Lipoprotéines. TG et CE. Cholestérol. Différence en densité, taille, composition lipidique et protéique, mobilité électrophorétique

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1 Lipoprotéine ine TG et CE Apolipoprotéines Cholestérol Assemblage non covalent de lipides et d apolipoprotéines Phospholipides Complexe sphérique Surface : Phospholipide, Apolipoprotéine, Cholestérol libre Noyau : Triglycérides, Cholestérol estérifié Lipoprotéines ines Différence en densité, taille, composition lipidique et protéique, mobilité électrophorétique Différentes classes de lipoprotéines ines - Chylomicrons - Lipoprotéines de très basse densité (V) - Lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) - Lipoprotéines de basse densité () - Lipoprotéines de haute densité (HDL)

2 L2 Santé / Taille des lipoproté lipoprotéines Chylomicrons V HDL nm 70-30nm 25-20nm 20-8nm

3 Composition des lipoprotéines ines Prot. Chol PL TG PL Chol TG Prot. Prot. TG PL Chol TG Chol Prot. PL Chylomicrons V HDL Les chylomicrons : environ 90% de TG Les : principal vecteur plasmatique du cholestérol

4 Composition des lipoprotéines ines Les chylomicrons : environ 90% de TG Les : principal vecteur plasmatique du cholestérol Rôles des apolipoprotéines ines Rôle structural Rôle d activation d ou inhibition d enzymed Rôle de reconnaissance par récepteursr

5 Rôles des apolipoprotéines ines Apolipoprotéines AI AII Principaux rôles Structural (HDL), Activation de la LCAT Structural (HDL) B-48 Structural (Chylomicrons), B-100 Structural (, V), Ligand du récepteur des C-I C-II C-III E Cofacteur de la LCAT Activation de la LPL Inhibition de la LPL Ligand des récepteurs des et des récepteurs hépatiques des remnants de chylomicrons Les apolipoprotéines ne sont pas seulement des éléments structuraux des lipoprotéines, mais elles contribuent aussi de façon particulière au métabolisme des lipoprotéines Voie alimentaire Métabolisme des chylomicrons Transport de l intestin l vers le foie (schéma simplifié) Sels biliaires HDL naissantes ApoE ApoB48 ApoCI, CII, CIII ApoAI, AIV ApoE Chylomicrons LPL Chylomicrons Remnants -Dégradation progressive des chylomicrons -> > réduction r de taille -Déséquilibre structural compensé par la formation de HDL naissantes

6 Métabolisme des V, : Transport du foie vers les tissus périphp riphériquesriques (schéma simplifié) V LPL -R ApoE IDL -Dégradation prgressive des V -> > libération d acides d gras libres -R Tissus périphériques -Diminution de taille : V -> > IDL (captées par le foie) -> > (captées par foie ou tissus périphp riphériques) riques) LPL Endocytose des : processus hautement régulé

7 Métabolisme des HDL : Transport inverse du cholestérol (schéma simplifié) V/ R SR-BI CETP HDL LCAT ABCAI Tissus périphériques Seule voie métabolique m susceptible d éd évacuer des quantités s importantes de cholestérol hors organisme -> > HDL : rôle athéroprotecteur Le circuit des lipides alimentaires vers les tissus (schéma récapitulatif r simplifié) Voie alimentaire V Sels biliaires ApoE -R IDL ApoE SR-BI Chylomicrons remnants HDL -R Tissus périphériques Chylomicrons

8 Dépistage d un d sujet à risque EAL (exploration d une anomalie lipidique) CT TG HDL-c c Aspect sérum Aspect du sérums Augmentation ou HDL: sérum clair Augmentation V ou IDL: sérum opalescent Augmentation chylomicrons: sérum avec couche crémeuse

9 Lipidogramme Technique : gel agarose SERUM NORMOLIPIDEMIQUE + HDL alpha V prébeta beta - Ligne de dépôt d (Chylomicrons si présents) Détermine les modifications quantitatives relatives des lipoprotéines Hyperlipoprotéin inémies Classification Internationale (Fredrickson) Fréquence Lipoprotéines elevees CT TG Classification selon De Gennes IIa fréquent +++ N Hypercholestérolémies essentielles IIb fréquent, V ++ + Hyperlipidémies mixtes III rare IDL Hypertriglycéridémies majeures I très rare Chylomicrons N ou Formes exogènes IV fréquent V N ou + ++ Formes endogènes V rare Chylomicrons, V N ou Formes exogènes et endogènes

