Anakinra (Kineret ) Cytokines, anticytokines et anakinra dans la PR

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1 Anakinra (Kineret ) EULAR 2002 Rapporté par P Brissaud Cytokines, anticytokines et anakinra dans la PR L IL-1b au centre de l inflammation articulaire (CA Dinarello) Deux cytokines jouent un rôle majeur dans la physiopathogénie de la PR et sont devenues les cibles privilégiées des nouveaux traitements : l IL-1 et le TNF alpha. L IL-1 beta se fixe sur le récepteur cellulaire IL-1R de type 1 ce qui provoque le rapprochement des domaines Toll cytoplasmique puis le recrutement des kinases spécifiques : IRAK, IkBK avec activation du NFkB et transmission du signal dans le noyau. Plusieurs gènes sont alors activés : cytokines, collagénases, métalloprotéases, molécules d adhésion, COX-2, inos, phospholipase A2. La libération de ces différents facteurs est responsable de la formation du pannus synovial, de l afflux de cellules inflammatoires, avec apparition des douleurs et des destructions du cartilage et de l os. L antagoniste du récepteur de l IL-1, l IL-1Ra, se fixe sur le récepteur de l IL-1 de type 1 et empêche ainsi la fixation de l IL-1 sur son récepteur, bloquant son activation et la cascade inflammatoire.

2 Dans différents modèles animaux, le blocage de l IL-1, notamment par l IL-1Ra, permet de réduire plus efficacement les destructions articulaires que l inflammation. A l inverse, les traitements anti-tnf visent essentiellement les manifestations inflammatoires précoces. Il semble bien que les effets délétères du TNF passent en partie par une action synergique avec l IL-1 puisque les souris hyperexprimant le TNF ne développent pas de pathologie si elles reçoivent de l IL-1Ra. La destruction articulaire liée au TNF semble dépendre de son effet sur l activation de l IL-1. Il est donc logique de tenter de bloquer l IL-1, notamment par l IL-1Ra, afin de limiter les destructions articulaires dans la PR. L IL-1 Ra ne bloque que l IL-1 b CK Edwards et coll. ont cultivé le sang de 4 donneurs sains et l ont mis en présence d IL-1b ou d endotoxine ou de TNF, et d IL-1Ra. Ils ont ensuite mesuré l expression des gènes de l inflammation : IL-1, TNF, COX-2.

3 L IL-1Ra n a que peu d effet sur l expression de ces gènes en l absence de stimuli inflammatoire. Par contre, la methylprednisolone inhibe ces gènes de 50 à 80%, même en l absence de stimuli. L IL-1 Ra diminue de 80% l expression de ces gènes induite par une stimulation par l IL-1, mais n a que peu d effet si la stimulation provient d endotoxine ou du TNF. L IL-1 Ra ne bloque donc que l action de l IL-1 sur les gènes des cytokines inflammatoires. L anakinra, mais pas un anti TNF, inhibe l angiogenèse sur deux modèles animaux (A. Coxon ) Le pannus synovial est caractérisé par une intense activité d angiogenèse. Les auteurs ont testé un inhibiteur de l IL-1, l IL-1 Ra ou anakinra, et un anti TNF, récepteur soluble de type I, le pegsunercept, sur l angiogenèse dans un modèle d arthrite induite chez les rats Lewis et dans un modèle d angiogenèse induite par le VEGF sur des implants de cornée chez le rat. Dans le modèle d arthrite, l anakinra entraîne une diminution des capillaires, tandis que le pegsunercept n a aucun effet. Les deux produits réduisent l inflammation et la destruction osseuse de manière similaire. Dans le modèle de néovascularisation de l implant de cornée, l anakinra diminue nettement le nombre de nouveaux vaisseaux induits par le VEGF alors que le pegsunercept n a aucun effet. Cette étude montre donc que le blocage de l IL-1 réduit la néo-angiogenèse tandis que les anti TNF n ont aucun effet. Destruction articulaire et handicap fonctionnel D van der Heijde La principale conséquence de la PR est le risque de destruction articulaire avec le handicap fonctionnel qui s ensuit. Ces destructions articulaires sont très précoces, survenant dans la majorité des cas dès la première année, et doivent être dépistées rapidement par des radios des mains et surtout des pieds, voire bientôt peut être par IRM ou écho-doppler. Parmi les patients qui ont des lésions articulaires des mains ou des pieds, 69% ont au moins une atteinte érosive d une grosse articulation. Parmi les patients qui n ont pas de lésions radiologiques des mains ou des pieds, aucun ne développe de lésions des grosses articulations à 12 ans. Tout au long de l évolution de la maladie, il existe une relation entre l importance des destructions articulaires et le handicap fonctionnel mais aussi entre l activité de la maladie et les lésions radiologiques. Il est donc probable que la suppression précoce des manifestations articulaires pourrait limiter les risques de destruction articulaire. C est donc la tendance actuelle qui tend vers un traitement actif le plus précocement possible dans la PR. Les études cliniques avec l anakinra ont démontré l efficacité de ce produit pour diminuer la progression du score de Sharp chez les patients souffrant de PR, et ce d autant plus que le traitement est plus précoce.

