Mettons en pratique le traitement des dyslipidémies selon les nouvelles recommandations européennes

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1 Mettons en pratique le traitement des dyslipidémies selon les nouvelles recommandations européennes O. S. Descamps À travers l analyse d un cas clinique, nous revoyons les différentes étapes décisionnelles du traitement des dyslipidémies selon les nouvelles recommandations Européennes et Belges. Nous essayons de nous y conformer au mieux pour le bien de nos patients tout en tenant compte, bien sûr, des limitations économiques requises par l INAMI il y a deux ans. INTRODUCTION Les récentes recommandations publiées par l EuropeanAtherosclerosis Society et l European Society of Cardiology (1) ont apporté quelques nouveaut és par rapport à celles du précédent «Joint European Societies Task Force guidelines on the prevention of CVD in clinical practice» de 2007 (2, 3). Ces nouveautés ont été résumées pour l e ssentiel dans deux articles précédents (4, 5). Parmi les plus importantes : la stratification plus nuancée du risque en quatre catégories (très élevé, élevé, modéré, bas) plutôt qu en deux (élevé, bas), avec la possibilité de nuancer le calcul du risque par SCORE en fonction du cholestérol HDL, le renforcement des cibles de cholestérol LDL (LDL-C), l arrivée d une nouvelle cible, le cholestérol non-hdl (non HDL-C) et une stratégie pour faire face au problème de tolérance (musculaire et hépatique). Ici, nous apporterons un éclaircissement pratique à l utilisation de ces recommandations à partir d un algorithme qui les schématise (figure 1) et à travers l analyse d un cas clinique pas à pas (en italique dans les encadrés ci-dessous). Le cas discuté a été imaginé pour regrouper une série de difficultés dans la prise de décision thérapeutique. Nous partirons aussi du principe que la patiente a déjà reçu tous les soins pour améliorer les autres facteurs de risque (mais sans perte de poids, et sans réduction suffisante de sa tension artérielle). Loin d être un cas de figure exceptionnel, il s avère malheureusement qu il est plus difficile de réduire quantitativement ces facteurs de risque que le taux de cholestérol. Nous essayons aussi de nous conformer aux limitations exigées par l INAMI en matière de prescription de médicaments «bon marché», qui doivent impérativement être balancées par le bien du patient. La patiente, une femme de 59 ans, vient nous consulter parce qu elle a atteint l âge auquel sa sœur a fait un infarctus il y a deux ans. Histoire personnelle : une épreuve d effort récente normale avec un effort sous maximal. Histoire familiale : sa mère est obèse et diabétique traitée environ depuis l âge de 60 ans, et sa sœur a bénéficié d un pontage coronarien, suite à un infarctus, à 59 ans. Habitudes hygiéno-diététiques : fumeuse (15 cigarettes par jour), sédentaire (travaille dans un bureau, ne pratique pas de sport, et ne se livre qu à des loisirs d intérieur). Examen clinique : poids : 92 kg ; taille 1,74 m (Index Masse Corporelle IMC : 30,5 kg/m²) ; tour de taille : 99 cm ; Pression artérielle : 145 / 85 mm Hg, pas de souffle, pas de xanthome, pas d arc cornéen. MOTS-CLEFS Prévention,maladie cardiovasculaire, risque cardiovasculaire,cholestérol, Triglycérides, HDL cholestérol, Diabète. Biologie : cholestérol total : 227 mg/dl; cholestérol HDL (HDL-C) : 33 mg/dl; triglycérides (TG): 385 mg/dl: cholestérol LDL (LDL-C) : 117 mg/dl (tableau 1); glycémie : 112 mg/dl ; fonction rénale, hépatique et thyroïdienne normale. 166 Louvain Med. 2012; 131 (4):

2 C. A. R. D. I A QUE Cœur Cerveau Artères + Rein SCORE (%) Diabète Compliqué Age > 40 ans Risque (> 1 facteur) Intense, Isolé Cholestérol > 300 mg/dl HTA > 18/10 mm Hg Autres Diabètes (jeune sans complication) + Questionner SCORE Risque très élevé Risque élevé Risque modèré Risque bas LDL < 70 mg/dl Statine (± association) LDL < 100 mg/dl Statine (± association) LDL <115 mg/dl (± statine) Pas de statine SCORE < 10% SCORE < 5% non HDL < 100 mg/dl non HDL < 130 mg/dl SURVEILLANCE Lipide Enzyme hépatique Enzyme musculaire si myalgie FIGURE 1 Algorithme du traitement des dyslipidémies en prévention cardiovasculaire. 1. PREMIÈRE QUESTION (FIGURE 1) : QUEL EST LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE DU PATIENT? En quelques questions rappelées par les lettres et syllabes de l acronyme «C.A.R.D.I.A.QUE.», il est facile de positionner le patient dans une des quatre catégories (figure 1) Acronyme «C.A.R.D.I.A.QUE.» S il y a une histoire de maladie cardiovasculaire («C»), coronarienne ou cérébro-vasculaire ou artérielle ( «A» ) en général (artérite périphérique, anévrisme, ), s il y a une insuffisance rénale («R») définie par une filtration glomérulaire inférieure à 60 ml/min/1,73 m² ou si il y a un diabète («D») soit de type I ou II compliqué de l atteinte d organe (microalbuminurie), ou de type II sans complication mais chez un patient (comme c est le plus souvent le