10 Type IIa : Hypercholestérol rolémie familiale * Autosomale dominante (# 1/500) * Absence ou dysfonctionnement, total (homozygotes) ou partiel (hétérozygotes) du récepteur r apo B/E * Diminution de la capture cellulaire des : - HOMOZYGOTES : totale, hypercholestérol rolémie ++++ espérance de vie - HETEROZYGOTES: partielle hypercholestérol rolémie ++ espérance de vie < 50 ans Risque athérog rogène accru Type IIa : Hypercholestérol rolémie familiale BIOLOGIE Augmentation CT Augmentation à l électrophorèse HDL-C bas TG normales Sérum clair HDL V CLINIQUE Arc cornéen Xanthomes tendineux (tendon d Achille, des doigts) xanthelasma Risque athérogène ETIOLOGIE primitive Secondaire : hypothyroidie, cholestase

11 Hypertriglycérid ridémie de Type I Défaut activité LPL : - défaut de l enzyme (absente ou non fonctionnnelle) - défaut de l activateur apocii Accumulation de chylomicrons Hypertriglycérid ridémie de Type I Maladie autosomale récessive rare (<1%) BIOLOGIE Augmentation TG (souvent > à 11mmol/L ou 10g/L) HDL V Constitués de chylomicrons à l électrophorèse Sérum clair avec anneau crémeux CLINIQUE Xanthomatose éruptive - Douleurs abdominales, - Risque élevé de pancréatite aigüe (TG>30g/l) Risque athérog rogène faible

12 Hypertriglycérid ridémie de Type IV Synthèse des V Dégradation V Accumulation V Hypertriglycérid ridémie de Type IV BIOLOGIE : Augmentation TG Augmentation V à l électrophorèse Diminution HDLc Sérum trouble à lactescent CLINIQUE HDL V Le plus souvent asymptomatique Douleurs abdominales, xanthomatose éruptive Passage possible au type V avec risque de pancréatite aigüe Athérogène + ETIOLOGIE Primitive Secondaire surproduction de triglycérides à partir des AGL, glucose, et /ou alcool Souvent associé à syndrome métabolique

13 Hypertriglycérid ridémie de Type V Diminution activité LPL Souvent type IV passe à type V du fait saturation LPL Surcharge en chylomicrons et en V Hypertriglycérid ridémie de Type V BIOLOGIE : Augmentation TG Augmentation V et chylomicrons à l électrophorèse Serum lactescent avec anneau crémeux CLINIQUE HDL V Xanthomatose éruptive Risque de pancréatite aiguë Stéatose hépatique Hépato-splénomégalie ETIOLOGIE Primitive : Rare Associe mécanismes type I et IV Mutation LPL ou de ses coactivateurs apocii, ApoAV Secondaire : Facteurs facilitant la survenue d une hypertg, favorisant passage type IIb ou IV à type V

14 Hypertriglycérid ridémies isolées * Elévation du taux de chylomicrons et/ou V Hyperchylomicronémie (Type I, V) => Défaut D d hydrolyse d des chylomicrons - déficit primaire ou secondaire de la LPL - mutation ApoCII (activateur de la LPL) Hypertriglycéridémie familiale (Type IV) * Elévation isolée de V * Cas les plus sévères souvent associés à d autres pathologies Hyperlipidémie mixte de Type IIb Augmentation synthèse apob/v Mutation récepteur, mutation sur apob/e

15 Hyperlipidémie mixte de Type IIb BIOLOGIE : hyperlipidémie mixte Augmentation CT Augmentation à l électrophorèse Diminution HDL-C Augmentation TG Augmentation V à l électrophorèse Sérum opalescent à trouble HDL V CLINIQUE Dépôts extravasculaires moins fréquents que type IIa Athérogène +++ ETIOLOGIE Primitive Hyperlipidémie familiale combinée Augmentation de la production d apob100 par le foie Secondaire (diabète déséquilibré, hypothyroïdie, syndrome métabolique) Hyperlipidémie mixte de Type III (Dysbétalipoprotéinémie) