CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES

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1 ANNEXE I CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES I

2 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES Le 29 janvier 1997, les autorités italiennes ont saisi l'emea en application de l'article 15a de la Directive du Conseil 75/319/CEE, suite à la suspension de la mise sur le marché et de l'utilisation de. Les motifs de la saisine ont été résumé comme suit : les autorités italiennes ont retiré le vaccin du marché, après qu il eut fait l objet d une évaluation négative quant au rapport risques-avantages par comparaison avec les autres vaccins Hib, vu l existence d un risque de transmission des agents infectieux responsables de l encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) lié à l utilisation de matières bovines de la catégorie I (bouillon de tissus cérébraux et cardiaques - BHI) pendant le processus de production. Sur la base des motifs de la saisine, le CPMP a examiné les points suivants: 1. Les réactifs biologiques utilisés pendant les premières étapes du processus de fabrication. 2. Identification des étapes spécifiques du processus de production consacrées à la suppression des agents transmissibles. 3. Contrôles mis en place pour identifier, de manière appropriée, la source des matières provenant de bovins. 4. Remplacement du bouillon de tissus cérébraux et cardiaques (BHI). L'évaluation des informations scientifiques disponibles a permis de conclure que peut être considéré comme un vaccin sûr pour les raisons suivantes : Les tissus de catégorie I d'origine bovine (agar BHI à phase solide) sont employés au début du processus de production afin d'encourager le développement des souches de production et ne sont plus employés dans la suite du processus. II

3 Le risque de transmission d'encéphalopathie spongiforme bovine semble théorique si l'on considère toutes les mesures prises et qui contribuent au caractère sûr du produit final: l'identification de la source des matières bovines de départ dans les zones dépourvues d'esb la matière concernée (agar BHI à phase solide) est utilisée tout au début du processus de production, après avoir subi des étapes de traitement sévères (digestion, chauffage à sec prolongé, traitement de l'agar par autoclave) la purification ultérieure et les étapes de traitement chimique compris dans le processus de fabrication dosage et voie d'administration du médicament fini. Le 16 avril 1997, le CPMP ayant constaté qu il avait été répondu à toutes les questions concernant la qualité, la sécurité et l efficacité de, a adopté un avis favorable conformément à l'article 15a de la Directive du Conseil 75/319, telle que modifiée, recommandant le maintien de l'autorisation de mise sur le marché conformément au résumé des caractéristiques du produit annexé à l'avis. Dans cet avis, il est également mentionné que les titulaires des autorisations de mise sur le marché soumettraient des modifications au niveau des autorisations de mise sur le marché nationales afin de remplacer le milieu de culture cellulaire à base d'agar dans le bouillon de tissus cérébraux et cardiaques (BHI) par un milieu de culture cellulaire à base de peptone de soja dans le processus de fabrication, conformément à la ligne directrice du CPMP sur la minimisation du risque de transmission des agents infectieux responsables de l'encéphalopathie spongiforme bovine par le biais de médicaments. Les modifications ont été soumises par les titulaires des autorisations de mise sur le marché à tous les Etats membres le 25 avril 1997, conformément au règlement de la Commission n 541/95, la Belgique faisant fonction d'etat membre de référence. III

4 Suite à une saisine par la Commission européenne en vertu de l'article 12 de la Directive du Conseil 75/319/EEC telle que modifiée, les données soumises afin de justifier la modification ont été évaluées par le CPMP. Les résultats de l'étude présentés par les titulaires des autorisations de mise sur le marché n'ont pas révélé de différence entre le produit dérivé du milieu de culture approuvé, qui correspond au bouillon de tissus cérébraux et cardiaques (BHI) et celui dérivé du milieu de culture modifié, qui correspond au milieu à base de soja. Des lots du "nouveau "produit fini seront disponibles selon les délais mentionnés dans la lettre jointe émanant des titulaires des autorisations de mise sur le marché. Au cours de sa réunion du 24 septembre 1997, le CPMP a considéré que l'utilisation du nouveau processus de fabrication n'entraîne pas de différences dans la qualité, la sécurité et l'efficacité de et a confirmé son avis d'avril Par conséquent, un avis favorable a été adopté par le CPMP. Les titulaires des autorisations de mise sur le marché ont convenu de soumettre les résultats des études de stabilité réalisées sur les intermédiaires à base de soja et le produit final devant être présentés sur une base permanente selon le délai convenu. IV

5 ANNEXE II LISTE DES DÉNOMINATIONS DU MÉDICAMENT, DES TITULAIRES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ, DES CONDITIONNEMENTS V