cas), âgé de plus de 40 ans et souffrant d autres facteurs de risque (notons que, dans le diabète, les trois conditions de «Complication, d Âge et de facteur de Risque, reproduisent aussi l acronyme «CAR», ce qui peut constituer un moyen mnémotechnique supplémentaire), on dira que le patient est d emblée à «risque très élevé».. Pour les autres («A») patients diabétiques sans les caractéristiques ci-dessus (il est jeune et n a aucun facteur de risque) et aussi pour les autres patients, qui ont un facteur de risque particulièrement sévère ou intense («I») même s il est isolé («I»), comme une hypercholestérolémie familiale (cholestérol > 300 mg/dl) ou une hypertension artérielle sévère (>180 mm Hg), il a un «risque élevé». Tous les autres individus qui ne présentent pas l une des caractéristiques ci-dessus, devront faire l objet d un questionnement («QUE»), dernière syllabe de l acronyme «C.A.R.D.I.A.QUE») par SCORE Belgique (6) SCORE avec deux nouveautés SCORE est la charte utilisée depuis 2003 pour calculer le risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans en fonction des cinq facteurs classiques de risque (sexe, âge, habitude tabagique, pression artérielle systolique et taux de cholestérol tota l). On nuancera aussi ce risque de manière «semi-quantitative» (plus haut ou plus bas) avec les autres facteurs de risque. Première nouveauté: il est maintenant possible de nuancer de manière quantitative le risque SCORE selon la présence d antécédents familiaux et selon le taux de cholestérol HDL (1,7, 8) 167

3 Femmes Hommes Non fumeuses Fumeuses Non fumeurs Fumeurs Age Age Multiplier le SCORE par les facteurs cidessous : Multiplier le SCORE par les facteurs cidessous : HDL-C (mg/dl) Pression artérielle systolique (mmm Hg) Pression artérielle systolique (mmm Hg) HDL-C (mg/dl) 30 X 1,8 40 X 1,5 45 X 1,2 55 X 1 60 X 0,8 70 X 0,7 Antécédents familiaux 30 X 1,3 40 X 1,1 45 X 1 55 X 0,9 60 X 0,8 70 X 0,7 présent X 1,7 présent X 2 Autres facteurs Autres facteurs Triglyc. > 150 mg/dl Tour de taille > 80 cm Triglyc> 150 mg/dl Tour de taille > 94 cm Sédentarité Précarité sociale Plaque à l écho Sédentarité Précarité sociale Plaque à l écho artérielle Lp(a) > 3 mg/dl Cholestérol total (mg/dl) Cholestérol total (mg/dl) Antécédents familiaux artérielle Lp(a) > 3 mg/dl 0 0 FIGURE 2 Table de risque SCORE, calibrée pour la Belgique (risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans) et ajustement selon le taux de cholestérol HDL et des antécédents familiaux. Référence : Adapté de De Backer et al. (6) et Descamps O et al 2012 (8) 168

4 (voir les indices de multiplications dans la figure 2). On verra dans notre exemple comment la prise en compte du HDL-C et d autres facteurs peut modifier, parfois de manière importante, le calcul du risque à l échelle individuelle. Autre nouveauté : on ne classera plus les patients selon une seu le «frontière de risque» (en dessous ou au dessus de 5%), mais sur base de trois «frontières de risque», 1%, 5% et 10 %. Ainsi, si le risque SCORE est inférieur à 1%, il sera dit «bas», entre 1 et 5%, on parlera de risque «modéré», entre 5 et 10%, de risque «élevé», et au dessus de 10%, de risque «très élevé». Pour notre patiente qui n a ni histoire cardiovasculaire, ni diabète, ni facteur de risque extrêmement sévère, nous devons calculer le risque SCORE. Compte tenu de son sexe, âge, pression artérielle systolique et taux de cholestérol total, nous voyons que le risque SCORE est de 4 % (figure 2). Compte tenu du cholestérol HDL proche de 30 mg/ dl, nous pouvons multiplier ce risque par le facteur de correction spécifique ( X 1,8 ; voir figure 2), soit 7,2%. Compte tenu de son antécédent familial (chez sa sœur, une femme avant 60 ans) nous pouvons aussi le multiplier par 1,7 (voir figure 2), soit un SCORE réel de 12,2%. Outre ces deux-ci, la présence d autres facteurs de risque (taux élevés de triglycérides, obésité, sédentarité,, cfr figure 2) justifie que l on considère le risque plus élevé que calculé (ici pas de correction quantitative, mais juste une modulation vers le haut). Ainsi, au total, on peut estimer que le risque de cette patiente de mourir de maladie cardiovasculaire dans les 10 ans approche vraisemblablement les 15% 1 (tableau I), soit donc dans la catégorie de risque dit «très élevé». 1 Pour justifier le passage d un risque SCORE de 12% à un risque SCORE d au moins 15% (>15%) suite à la présence de trois facteurs de risque (taux élevés de triglycérides, obésité, sédentarité), il faut se rappeler qu un facteur peut être considéré comme facteur de risque indépendant et significatif sur le plan clinique à la condition qu il augmente au minimum le risque de 10% après ajustement des autres facteurs de risque (soit on multiplie le risque par un facteur multiplicatif de 1,1) (Nordestgaardet al. JAMA. 2007;298: ). Soit ici pour trois facteurs de risque (taux élevés de triglycérides, obésité, sédentarité), 1,1 x 1,1 x 1,1 = 1,33. On peut ainsi multiplier 12% par 1,3 (ce qui donne 16% ; nous avons pris 15% comme base pour faciliter les calculs par la suite). On voit comment d un risque «modéré» de 4%, on peut passer à un risque plus élevé mais plus réaliste de 15% en affinant avec le taux d HDL-C, les antécédents familiaux, et les autres FR. Si on veut connaître le risque total (fatal et non fatal), il suffit de multiplier par 3 pour les hommes, par 4 pour les femmes, par un peu moins pour les personnes plus âgées (soit pour notre patient de 59 ans, par 3, et donc ici un risque global de ~45%). Cette autre façon d exprimer le risque total (avec un chiffre plus élevé!!!) peut être un moyen de mieux sensibiliser le patient pour qu il soit plus motivé à suivre son régime et à prendre ses médicaments. 2. DEUXIÈME QUESTION (FIGURE 1), COMMENT TRAITER LE CHOLESTÉROL DE CE PATIENT? Le taux de LDL-C reste la cible primaire. Toujours pour mieux nuancer la prévention cardiovasculaire, il n est plus question de se limiter à un seul taux cible de LDL-C (< 100 mg/dl pour le risque haut, et rien pour le risque bas) mais d adopter des cibles plus nuancées et pondérées selon le risque. Entre autre, un taux cible très bas (>70mg/dl) de LDL-C pour les patients à risque le plus élevé, puisque les études tendent à indiquer que c est la condition pour obtenir la régression des plaques d athérome, autrement dit «un rajeunissement» des artères. Retenons aussi dés à présent que lorsque le taux de LDL-C est indisponible (parce que non calculable, c est le cas si le taux de TG est > 400 mg/dl), nous nous baserons non plus sur le taux de cholestérol total, comme cela était suggéré auparavant mais sur le taux de cholestérol non HDL (voir 4) Trois cibles Pour chaque catégorie de risque, les cibles thérapeutiques sont les suivantes : cholestérol LDL < 70 mg/dl si le risque est «très élevé», < 100 mg/dl si le risque est «élevé», et < 115 mg/dl si le risque est «modéré». Pour certains patients «à risque très élevé», où la cible de 70 mg/dl ne peut être atteinte (parce que le LDL-C est trop élevé au départ), on recommandera de réduire le taux de LDL-C d au moins 50%. Dans la majorité des cas, ceci exigera de prescrire une statine puissante (rosuvastatine, atorvastatine), à dose appropriée ou l association d une statine avec l ezetimibe (Ezetrol ) Quelle statine, à quelle vitesse et à quelle dose La statine sera toujours le traitement de première intention (même en cas de dyslipidémie mixte avec élévation du cholestérol et des triglycérides, comme nous le verrons plus bas ( 4)). On commencera par la prescription de la statine à la dose la plus efficace compte tenu du taux de base et du taux cible de LDL-C. On ajustera ensuite le traitement d autant plus vite que le risque est élevé. L idéal serait en effet d intensifier, si cela est nécessaire, le traitement rapidement pour obtenir la cible souhaitée dans les plus brefs délais. L observance et la satisfaction du patient et du médecin en dépendent Aspects scientifiques dans le choix de la statine Scientifiquement, le choix et la dose de la statine doivent être basés sur un critère quasi mathématique : la réduction du LDL-C à obtenir. Le pourcentage de réduction nécessaire est facilement estimable par l écart entre le taux de départ du LDL-C et la valeur cible à atteindre (fonction du niveau de risque) divisé par le taux de départ du LDL-C. C est en fonction de ce pourcentage qu on choisira la statine et son dosage? La figure 3 montre la puissance de réduction du LDL-C de chaque traitement qui, pour les statines, est par ordre croissant : fluvastatine<pravastatine<simvastatine< atorvastatine <rosuvastatine (9). Un doublement de la dose de statine conduit, en moyenne, à une diminution supplémentaire du taux de LDL-C de 4 à 6 %. Une autre manière d intensifier le traitement est d associer à la statine un des autres médicamentsanti-dyslipidémiants 169

5 (figure 3). Parmi ceux-ci l ezetimibe (Ezetrol ) est celui qui donne la plus grande réduction supplémentaire (20% à 25%) de LDL-C Aspects économiques dans le choix des statines D un point de vue pratique, il faudra aussi tenir compte des réglementations actuelles de l INAMI (10) visant à favoriser les traitements par statine bon marché (simvastatine générique ou Zocor, pravastatine générique ou Prareduct et à l avenir atorvastatine). La règle actuelle est de demander au médecin de «toujours» débuter le traitement par ce type de statine en prévention primaire et «en général» en prévention secondaire ou en cas de diabète. Dans ce dernier cas, il reste donc une possibilité de commencer avec une autre statine, notamment si l écart est trop important entre la concentration de LDL-C et la valeur cible à atteindre. D autres lim itations notoires par rapport aux nouvelles recommandations européennes existent sous l effet de certaines règles de l INAMI. D une part, il n est pas possible de prescrire (même si on est en chapitre II, c est-à-dire contrôle a posteriori) un traitement hypolipémiant pour les patients à risque modéré (entre 1 et 5%). D autre part, même chez les patients à risque élevé ou très élevé, la prescription d hypolipémiants n est possible que si le taux de LDL-C du patient dépasse 115 mg/dl, en prévention primaire 1, ou 100 mg/dl en prévention secondaire ou dans le diabète (10). Il est à souhaiter que la réglementation puisse s ajuster dans le futur à ces nouvelles recommandations européennes Avant la prescription d une statine, on s assurera Avant la mise en route d un traitement, on s assurera que les taux de CK (créatine phosphokinase) ne sont pas trop élevés. S ils sont très élevés (> 5 fois la limite normale supérieure), on s abstiendra de commencer le traitement, on vérifiera d abord le taux quatre à six semaines plus tard et on en cherchera la cause (Exercice physique intense? Traumatisme? Injection intramusculaire récente? ). Pour limiter le risque d effets secondaires musculaires, il faudra être plus vigilant chez les patients âgés, en cas de polymédication comprenant un traitement susceptible d interférer (via les cytochromes P 450) avec le métabolisme de la statine envisagée, ou en présence d une insuffisance hépatique ou rénale. Prava 20 mg (Gene ou Pravasine) Fluva 40 mg (Gene ou Lescol) Atorva 10 mg (Gene ou Lipitor) Simva 20 mg (Gene ou Zocor) Rosuva 10 mg (Crestor) 3 exemples pour obtenir une réduction du LDL-C de 55% -25% -35% Simva 20 mg Atorva 10 mg Rosuva 10 mg Chaque doublement de la dose apporte -6% de plus de réduction du LDL-C + fibrate + chelateur + ezetimibe EZE 10 mg (Ezetrol ) -10% -15% -45% -35% -35% -45% -20% à - 25% + EZE 10 mg X 2 : 20 mg - 6% X 2 : 40 mg -20% - 6% X 2 : 80 mg à -6% -6% -25% - 6% X 2 : 20 mg X 2 : 40 mg 1 Les taux cibles de cholestérol total sont respectivement 190 mg/dl en prévention primaire et 175 mg/dl en prévention secondaire. À noter que ces cibles de cholestérol total n existent plus dans les nouvelles recommandations et ont été remplacées par celles du «cholestérol non-hdl» (voir 4). 170

6 Pour notre patiente, on ne tardera pas trop à arriver à la cible. Même si elle n a pas eu d infarctus et n est pas diabétique, elle présente tout de même un risque très élevé : 15 % de mortalité à 10 ans, ce qui veut dire 45% de risque de maladie cardiovasculaire (soit presque une «chance» sur 2) à 10 ans. La cible est donc < 70 mg/dl La réduction du LDL-C nécessaire est : 117 mg/dl - 70 mg/dl = 47 mg/dl, ce qui nécessite une réduction de 40% du LDL-C (47 / 117 = 40%). Pour atteindre une telle réduction de 40%, (figure 3), on peut soit prescrire de la simvastatine à condition de monter à la dose de 40 mg ou de l atorvastatine 20 mg (il y a très peu de chance d atteindre une telle réduction avec pravastatine et même avec simvastatine 20 mg). On vérifie bien-sûr d abord les taux de CPK et les enzymes hépatiques, si cela n a déjà été fait, avant de prescrire le médicament. Remarques INAMI : Même s il s agit d un patient à très haut risque, comme il s agit d une prévention primaire, nous proposons en accord avec la législation belge, une statine bon marché parmi les trois possibilités (pravastatine, simvastatine et atorvastatine) Nous prescrivons simvastatine en prenant soin de spécifier 40 mg (autrement le patient recevrait le plus petit dosage à 20 mg). 3. TROISIÈME QUESTION (FIGURE 1), COMMENT SUIVRE LE PATIENT? Il est recommandé de revoir le patient huit semaines plus tard afin de vérifier l efficacité et la bonne tolérance. Par après, dès que les taux de lipides ont atteint les valeurs cibles selon le risque du patient et que la bonne tolérance se maintient, un contrôle annuel est suffisant Surveillance de la tolérance La surveillance des enzymes hépatiques (figure 4) est nécessaire tout au long de la thérapie tandis que les enzymes musculaires ne doivent être analysés qu en cas de plaintes subjectives évoquant une possible toxicité musculaire. Tant que les enzymes ne sont pas trop élevées (< 3 x la limite normale supérieure ou LNS), on peut poursuivre le traitement. Par contre, si les enzymes dépassent trois fois la LNS pour les enzymes hépatiques et cinq fois la LNS pour les enzymes musculaires (figure 4), on arrêtera les statines et on recontrôlera les enzymes quatre à six semaines plus tard (même deux semaines si CPK très élevés). En cas de forte élévation des CPK, on contrôlera alors aussi la fonction rénale. Lorsque les enzymes seront revenues à une valeur normale, on réintroduira prudemment le traitement. Face à ces augmentations d enzymes, il faudra exclure d autres causes, telles que, parmi les plus communes, efforts musculaires intenses et traumatismes (y compris injections intramusculaires et crampes) pour les CPK ou stéatose hépatique ou excès de boissons alcoolisées pour les enzymes hépatiques. Avant traitement Lipides Enz hépatiques : ALT (GOT) Enz musculaire : CK Si CK > 5 x LNS. ne pas instaurer de médicaments revérifier 8 ème semaine Stop statine (si CK ) ou réduire si