Congrès de la SAMEV Institut Pasteur Delly Brahim 20, 21, 22 Mai 2011.

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1 4ème Congrès de la SAMEV Institut Pasteur Delly Brahim 20, 21, 22 Mai Cas clinique FMC sur les Statines Les Statines : une des armes multi-cibles précoce du Syndrome Métabolique Pr Fifi OTMANI, Service de Médecine Interne du CHU Mustapha Bacha.

2 Un homme de 53 ans, directeur d une petite entreprise consulte car on lui a découvert de façon fortuite une hyperlipidémie. - Cholestérol total = 2,7 g/l - Triglycérides = 2,5 g/l - HDL-cholestérol = 0,52 g/l - LDL -cholestérol = 1,78 g/l ( par la formule de friedwald) - Glycémie à jeûn = 1,07 g/l - Il n a pas d antécédents familiaux connus de pathologie vasculaire précoce - C est un patient pléthorique pesant 85 Kg pour 1m70 (IMC=29,4 Kg /m2) et a un tour de taille de 113 cm. - Il est, par ailleurs hypertendu avec des chiffres à 140 / 90 mm Hg sous traitement. - Tabagisme: 10 cigarettes/jour, Son traitement actuel associe : Aténolol ( Tenormine ):100 mg/j et Ramipril (Triatec ): 10 mg/j. L examen vasculaire périphérique ne note aucune anomalie. On relève un arc cornéen bilatéral L enquête alimentaire révèle une alimentation excessive riche en calories et une consommation d alcool appréciable ( 3 à 4 consommations /j ).

3 1 ère Question A quoi correspond le profil clinique de ce patient? Argumenter

4 Réponse 1 ère Question Profil du Syndrome Métabolique ( SM) (3/5 des éléments du syndrome métabolique) Obésité abdominale ( Tour de taille > 102 cm) Hypertension artérielle ( HTA) traitée Triglycérides ( TG) élevés

5 Depuis quelques années, il existe une définition pratique du syndrome métabolique (SM) proposée par l Adult Treatment Panel III (ATP III) du National Cholesterol Education Program (NCEP), selon laquelle le SM se définit par un score de points basé sur la présence de cinq critères (1 point/critère). Un SM est présent dès que ce score atteint 3/5, qu il y ait ou non diabète : obésité abdominale (taille > 102 cm chez l homme et > 88 cm chez la femme), triglycérides à jeun 150 mg/dl, HDL-cholestérol < 40 mg/dl chez l homme et < 50 mg/dl chez la femme, pression artérielle 130/ 85 mm Hg ou patient sous traitement antihypertenseur, glycémie à jeûn 100 mg/dl (en pratique intolérance glucidique ou diabète).

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7 Les remarques sur la dyslipidémie du SM : 25 à 45% chez les hommes de plus de 40 ans (OMS), le risque d événement coronarien est multiplié par 3, La mortalité cardiovasculaire est multipliée par 1.8. TG hauts HDL bas Apo B augmentés LDL petites et denses Dyslipidémie métabolique avec obésité viscérale -Pas nécessairement associée à un LDL augmenté - Se méfier si LDL est apparemment normal(constitué de lipoparticules petites et denses particulièrement athérogènes dont rend compte l augmentation des taux d apoprotéine B. La perte de poids s accompagne d une amélioration du profil lipidique avec, fait remarquable une élévation du HDL-cholestérol estimée à 0,02 mmol/kg de poids perdu. Un traitement conventionnel par des fibrates ou des statines, selon l anomalie dominante, est recommandé.

8 Insulinorésistance et Athérosclérose HTA Obésité Hyperinsulinémie Insulinorésistance Diabète Hyperetriglycéridémie LDL petites et denses HDL bas Hypercoagulabilité Athérosclerose

9 2 ème Question Indiquez les facteurs de risque cardiovasculaire présents chez ce patient.quels autres facteurs de risque cardiovasculaires rechercheriez-vous éventuellement pour apprécier le niveau de risque cardiovasculaire global du patient

10 Réponse 2 ème Question FR identifiés dans l observation : +1= Sexe et âge (homme sup à 50 ans) +1 = HTA (ici TTT/Ramipril et Aténolol) 0 = ATCD précoce de coronaropathie chez parent 1 degré avant 55 ans chez homme et 65 ans chez femme ou ATCD d AVC précoce avant 45 ans 0 = HDL-c < à 0.4 g/l 0 = HDL-c > à 0.6 g/l +1= tabac actif ou arrêt de moins de 3 ans 0= Diabète sucré ( ni intolérance au glucose ) Autres facteurs de risque à rechercher: marqueurs de l inflammation ( CRP hs, IL-6, inhibiteur de l activateur du plasminogène ) ; Apo B ; Ferritine.

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12 CRP hs, Apo-B, IL-6,PAI-1, Ferritine dans le SM CRP-hs : contribue à l du RCV, elle entraine une du RR de 2 à 5 fois en présence d un taux de CT élevé.la CRP est prédictive du RCV et du DT; elle augmente avec le SM.Les Statines diminuent le taux de CRPhs. ApoB : les patients atteints de SM ont un taux d ApoB > 1,2 g/l. Un taux d Apo B élevé associé à un taux de TG élevé multiplie le RCV par 6 /absence de FDR. Il existe aussi une relation étroite entre le nombre de critères du SM et l incidence des maladies CV ( voir figure ) Autres marqueurs : IL-6 et inhibiteur de l activateur du Plasminogène sont élevés dans le SM Ferritinémie : son élévation est un facteur prédictif de la survenue du diabète après ajustement pour les facteurs inflammatoires ( CRP, IL6)

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14 Évaluation du risque CV global Trois niveaux de risque : Risque faible : Si aucun autre FDR associé à la dyslipidémie, Risque intermédiaire : Si > 1 FDR associé à la dyslipidémie, Haut Risque: Prévention secondaire ou risque équivalent Si HDL > 0.60 g/l, soustraire un FDR au score global. Exemple: un homme de 55 ans, avec un HDL à 0.67 g/l est considéré comme n ayant aucun FDR CV.

15 Facteurs de Risque CV associés à une dyslipidémie L âge : Hommes > 50 ans, Femmes > 60 ans ou ménopausée Hérédité CV précoce (IDM ou mort subite) Chez le Père ou parent du 1er degré < 55 ans, Chez la Mère ou parente du 1er degré < 65 ans. Tabagisme actuel ou arrêté < 3 ans. HTA permanente traitée ou non. Diabète type 2 traité ou non. HDL < 0.40 g/l.

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17 TNT: HDL-c comme facteur de risque indépendant Nous savons que HDL-c est un facteur de risque indépendant d évènements CV. Mais il n est pas clair que ce risque persiste avec un taux LDL-c très bas. Dans cette analyse post-hoc, le HDL-c est un facteur prédictif pour des maladies CV majeures chez des patients sous statines même avec un taux LDL-c < 70 mg/dl!!

18 La présence d un SM fait qu il est plus exposé au DT2 et aux maladies CV Risque de DT2 L insulinorésistance fait partie intégrante du SM avec comme conséquence une hyperinsulinémie. Le SM est un bon indicateur d un stade pré-diabétique (voir Etude Woscop). Risque de maladies CV Un patient atteint de SM devrait toujours être considéré au moins à risque modéré de maladies CV. Sans être d emblée considéré à risque élevé comme c est le cas du DT, le patient avec SM voit le niveau de stratification de son risque passer du faible ( - de 10%) à modéré ( 11% à 19%) ou de modéré à élevé ( 20% ou plus ). Le RR de mortalité CV est de 3,5 fois plus grand chez le patient atteint de SM ( voie étude Finlandaise )

19 Le risque du DT2 dépend du nb de FDR du SM, il faut donc agir rapidement pour prévenir ou retarder l apparition du DT +++.

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21 3 ème Question Des conseils lui sont proposés dans un premier temps, préciser lesquels?

22 Réponse 3 ème Question: 1 ère étape = s attaquer aux habitudes de vie +++ Arrêt du tabac complet et définitif Réduction de l apport sodé à 6 g/j en raison de l hypertension artérielle Réduction pondérale + Activité physique régulière : pierre angulaire du SM. Modification du régime avec : - limitation des apports d acides gras saturés (d origine animale) - augmentation de la consommation des acides gras poly insaturés oméga 3(poissons) - augmentation de la consommation de fibres : fruits, légumes et produits céréaliers - limitation du cholestérol alimentaire (voire alimentation riche en stérols végétaux)

23 Prise en charge du SM Perte de poids +++ ( 7-10% / 6 12 mois ) Augmenter l activité physique: 30 à 45 min au moins 3 fois /sem sur une période de 3 à 6 mois Prévenir le diabète = Effet diète et exercice : 1 Kg = 16% risque de diabète 5 Kg = 55% > 5 % poids = 90% Modification de l alimentation = aliments faibles en gras saturés, en gras trans, réduction de l apport en sel, limitation de l alcool à 1 ou 2 consommations /j, augmentation de la consommation en poissons riches en Oméga3, augmentation de l apport en fibres alimentaires, augmentation de l apport d aliments riches en anti-oxydants. Traitement médicamenteux = Dyslipidémies = Statines ++, Fibrates (?) HTA = IEC, ARA II, ASA (?)

24 Le patient a suivi vos conseils et est revenu au bout de huit mois avec les résultats suivants : - Poids = 75 Kg ( IMC : 25,9 Kg / m2) - Cholestérol total = 2,4 g/l - Triglycérides = 1,5 g/l - HDL-cholestérol= 0,42 g/l - LDL- cholestérol = 1,68 g/l Il a été mis sous traitement anticoagulant type Acénocoumarol ( Sintrom ) 1cp par jour à la suite de la survenue d un trouble du rythme à type d ACFA.

25 4 ème Question Devant ces nouveaux résultats, comment expliquer l évolution des paramètres lipidiques sous régime?

26 Réponse 4 ème Question Ce sont principalement les TG qui se sont abaissés en relation avec la perte pondérale, la réduction des calories et de la consommation d alcool. Cholestérol total et LDL-cholestérol ne se sont abaissés que plus modérément. Le HDL-cholestérol s est également abaissé.sa concentration initiale était relativement importante, compte tenu de l hypertriglycéridémie ( qui s accompagne habituellement d une concentration basse de HDL-c) ; Elle pouvait être en rapport avec la consommation d alcool.

27 5 ème Question Quels doivent être les objectifs du traitement de la dyslipidémie chez ce patient?

28 Réponse 5 ème Question LDL-c 1,3 g/l Cholestérol total 1,95 ou 2 g/l TG 1,5 g/l Il persiste donc sous régime une cholestérolémie trop élevée.le traitement médicamenteux est indiqué puisque les MHD n ont pas suffi à atteindre ces objectifs: il faut faire appel aux fibrates ou aux statines.

29 OBJECTIFS THÉRAPEUTIQUES Au moins huit interventions sont envisageable au niveau de la dyslipidémie du SM,combinant la réduction de la déposition centripète du cholestérol par les LDL à l accroissement de l efflux de cholestérol à visée catabolique centrifuge par la voie des HDL: réduire quantitativement le CT et le LDL-C ; élever quantitativement le HDL-C ; réduire le rapport CT/HDL-C et LDL/HDL-C ; améliorer qualitativement les particules LDL-C ; améliorer qualitativement les particules HDL-C ; réduire quantitativement les TG à jeûn améliorer l insulinosensibilité ; diminuer la glycémie en cas de diabète. Ces interventions thérapeutiques sont soit des mesures hygiéno-diététiques (MHD), soit pharmacologiques, à l aide de molécules «anti-dyslipidémiantes».

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31 6 ème Question Un traitement médicamenteux hypolipémiant est indiqué, préciser lequel et pourquoi?

32 2 ème étape : les médicaments, oui mais quand? On ne devrait pas entreprendre de traitement pharmacologique avant d avoir accordé 6 mois au patient pour qu il travaille sur ses habitudes de vie. Le seul médicament offert d emblée au moment du dépistage du SM est l Aspirine ( mg /j ) afin de réduire le risque de thrombose ( H> 40 ans) (? Discuté) Si après 6 mois, les anomalies métaboliques sont peu améliorées ou que le patient avoue ne pas pouvoir changer ses habitudes de vie => traitement pharmacologique. On connait les obstacles aux changements des habitudes alimentaires et de l activité physique => il est plus simple de prescrire un pilule ou une << Polypill>> en ciblant les FDR les plus perturbés ( ici Cholestérol et HTA = Aspirine (?) + Statine + ARA 2

33 Il faut cependant préciser que le phénotype << métabolique >> ( obésité / HDL bas / Hypertriglycéridémie ) nécessite une correction par le régime et l exercice physique +++ AVANT TOUT. Réponse 6 ème Question Majoration des règles hygiéno-diététiques + Statine+++ Pas d association statine-fibrate à priori, malgré l HTG. En fait il y a peu de preuves que les médicaments hypotriglycéridémiants réduisent le risque cardio-vasculaire ( échec des études de Fibrates ( Field.) Du coup, le meilleur traitement des dyslipidémies reste les Statines, car plus le LDL cholestérol est bas, plus le risque cardio-vasculaire est réduit ( Lower is Better ) : Baisser le taux de LDL-c de 0,40 g/l permet de réduire de 21% les évts CV majeurs, 9% la mortalité coronaire et 12% la mortalité toutes causes.

34 Les hypolipémiants : en dehors des Statines qui ont prouvé leur efficacité, les autres traitements n ont pas été concluants. Statines Fibrates Résines Inhibiteur d absorption du Chol Atorvastatine, Fluvastatine, Pravastatine, Rosuvastatine, Simvastatine Bézafibrate, Ciprofibrate, Fénofibrate, Gemfibrozil Cholestyramine Ézétimibe Séquestrant des acides biliaires Colesevelam Niacine Ac. nicotinique

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39 STATIN and FIBRATE = Non EFFECTS ON LIPID METABOLISM HDL-C 18% TG 35% LDL-C 35-40% LDL Small, dense LDL Levels LDL Quality Plaque Stability

40 Principales Statines: En plus de leur effet bénéfique sur la diminution de la synthèse du cholestérol, les statines agissent en diminuant l inflammation et le stress oxydatif et en exerçant une «up» régulation de l activité de la NO synthétase endothéliale, les statines améliorent les fonctions endothéliales et stabilisent ou entraînent une résorption de la plaque athéromateuse Molécule Atorvastatine Fluvastatine Pravastatine Rosuvastatine Simvastatine Nom commercial Tahor Lescol Elisor Crestor Zocor

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44 Remarques importantes Les recommandations du NCEP ATP III considèrent qu outre l abaissement du LDL-C, la présence d un SM constitue un objectif interventionnel de réduction de risque. Ces recommandations ont insisté, au-delà de l emphase sur le LDL, sur l importance du HDL bas, dont la définition en tant que facteur de risque majeur a été «remontée» de 35 à 40 mg/dl, ce changement de 5 mg ajoutant un nombre considérable de nos concitoyen(ne)s dans les groupes à risque Un autre changement dans les recommandations est d inclure le calcul du non-hdl cholestérol (obtenu simplement par la soustraction du HDL du cholestérol total, calcul à privilégier en cas d élévation des triglycérides) comme cible secondaire, à côté du LDL, avec un objectif < 130 mg/dl dans le syndrome métabolique.

45 Le non-hdl = LDL et toutes les autres lipoprotéines potentiellement athérogènes= Manière élégante chez un patient d avoir une double information : le risque athérogène duquel on soustrait le rôle protecteur du HDL. La controverse selon laquelle une dyslipidémie athérogène nécessite soit un fibrate soit une statine n a plus lieu d être, puisque le LDL-cholestérol et le couple triglycérides/hdl-cholestérol sont des facteurs modifiables indépendants, nécessitant chacun une intervention par MHD ou pharmacologique appropriée. L idéal dans le SM est d atteindre un LDL-cholestérol < 100 mg/dl, un non- HDL-cholestérol < 130 mg/dl (Davidson, NCEP) et de remonter le HDLcholestérol au moins au-dessus de 40 mg/dl chez les adultes des deux sexes (Sacks), voire plus haut chez la femme (> 50 mg/dl est un chiffre souvent avancé).

46 0 facteur de risque 1 facteur de risque 2 facteurs de risque 3 facteurs de risque LDL 2.2g/l LDL 1.9g/l LDL 1.6g/l LDL 1.3g/l Hauts facteurs de risque LDL 1 g/l Régime diététique hypocholestérolémiant Activité physique régulière (trente minutes de marche rapide par jour) Prise en charge du ut des risques associés Pendant au moins 3 mois définitivement Nouveau bilan par exploration d une anomalie lipidique (EAL) : Cholestérol-LDL (c-ldl), Cholestérol-HDL (c-hdl), triglycérides LDL 2.2g/l LDL 1.9g/l LDL 1.6g/l LDL 1.3g/l Traitement médicamenteux en supplément du régime diététique, de l activité physique régulière, de la prise en charge des facteurs de risque associés : En première intention (plus haut niveau de preuve) : statines En deuxième intention : fibrates, résines, inhibiteurs de l absorption intestinale du cholestérol ( ézétimibe), acide nicotinique

47 7 ème Question Y a-t-il une interaction des traitements hypolipémiants avec les autres médications qu a ce patient? Argumentez.

48 Réponse 7 ème Question : oui Les fibrates fortement liés à l albumine vont déplacer les AVK donc augmenter leur efficacité. Il faut systématiquement diminuer d environ un tiers leur posologie à l initiation du traitement par les fibrates, puis rechercher un nouvel équilibre du traitement anticoagulant en présence de cette association. Les statines n ont habituellement pas d interaction significative avec les AVK Les BB peuvent aussi majorer les TG ( 10% à 30% ) et abaisser le HDL-c ( - 10%).Ils inhibent en effet la lipoprotéine lipase, donc le catabolisme des lipoprotéines riches en TG; l effet est moins marqué avec les béta-1 sélectifs dont l Aténolol.Ces modifications modérées sont nettes en début de traitement et ne doivent pas occulter l intérêt du traitement hypotenseur.

49 8 ème Question Comment et à quelle fréquence contrôler le traitement hypolipémiant?

50 Réponse 8 ème Question Tout patient porteur d une dyslipidémie et devant bénéficier d un traitement, doit avoir un dosage des transaminases hépatiques et une EAL avant traitement et 1 à 3 mois après l initiation du traitement. La fréquence de ce bilan est ensuite fonction du contexte clinique. Elle est généralement entre 3 et 12 mois. Le dosage des CPK est justifié avant traitement en présence d un facteur de risque musculaire et ne doit être envisagé dans le suivi des patients qu en présence d un terrain à risque ou l apparition de symptômes musculaires.

51 La prescription et l exploration d une anomalie lipidique (EAL) AFSSAPS Cholestérol total, des triglycérides du HDL-cholestérol. LDL-cholestérol est calculé par la formule de Friedewald ( si TG < 3,4g/l ): = CT(g/l) - HDL-c(g/l) TG (g/l)/5 Si les TG > 3,4 g/l, le LDL-cholestérol peut être alors mesuré par une méthode directe.

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53 Relation entre la posologie de Statine et l incidence d élévation persistante des ALAT au dessus de 3N Placebo % Statine 10mg % Statine 25mg % Statine 40 mg % Statine 80 mg% Lovastatine 0,1 0,1 0,9 2,3 Simvastatine 0,7 0,9 2,1 Pravastatine 1,3 1,4 Fluvastatine 0,3 0,2 1,5 2,7 Atorvastatine 0,2 0,2 0,6 2,3 Rosuvastatine 0 0 0,1

54 Conclusion En dépit du succès des statines dans la réduction du LDL cholestérol, demeure le risque résiduel de la maladie cardiovasculaire auquel il est possible de répondre en réduisant le danger constitué par des taux élevés de triglycérides, des taux de HDL cholestérol bas et un état pré inflammatoire.

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