6 PRIMAIRES ET DES TAILLES D EMBALLAGE DANS LES ÉTATS- MEMBRES VI

7 État membre : Autriche Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Wyeth Lederle Pharma GmbH Storchengasse 1/2 A-1150 Wien Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîtes de 1 et de 5 flacons monodose État membre : Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Belgique Cyanamid Benelux (Belgium) S.A. Lederle Pharmaceutical Division Rue du Bosquet Louvain-la-Neuve Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîte contenant 1 flacon monodose VII

8 État membre : Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Belgique Cyanamid Benelux (Belgium) S.A. Lederle Pharmaceutical Division Rue du Bosquet Louvain-la-Neuve État membre : Danemark Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Wyeth Lederle Nordiska AB Råsundavägen 1-3 Suède Solna Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîte contenant 1 flacon monodose État membre : Finlande VIII

9 Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Wyeth Lederle Nordiska AB Råsundavagen 1-3 Suède SOLNA Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîte de 4 flacons monodose IX

10 État membre : Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : France Wyeth Lederle Le Wilson 2 80, avenue du Président Wilson Paris la Defense Cedex France Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîte de 1 flacon monodose État membre : Allemagne Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Lederle Arzneimittel GmbH & Co. Pfaffenrieder Strasse Wolfratshausen Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage X

11 Boîtes de 1, 5, 25 et 50 flacons monodose État membre : Grèce Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Pharmaserve - Lilly S.A.C.I. 15 th klm National Road Athens-Lamia Kifissia Grèce Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîte contenant 1 flacon monodose État membre : Irlande Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Cyanamid of Great Britain Limited Cyanamid House, Fareham Road Gosport, Hampshire, PO13 0AS XI

12 Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîtes de 1 et 10 flacons monodose XII

13 État membre : Italie Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Wyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, Aprilia (LT) Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîtes de 1 et 10 flacons monodose État membre : Luxembourg Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Cyanamid Benelux (Belgium) S.A. Lederle Pharmaceutical Division Rue du Bosquet Louvain-la-Neuve Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîte contenant 1 flacon monodose XIII

14 État membre : Pays-Bas Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Cyanamid Benelux (Nederland) B.V. Lederle Pharmaceutical Division Stationsplein XL Etten-Leur Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîte contenant 1 flacon monodose État membre : Portugal Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Wyeth Lederle Portugal (Farma), Lda. 2 Rua Dr. António Loureiro Borges, no. Miraflores, 1495 ALGÉS XIV

15 Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîte contenant 1 flacon monodose XV

16 État membre : Espagne Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Cyanamid Iberica S.A. Lederle Division San Sebastian de los Reyes (Madrid) Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîte contenant 1 flacon monodose État membre : Suède Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Wyeth Lederle Nordiska AB Rasundavagen 1-3 Suède SOLNA Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîtes de 1 et 10 flacons monodose XVI

17 État membre : Royaume-Uni Titulaire de l autorisation de mise sur le marché : Cyanamid of Great Britain Limited Cyanamid House, Fareham Road Gosport, Hampshire, PO13 0AS Forme pharmaceutique, dosage Conditionnement primaire et tailles de l emballage Boîtes de 1 et 10 flacons monodose XVII

18 ANNEXE III RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT XVIII

19 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE PRINCIPE ACTIF Quantité pour 0,5 ml Haemophilus influenzae type b (souche PBCC 197) oligosaccharide 10 µg conjugué à la protéine diphtérique CRM µg est une solution stérile d'oligosaccharides obtenus par dépolymérisation chimique d'un polysaccharide capsulaire hautement purifié, le polyribosyl-ribitolphosphate (PRP), isolé à partir d'haemophilus influenzae type b. Les oligosaccharides sont activés sélectivement et sont liés de façon covalente à la protéine CRM197. La protéine CRM197 est une variante non toxique de la toxine diphtérique. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques XIX

20 Le vaccin, Haemophilus influenzae b conjugué à la protéine diphtérique CRM197 est indiqué pour l'immunisation de l'enfant âgé de 2 mois à 5 ans contre les infections invasives provoquées par Haemophilus influenzae type b (Hib) Posologie et mode d'administration Posologie La primovaccination peut être débutée dès l'âge de 2 mois ou plus tard. Elle devra consister en 3 injections administrées à intervalles de 4 à 8 semaines. Un schéma alternatif consiste en 2 injections administrées à intervalles de 6 à 8 semaines. Chez les enfants âgés de 6 à 12 mois qui n'ont pas été préalablement vaccinés, deux injections administrées à intervalles de 6 à 8 semaines peuvent être suffisantes. Pour une protection à long terme, une dose de rappel peut être administrée au cours de la deuxième année, particulièrement chez les enfants vaccinés selon le schéma à 2 doses. Chez l'enfant âgé d'un an ou plus, et non vacciné préalablement, la protection pourra être assurée par l'administration d'une dose unique. peut être administré aux enfants prématurés en fonction de leur âge chronologique. Mode d'administration doit être administré par injection intramusculaire Contre-indications XX