ALT ALT (GOT) Lipides Enzymes Contrôler la fonction rénale (si CK ) 3 x LNS, Enz hépatique anormaux Envisager d autres causes possibles Ou CK Enz musculaire si myalgie Recontrôler après 2 semaines (si CK ) 5 x LNS ou risque de myopathie* ou 4 semaines (si ALT/GOT ) Réintroduire prudemment si normalisation 1 X par an Enzymes OK Lipides Enz hépatique : ALT (GOT) Enz musculaire : CK Enzymes anormaux ALT (GOT) < 3 x LNS, Ou CK < 5 x LNS Continuer statine Recontrôler les enz après 4 semaines Envisager d autres causes possibles Recontrôler après 2 semaines (si CK ) ou 4 semaines (si ALT/GOT ) * Risque de myopathie plus élevé si patient âgés, traitement concomitant interférant, polymédication, insuffisance hépatique ou rénale FIGURE 4 Surveillance biologique des enzymes hépatiques et musculaires. 171

7 Cibles Tableau I Évolution du profil lipidique au fil des choix thérapeutiques conseillés au patient LDL-C < 70 mg/dl Deuxième tentative pour LDL-C < 70 mg/dl Non HDL-C < 130 mg/dl ( LDL-C) Alternative pour non HDL-C < 100 mg/dl ( VLDL-C) Traitement prescrit Taux de base Simva 40 mg Simva 40 mg + EZE 10 mg Rosuva 40 mg + EZE 10 mg Simva 40 mg + EZE 10 mg + fenofi b 145 mg Cholestérol 227 mg/dl 193 mg/dl 166 mg/dl 153 mg/dl 134 mg/dl Triglycérides 385 mg/dl 359 mg/dl 354 mg/dl 345 mg/dl 245 mg/dl HDL-C 33 mg/dl 34 mg/dl 34 mg/dl 35 mg/dl 37 mg/dl LDL-C 117 mg/dl 87 mg/dl 61 mg/dl 49 mg/dl 58 mg/dl Non-HDL-C = 132 mg/dl = 118 mg/dl = 97 mg/dl SCORE 15% (très élevé) 9,2% (élevé) à 10% (très élevé) selon le calcul (voir texte) Simva : Simvastatine (générique ou ZOCOR ); Rosuva : Rosuvastatine (CRESTOR ); Atorva : Atorvastatine (générique ou LIPITOR ) ; EZE : Ezetimibe (EZETROL ) ; fenofi b. : fenofi brate (générique ou LIPANTHYL ) Huit semaines après la prescription de simvastatine 40 mg, la patiente ne se plaint pas de myalgie (nous nous abstenons donc de demander les CPK). Les taux de GOT ont été contrôlés et sont normaux. Toutefois, on est un peu déçu du profil lipidique de la patiente qui est devenu (tableau I) : Cholestéroltotal : 193 mg/dl ; LDL-C : 87 mg/dl ; HDL-C : 34 mg/dl (les statines augmentent un peu le taux de HDL-C) Triglycérides : 359 mg/dl (les statines diminuent un peu les taux de triglycérides). On voit que le traitement est bien toléré mais que la cible n est pas atteinte. En effet, curieusement, la réduction n a pas atteint les 40% espérés (mais seulement 25%!) En quoi est-ce si important que la cible soit atteinte? Le bénéfice des statines dépend essentiellement de leur capacité à abaisser le LDL-C mais aussi du risque initial. Dans une récente méta-analyse réunissant les participants des 26 études d intervention avec les statines, on observait une relation universelle (quels que soit l âge, le sexe et les autres facteurs de risque), précoce (dés la première année) et quasi linéaire entre la réduction du taux de LDL-C et celle de l incidence des maladies CV à 4-5 ans : chaque diminution de 40 mg/dl du LDL-C par une statine (figure 5) était associée à une diminution relative d à peu près 20% des évènements coronariens, vasculaires cérébraux, et mortels cardiaques (11). En termes de réduction absolue, celle-ci est d autant plus grande que le risque initial est grand. Ainsi, plus le risque CV de départ est élevé, plus il y a intérêt à ce que la réduction du LDL-C soit importante. On voit en quoi il est important de s astreindre à atteindre les valeurs en dessous de la cible, même si parfois cela semble difficile Surveillance de l efficacité Si la cible n est pas atteinte, et spécialement si la réduction observée est plus faible que la réduction attendue, comme c est le cas ici, il faut d abord vérifier la bonne observance. On sait que sur une année et en moyenne, les patients ne prennent réellement leur statine qu environ 50% des jours (soit une réduction de moitié de la dose). Si celle-ci est optimale, il est possible que la réponse inadéquate soit le fait d une résistance aux statines comme cela se rencontre chez 10% des individus. Il faut alors adapter le traitement. Nous discutons l observance avec la patiente. Sans lui poser de but en blanc la question si elle prend ou non ses médicaments. Nous lui demandons comment elle «gère» la prise de la statine, quelle stratégie elle emploie pour se souvenir de le prendre, quelles difficultés elle rencontre En fin de ce dialogue, nous nous rendons compte que la patiente à probablement bien pris son traitement! Nous illustrons donc ici un cas de résistance aux statines. Que peut-on proposer alors pour obtenir la réduction nécessaire de LDL-C? Mais d abord, faut-il absolument atteindre cette cible alors qu une statine a déjà été prescrite? Pour notre patiente, et par une simple règle de trois, on peut calculer que la réduction actuelle de LDL-C de 30 mg/dl ( = 30 mg/dl) (tableau II, figure 5) réduit les évènements CV de manière relative de 15%, fait passer le risque absolu de mortalité CV de 15% à 13%, fait passer le risque CV global (multiplier par 3, voir plus haut) de 45% à 39%. Une réduction plus importante en dessous de la cible de 70 mg/dl (tableau 2, figure 5), permettrait : de réduire de manière relative les évènements CV de 23%, de faire passer le risque absolu de mortalité CV de 15% à 11%, de faire passer le risque CV global, fatal et non fatal de 45% à 33%. Ce qui veut dire que ne pas atteindre la cible chez une centaine de patients aurait pour conséquence la survenue d évènements CV (infarctus, et accident vasculaire cérébral) chez 6 (39% - 33%) d entre eux dont 2 (13% - 11%) en décéderaient. 172