4 Il est remarquable que cette amélioration radiologique est parallèle à une amélioration des scores fonctionnels mesurés notamment par le HAQ. Devenir des patients (D Scott) Le score de qualité de vie le plus utilisé dans la PR est le HAQ et il est bien corrélé à l activité de la maladie et à l importance de la douleur. C est un bon reflet du handicap fonctionnel des patients. Les traitements de fond et les biothérapies montrent une amélioration du HAQ parallèle à l amélioration clinique. L anakinra a montré les même effets bénéfiques sur le HAQ dans plusieurs études randomisées. Pour mesurer les effets des différents traitements, on utilise aussi le Short Form 36, SF-36, et le Nottingham Health Profile, NHP. Les différents traitements de fond, les biothérapies dont l anakinra, ont tous montré une amélioration parallèle du HAQ et des scores de qualité de vie SF-36 et NHP. Une étude randomisée avec l anakinra a montré à 6 mois une nette

5 amélioration des différents scores, notamment la mobilité, l énergie et les réactions douloureuses et émotionnelles. Ces traitements, et notamment l anakinra, permettent une amélioration non seulement de l état articulaire mais aussi des différents paramètres de la qualité de vie. Impact clinique de l anakinra W Graninger L anakinra (Kineret) en monothérapie a prouvé son efficacité chez des patients réfractaires aux traitements de fond classiques et a montré qu il était capable de ralentir la progression des lésions radiologiques. Dans deux études contrôlées, l anakinra, aux doses de 1 mg/kg ou 2 mg/kg, en association avec le methotrexate s est montré plus efficace que le methotrexate seul avec un ACR20 à 3 mois atteint dans 46 et 38% des cas. Dans une étude comparant le methotrexate avec de l anakinra, 100 g/j, ou du placebo, l ACR 20 a été atteint chez 38% des patients dans le groupe anakinra contre 22% dans l autre groupe.

6 On observe aussi un impact plus important sur les marqueurs de l inflammation dans le groupe anakinra. L association d anakinra avec le methotrexate permet d obtenir une amélioration rapide en 2 à 4 semaines, avec une réponse clinique qui se maintient tout au long du traitement. Association anakinra et anti TNF Association anakinra et etanercept Schiff et coll. ont présenté les données évaluant la tolérance de l association anakinra (Il1- Ra) et étanercept chez 58 patients traités en ouvert pendant 24 semaines. Vingt et un patients (36 %) ont arrêté le traitement (11 fois pour effets indésirables, 7 fois pour inefficacité). Les effets indésirables les plus fréquents ont été les réactions au point d injection (83 %). 48 % des sujets ont fait une infection dont 7 % une infection grave (cellulite n=2, pneumonie n=2). Aucune infection opportuniste ni tuberculose n ont été constatées. L association d anakinra et d etanercept semble donc relativement bien tolérée sur une période de 6 mois et le profil de tolérance ne semble pas différent de celui de chaque molécule. Traitement de la PR par anakinra associé au pegsunercept (S.W. Martin) Les auteurs ont testé chez des patients atteints de PR l association d un traitement par anakinra 100 mg/j en sous cutané avec soit du placebo soit de pegsunercept, qui est un récepteur soluble de type I du TNF pégylé, à doses croissantes 10, 30, 60 mg par semaine ou 800 mg/kg deux fois par semaine, pendant 70 jours.

