspects biochimiques et génétiques des SED. Les AAT/DA sont classiquement associés au SED vasculaire (anciennement type IV) et très rarement décrits dans les autres types de SED (51). Transmis selon une hérédité autosomique dominante, le SED vasculaire est causé par des mutations du gène COL3A1 (gène du procollagène de type III). La prévalence de ce syndrome très rare est estimée entre 1/ et 1/ (19, 52). Toutefois, le diagnostic est particulièrement difficile à établir du fait d une variabilité phénotypique importante, y compris entre sujets atteints d une même famille et il est fréquent que les enquêtes familiales et les tests génétiques révèlent la présence de patients pauci-symptomatiques avec des manifestations subcliniques, porteurs de mutation non ambiguë (53). Afin de faciliter les démarches diagnostiques, les critères de Villefranche définissent les indications des tests biochimiques ou génétiques qui seuls, en pratique, peuvent permettre un diagnostic de certitude (notamment du fait de la similitude des manifestations cliniques avec le SLD de type II ; tableau III) (49). Le SED vasculaire a un pronostic sévère avec, comme première cause de décès, des ruptures/dissections artérielles, notamment aortiques. La plus grande série rapportée à ce jour comporte 220 patients et 199 de leurs apparentés atteints (diagnostic confirmé par les tests de laboratoire) (54). La médiane de survie dans cette cohorte était de 48 ans avec des événements artériels répartis pour moitié au niveau du thoracoabdominal, dans 25 % des cas au niveau cervico-encéphalique et dans 25 % des cas au niveau des membres. Les complications artérielles récidivantes chez les patients sont à type de dissections spontanées ou plus rarement d anévrysmes disséquants (66 %), de ruptures spontanées (64 %), fistules artérioveineuses (15 %) et d anévrysmes fusiformes (14 %) (55). Classiquement, les artères musculaires de moyen calibre sont les plus fréquemment touchées (56). Ainsi, les AAT/DA ne sont pas réellement caractéristiques du SED vasculaire et restent l apanage du syndrome de Marfan. Cependant, ils peuvent survenir y compris au niveau de l aorte ascendante et sont souvent fatals (55-57).

21 Aspects génétiques 9 Tableau III Critères de Villefranche-sur-Mer pour le syndrome d Ehlers-Danlos vasculaire d après Beighton et al., 1998 (50). Critères majeurs Critères mineurs 1. Peau fine, translucide 1. Acrogérie 2. Fragilité ou rupture artérielle/ intestinale/utérine 2. Hypermobilité des petites articulations 3. Ecchymoses extensives 3. Rupture musculaire ou tendineuse 4. Aspect facial caractéristique («visage de madone») 4. Pied-bot varus équin 5. Varices précoces 6. Fistule artérioveineuse 7. Pneumothorax/hémopneumothorax 8. Récessions gingivales 9. Histoire familiale positive ou mort subite inexpliquée chez un parent proche La présence d au moins deux critères majeurs est hautement indicative du diagnostic et les tests de laboratoire sont fortement recommandés. Le gène COL3A1 est composé de 51 exons (les exons 4 et 5 sont fusionnés), distribués sur plus de 38 kb sur le bras long du chromosome 2, en 2q24.3-q31. Il code pour la chaîne pro α-1(iii) du collagène, une protéine de acides aminés parmi lesquels sont situés dans le domaine triple hélice, caractérisé par une succession de triplets répétés Gly-X(1/3)Pro-Y. L organisation génomique de la famille des gènes des collagènes fibrillaires est étroitement liée à l évolution des espèces et provient de la duplication d un gène ancestral. Par conséquent, ces gènes ont des homologies de séquence très importantes, surtout au niveau du domaine triplehélice qui comporte 42 exons débutant invariablement par un codon glycine et dont l alternance d exons, composé d un multiple de 18 ou de 33 codons, est remarquablement superposable (58). Du fait de cette structure singulière, tous les exons de ce domaine sont en phase avec le cadre de lecture et le motif d acides aminés Gly-X(1/3Pro)Y indispensable à la formation de la triple hélice. Des modifications post-traductionnelles complexes du procollagène de type III aboutissent au clivage des propeptides, puis à la formation d unités d homotrimères de collagène III, qui forment avec d autres unités collagènes des structures microfibrillaires de plus en plus complexes jusqu aux faisceaux de fibres périodiques de collagène (59). Plusieurs conséquences importantes peuvent être extraites de ces particularités : 1- parce que le collagène de type III est un homotrimère, la synthèse d une quantité égale de chaîne normale et mutée chez les patients résulte en la production d un ratio 7 unités triple-hélice anormales pour 1 unité triple-hélice normale (effet dominant négatif) ; 2- du fait des importantes homologies de séquences avec des séquences génomiques correspondantes longtemps restées indéterminées, les tests génétiques ont été jusqu à un passé récent limités aux analyses des ARN et des transcrits (ADN complémentaire) ; 3- les analyses biochimiques des collagènes (électrophorèse en SDS-PAGE (60)), techniques peu réalisables en dehors d équipes hautement spécialisées compte tenu de la très haute technicité et des moyens nécessaires, sont régulièrement citées en méthodes de référence pour le diagnostic (54). Ainsi, aucune mutation n est identifiée à partir de l ARN chez 40 % des patients présentant un profil anormal du collagène de type III sur l électrophorèse (54, 55, 57) ; 4- le type de mutations identifiées à ce jour du gène COL3A1 reflète probablement le biais méthodologique (analyses de l ARN). Il s agit de substitutions de résidus glycine obligatoires du domaine triple hélice dans environ deux tiers des cas et dans la très grande majorité des cas restants, de mutations d épissage prédictives de la synthèse d une protéine raccourcie, en phase avec le domaine triple hélice (cf. supra)