8 Risque cardiovasculaire Global à 10 ans Mortalité Cardiovasculaire à 10 ans (SCORE) - 40 mg/dl LDL = -20% RCV FIGURE 5 Évolution de la mortalité cardiovasculaire à 10 ans (SCORE) et du risque cardiovasculaire global (fatal et non fatal) à 10 ans sous diffèrent régime de traitement. Le risque cardiovasculaire global (fatal et non fatal) est calculé en multipliant par 3 le risque SCORE. 45 % 39 % 33 % 15 % 13 % 11 % En traitant 100 patients à 60 mg/dl au lieu de 90 mg/dl, on gagne 6 (39-33) évènements CV dont 2 vies (13-11). Soit un «NNT» de LDL-C en mg/dl Tableau II En quoi est-ce important d atteindre la cible de 70 mg/dl Réference A toute du S associe une des évènements Que devient après réduction du LDL... LDL-C de CV La mortalité CV ( CV) Le risque CV global (=3 x CV) En général (méta-analyses) - 40 mg/dl - 20% A. Notre exemple - 30 mg/dl - 15% 15% 13% 45% 39% B. Si on atteint la cible < 70 mg/dl - 60 mg/dl - 30% 14% 11% 45% 33% En traitant 100 patients selon B plutôt que A, on gagne 6 (39-33) évènements CV dont 2 (13-11) vies. Soit un NNT de 16*. = réduction ; CV = cardio-vasculaire * Il ne faut traiter que 16 personnes de manière plus intense pour sauver un événement Que faire si la cible n est pas atteinte? Si la cible n est pas atteinte, il faudra adapter le traitement, soit en augmentant la dose de la statine (avec la règle de 6, c est-àdire que chaque doublement de dose engendre une réduction supplémentaire de 6%, soit en la remplaçant par une statine plus puissante (voir la différence d une statine à l autre selon la figure 3), soit en l associant à l ézétimibe (avec une réduction supplémentaire de 20 à 25 %). Si la cible n est pas atteinte parce que la réduction apparait inférieure à celle espérée comme c est le cas chez notre patiente, il est possible que la réponse inadéquate soit le fait d une résistance aux statines. Si le patient est résistant à la dose initiale, il le sera également lors du doublement de la statine (l effet du doublement n atteindra plus que 4 % voire 3 %). On peut alors préférer d ajouter de l ézétimibe, puisque ce traitement s associe à une réduction du LDL-C d autant plus importante que le patient est résistant aux statines. Que peut on proposer pour obtenir la réduction supplémentaire? (voir figure 3) Remplacer par une statine d égale puissance (exemple : atorvastatine 20 mg). Mais il y a des chances que cela donne un résultat identique, vu que la résistance s applique à toutes les statines. Augmenter la dose de statine? Cela ne suffirait pas puisqu en quadruplant la dose d atorvastatine à 80 mg, on obtient qu une réduction supplémentaire de 12% du LDL-C Remplacer par la rosuvastatine à 40 mg? Cela pourrait permettre de gagner encore 5% (rosuva 10mg) + 12% (quadruplement du dosage à 40 mg) soit une réduction supplémentaire de 15 % du LDL-C. Ajouter à la statine initiale de l ezetimibe? Cela permettra d obtenir une réduction supplémentaire de 20 % du LDL-C et même, peut être plus (25%) vu que la résistance aux statines s accompagne d une meilleure réponse à l ezetimibe. Remarques INAMI : pour le remboursement de l ezetimibe (en chapitre IV), il est requis que le taux de LDL-C soit au-dessus de 115 mg/dl (ce qui n est pas le cas ici) ou que le taux de cholestérol total soit au-dessus de 190 mg/dl (ce qui est le cas ici.) 173

9 Atteindre la cible «ASAP 2». Nous l avons dit plus haut, le bénéfice des traitements qui abaissent le LDL-C est significatif dès la première année. Atteindre l objectif «aussi rapidement que possible» est d autant plus important que le risque est élevé chez le patient. Ainsi, chez une patiente comme la nôtre, un risque de 15% de mourir de maladie CV à 10 ans ou de 45% de souffrir d un évènement CV à dix ans, équivaut à des risques respectifs de 1,5% de risque de mortalité et 4,5% de risque CV global par an. Même si cela peut sembler peu, retarder de la même façon la réduction nécessaire de LDL-C pendant un an chez une centaine d individus comme celle-ci, résultera en au moins quatre à cinq évènements CV (dont un décès) parmi eux. Or dans notre pratique, nous devons reconnaître que les excuses avancées par le patient ou par nous-mêmes sont légions pour retarder l adaptation du traitement face à une prise de sang insatisfaisante (par exemple, un repas d anniversaire, une fête de Noël ou de Pâques, un carnaval, une communion, un séjour en all-inclusive quelques jours avant la prise de sang!). Notre habitude est donc souvent de progresser trop lentement, alors qu une escalade plus franche serait plus salutaire pour le patient (figure 6). 