7 Les dosages d anakinra sont restés stables chez tous les patients, ainsi que sa clearance rénale. La concentration maximale de pegsunercept a été obtenue entre 48 et 72 heures selon les doses, sans différence de clearance que celle observée chez des patients ne recevant que du pegsunercept. L administration de ces deux traitements en même temps ne modifie pas leur pharmacodynamie. Profile de tolérance de l anakinra (RM Fleischmann, J. Tesser) La tolérance de l anakinra a été testée dans des études cliniques incluant plus de patients. Une étude de tolérance sur 3 ans a été conduite avec 100 mg/j d anakinra ou du placebo chez patients. Le seul effet secondaire fréquent est une réaction aux points d injection (32,9% vs 72,6%). Ces réactions sont en général modérées et disparaissent rapidement. Elles ne sont responsables d arrêt du traitement que dans 7,3% des cas. La fréquence des autres effets secondaires ne diffère pas de celle observée dans les groupes placebo. Il en est de même pour les arrêts du traitement et les décès. Les infections respiratoires hautes sont un peu plus fréquentes sous anakinra que sous placebo (19,1% sous placebo et 14,3% sous anakinra). Des effets secondaires sévères sont survenus chez 7,1% des patients sous anakinra et 6,5% sous placebo. L aggravation de la PR était l effet secondaire le plus fréquent dans le groupe placebo et les infections dans le groupe anakinra. On retrouve 0,9% de pneumopathie dans le groupe anakinra et 0% dans le groupe placebo. M. Schiff et coll. ont individualisé tous les patients souffrant d une comorbidité : cardiovasculaire, pulmonaire, infections chroniques ou opportunistes, pathologie démyélinisante ou accident vasculaire cérébral, diabète, pathologie maligne, atteinte rénale. Pour chaque catégorie, l incidence des effets secondaires a été apprécié. La seule constatation notable est une augmentation des infections bénignes (2,1% versus 0,4% sous placebo) chez les patients sous anakinra, sans infection mortelle ni opportuniste. Dans cette vaste étude, aucun cas d infection opportuniste ni de tuberculose n a été constaté, ni aucun cas de pathologie maligne. Le profil de tolérance de l anakinra vis à vis des infections est donc nettement plus favorable que celui des anti TNF. L administration d anakinra en plus du traitement classique de la PR n entraîne pas d augmentation des risques d effets secondaires, en dehors des réactions aux sites d injection. L anakinra en pratique A Rubbert L anakinra (Kineret) a été admis en Europe en mars 2002 pour le traitement de la PR résistante, en association avec le methotrexate. Ce traitement est indiqué chez les patients dont la PR reste active malgré les traitements de fond classiques. Pour l instant, aucune donnée ne permet de savoir s il est possible de prescrire ce traitement dans certaines situations : syndrome de chevauchement avec le lupus, syndrome démyélinisant, antécédent de tuberculose, antécédent de cancer, grossesse.

8 La demi-vie courte de ce produit est un avantage en cas de toxicité, comme les infections ou les réactions aux sites d injection, mais aussi lorsqu il faut arrêter le traitement pour une infection sévère ou une intervention chirurgicale. Malgré l obligation d une injection sous-cutanée tous les jours, les patients ont une bonne compliance du traitement. L injection se fait avec un système spécial très pratique pour les patients souffrant de PR. Un kit d information très simple et très complet est fourni aux patients et aux médecins prescripteurs, ce qui facilite la réalisation pratique de ce traitement. Il est disponible sur le site web :