21 Hypersensibilité à l'un des composants du vaccin, y compris l'anatoxine diphtérique. Comme pour les autres vaccins, l'administration de doit être différée en cas de maladies aiguës fébriles sévères. XXI

22 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particuliéres d'emploi doit être administré exclusivement par voie intramusculaire. Le vaccin ne doit pas être injecté par voie intradermique ou intraveineuse, car la sécurité et l immunogénicité de ces voies d administration n ont pas été évaluées. Comme pour toute injection de vaccin, un traitement médical et une surveillance appropriée doivent être mis en oeuvre immédiatement dans les rares cas de survenue d'une réaction anaphylactique après l'administration. ne protège pas contre H. influenzae d'autres souches que le type b, ou contre d autres micro-organismes responsables de méningites ou de maladies infectieuses. En cas d'utilisation du vaccin chez des sujets immunodéficients à la suite d'une anomalie génétique ou par un traitement immunusuppresseur, la réponse immunitaire attendue peut ne pas être obtenue. L'infection due au VIH (Virus de l'immunodéficience Humaine) n'est pas considérée comme une contre-indication à l'administration de Interactions avec d autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune altération de la réponse immunologique vis-à-vis de chacun des antigènes n'a été observée lorsque est administré en même temps mais en des sites différents que le vaccin adsorbé diphtérique-tétanique-coqueluche associé au vaccin poliomyélitique oral à des enfants âgés de 2 à 20 mois, ou en même temps que le vaccin rougeole-oreillons-rubéole à des enfants âgés de 14 à 16 mois Utilisation au cours de la grossesse et de l'allaitement L'administration de n'est pas prévue chez les adultes, aussi, l'information sur la sécurité d'utilisation durant la grossesse et l'allaitement n'est pas disponible Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Sans objet XXII

23 4.8. Effets indésirables Erythème local, chaleur et oedème au niveau du site d'injection ont été rapportés. Comme après toute injection, une douleur locale peut apparaitre. Des effets systémiques ont été rapportés après l'administration de tels que fièvre, céphalées, malaise, irritabilité, cris persistants, perte d'appétit, vomissements, diarrhées, sommeil agité et réactions d'hypersensibilité (y compris des réactions anaphylactiques et des éruptions cutanées) Un érythème multiforme, un syndrome de Guillain-Barré et des convulsions ont été observés après l'administration du polysaccharide ou des vaccins conjugués de l'haemophilus influenzae de type b: aucune relation de cause à effet n'a été établie entre l'un de ces événements et la vaccination Surdosage On ne dispose d'aucune expérience concernant un surdosage par XXIII

24 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Classe pharmacothérapeutique: vaccin contre Haemophilus influenzae type b, antigène purifié et conjugué. Code ATC: JO7AG Propriétés pharmacodynamiques La réponse immunitaire est de type IgG prédominante, sous-classe IgG1. De plus, une étude a montré que, lors de l'évaluation in vitro de l activité bactéricide dépendant du complément, 95% des sérums des enfants présentaient une activité bactéricide après deux injections du vaccin et plus après trois injections Propriétés pharmacocinétiques La réponse immunologique après chaque vaccination par suit une cinétique classique cellule T-dépendante. Aucune étude n'a été réalisée afin de déterminer le sort du vaccin au niveau du site d'injection ou au niveau systémique. Toutefois, il est établi grâce à des études chez l'homme, que le vaccin et/ou ses produits d'hydrolyse sont partiellement éliminés par le rein Données de sécurité précliniques Sans objet 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables Incompatibilités XXIV

25 Aucune incompatibilité n'a été observée ni rapportée Durée de conservation La date de péremption est indiquée sur le conditionnement. La durée de conservation est de 2 ans Précautions particulières de conservation doit être conservé de +2 C à +8 C. Ne pas congeler. Ne pas utiliser le vaccin s'il a été congelé Nature et contenu de l'emballage est une solution limpide et incolore. Présenté en 1 flacon (verre) unidose Instructions pour l'utilisation et la manipulation, et l'élimination (le cas échéant) Avant l'administration, vérifier visuellement que le vaccin ne présente pas de particules en suspension ou de changement dans son aspect. Agiter le flacon avant utilisation. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ XXV

26 8. NUMÉRO AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MÉDICAMENTS 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE XXVI