4. QUATRIÈME QUESTION (FIGURE 1) : FAUT-IL ALLER PLUS LOIN DANS LA CORRECTION DE LA DYSLIPIDÉMIE? Même après réduction du LDL-C sous la bonne valeur cible, il peut persister un risque résiduel non négligeable (entre 60 et Après l ajout d ezetimibe à la statine, le profil de la patiente devient (tableau I) : Cholestérol total : 166 mg/dl ; LDL-C : 61 mg/dl ; HDL-C : 34 mg/dl Triglycérides : 354 mg/dl. La cible de LDL-C (moins de 70 mg/dl) a bien été atteinte mais il reste toutefois des taux élevés de triglycérides et un taux bas de HDL-C! Faut-il s en inquiéter? 80% du risque initial). Une partie de ce risque résiduel peut être attribuée à la persistance d autres altérations du profil lipidique. Ainsi, si après le traitement du LDL, le patient présente encore un «risque élevé ou très élevé»,et qu il a une dyslipidémie combinée (triglycérides [TG] élevé > 150 mg/dl et cholestérol HDL [HDL-C] trop bas < 45 mg/dl pour les hommes ou <50 mg/dl pour les femmes), on prendra soin d encore améliorer le profil lipidique. On ne visera pas à atteindre les taux limites de TG et HDL-C (ci dessus). En effet, cela est souvent impossible, car les taux de TG varient trop d un jour à l autre, et les taux de HDL-C sont à peine augmentables (même une élévation de 20% d un taux de 30 mg/dl équivaut à 6 mg/dl, ce qui ne permet d atteindre qu un taux de 36 mg/dl, à peine perceptible vu la limite de précision des laboratoires). Alors, on opte pour une Années Statine Start! Controle Recontrole Re-Recontrole Titration ti Titration Switch Association «Taux cible de LDL-C» Réduction du LDL-C 2 As Soon As Possible ; aussi rapidement que possible FIGURE 6 Une escalade rapide est plus salutaire qu une progression trop lente dans l intensité de traitement. 174

10 cible nouvelle, plus réaliste: le taux de cholestérol non-hdl (non-hdl-c). Ce taux résulte d un simple calcul : Non-HDL-C = cholestérol total HDL-C En fait, comme on peut le comprendre à partir de la formule de Friedewald 3, ce non HDL-C correspond à la somme [LDL-C + cholestérol VLDL]. L originalité de ce paramètre est donc qu il intègre toutes les lipoprotéines potentiellement athérogènes, à savoir les LDL bien connues et les VLDL, particulièrement élevées en présence d un HDL-C bas et de TG élevés (exemple, dans le syndrome métabolique) (12). Les conditions et les taux cibles du non-hdl-c sont faciles à déduire des valeurs cibles du taux de LDL-C puisqu on prend en compte d atteindre un LDL-C < 70 ou 100 mg/dl auquel s ajoute un taux idéal de VLDL-C de moins de 30 mg/dl (30 est obtenue en divisant le taux id éal de TG, soit moins de 150 mg/dl, par 5, selon la formule de Friedewald). Le taux de non-hdl-c devrait donc être inférieur à 100 mg/dl ou 130 mg/dl selon que le risque est «très élevé» ou «élevé», respectivement. La réduction du taux de non-hdl-c peut être entreprise par un abaissement supplémentaire du LDL-C via la prescription d un dosage plus élevé de la statine (en cas de bonne tolérance), ou via son remplacement par une statine plus forte ou encore via une association avec l ezetimibe (Ezetrol ). Si cela ne suffit pas, on peut réduire le non-hdl-c en abaissant le taux de VLDL-C (donc de TG) par une association avec un fibrate (12, 13) (le plus utilisé en Belgique et le plus étudié est le fénofibrate). Une troisième possibilité et d associer la statine avec de la niacine (sous forme magistrale ou sous la forme commercialisée mais non remboursée Tredaptive ) qui réduit le taux de LDL-C, de VLDL-C (donc de TG) et élève le taux de HDL-C (14). Remarquons que le taux de cholestérol non HDL-C peut aussi devenir la cible primaire (à la place du taux de LDL-C) lorsque le LDL-C n est pas calculable par la formule de Friedewald (c est le cas si les taux de triglycérides sont supérieurs à 400 mg/dl). Dans ce cas aussi, on commencera toujours par une statine de force d autant plus grande que l écart à la norme (130 mg/dl pour risque élevé, et 100 mg/dl pour risque très élevé) est grand que l on associera éventuellement, par la suite, avec l ezetimibe ou un fibrate. Dans le cas de notre patiente, faut-il s inquiéter des taux élevés de triglycérides et des taux bas de HDL-C? Oui, avec toutefois la précaution de s adresser à la bonne cible qui n est pas l un de ces taux mais qui est le cholestérol non HDL! D une part, le risque SCORE calculé à ce stade (avec un cholestérol total de 166 mg/dl) reste encore élevé : le risque SCORE est de 3 % (figure 2), qu il faut multiplier par 1,8 (puisque le cholestérol HDL est toujours proche de 30 mg/dl) et par 1,7 vu son antécédent familial, soit un risque résiduel «élevé» de 9,2% (tableau I) et même «très élevé» (> 10%) vu la persistance d une hypertriglycéridémie, d une obésité, Une autre façon de calculer est de considérer le risque initial SCORE de 15% et d en retirer la réduction du risque CV apportée par la réduction du LDL-C de 46 mg/dl ( mg/dl) (voir calcul plus haut : le risque SCORE aurait donc été réduit à 10% (soit aussi un risque très élevé). D autre part, le cholestérol non HDL ( = 132 mg/ dl) dépasse les 130 mg/dl (la «cible» pour un risque élevé) et les 100 mg/dl (la «cible» pour un risque très élevé) (tableau I). La patiente bénéficierait donc d un abaissement de ce taux de non HDL-C. Comment y arriver? Soit en renforçant la réduction du LDL-C en remplaçant la statine par une autre plus puissante (selon ce qui a déjà été fait précédemment). Soit en modifiant les taux de triglycérides avec un fibrate ou de la niacine. Ces deux alternatives donneraient des profils différents mais aboutissant toutes deux à une réduction du cholestérol non-hdl (tableau I). CONCLUSIONS Les nouvelles recommandations offrent une approche, à la fois plus précise et plus nuancée, dans la prise en charge du profil lipidique en prévention CV. Ainsi, la nouvelle stratification en quatre niveaux de risque, l ajustement éventuel avec le taux de HDL-C et l addition de nouvelles cibles (non-hdl-c ou apob), à côté de la cible classique du LDL-C, permettront de mieux orienter le traitement vers une prise en charge hygiéno-diététique, associée ou non à un traitement médicamenteux. S il est admis que la correction du profil lipidique constitue un élément capital de la prévention CV, il ne faut cependant pas oublier l importance des mesures hygiéno-diététiques (alimentation, activité physique, ), d une part, et de la prise en charge de l ensemble des facteurs de risque, dans toute la mesure du possible, d autre part. CORRESPONDANCE : Dr. O.S. Descamps Département de Médecine Interne Centre de Recherche Médicale de Jolimont Hôpital de Jolimont 159, rue Ferrer B-7100 Haine Saint-Paul olivierdescamps@hotmail.com 3 Cholestérol total = cholestérol LDL + cholestérol HDL + cholestérol VLDL (ce dernier est calculé par TG divisé par 5). 175

11 SUMMARY Through the analysis of a clinical case, we examine the successive decisional steps of the lipid management according to the new European and Belgian guidelines. We try to conform to it closely for the wellbeing of our patients, taking into account the economic limitations requested by the Healthcare Authorities, last year. KEY WORDS: Prevention, cardiovascular disease, cardiovascular risk, cholesterol, Triglycerides, HDL-C cholesterol, Diabetes. Références 1. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Eur Heart J 2011; 32: Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Fourth Joint Task Force of the European Society on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007 ; 14 (Suppl 2) : S1-S Dereppe H, Laruelle C, De Backer G et al. Recommandations relatives à la prévention des maladies cardiovasculaires en pratique clinique. Groupe de travail belge de prévention des maladies cardiovasculaires Guidelines on cardiovasculardiseaseprevention in clinical practice. Belgian Working Group on Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Rev Med Brux 2009; 30: Descamps O. Nouvelles recommandations 2011 pour les traitements des dyslipidémies en prévention cardiovasculaire. Points forts et nouveautés. Louvain Med 2011 ;130 (10) : Descamps OS, De Backer G, Muls E, Scheen AJ, BelgianAtherosclerosis Society/ BelgianLipid Club. Les nouvelles recommandations européennes pour le traitement des dyslipidémies en prévention cardio-vasculaire. Rev Med Liège 2012 ; 67, Louvain Med 2012; 131: De Bacquer D, De Backer G. Predictive ability of the SCORE Belgium risk chart for cardiovascular mortality. Int J Cardiol 2010; 143(3): Cooney MT, Dudina A, De Bacquer D, Fitzgerald A et al. How much does HDL cholesterol add to risk estimation? A report from the SCORE investigators. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16: Descamps O, Cooney MT, Graham I, De Backer G.A simple multiplier to calculate the impact of HDL cholesterol on cardiovascular risk estimation using SCORE. Atherosclerosis 2012; sous presse. 9. Descamps O. Prévention cardiovasculaire. Quelle statine et à quelle dose? Louvain Med 2011; 130 (3): S INAMI. Usage et prescription des statines Nicholls SJ, Brandrup-Wognsen G, Palmer M, Barter PJ. Meta-analysis of comparative efficacy of increasing dose of Atorvastatin versus Rosuvastatin versus Simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER). Am J Cardiol 2010; 105: Descamps OS, Hermans M. Quelles leçons tirer de l étude ACCORD-Lipid (association statine et fénofibrate) pour les patients diabétiques et dyslipidémiques? Louvain Med 2010; 129 (4): Ducobu J, Scheen A, Van Gaal L et al. Belgian expert opinion: how to reduce the residual risk in atherogenicdyslipidaemic patients: place of fibrates. Acta Cardiol 2008 ; 63 : Descamp s OS, Hermans MP, Persu A. Renaissance de la niacine sous une nouvelle forme galénique, le TREDAPTIVE. Louvain Med 2009 ; 128 (9):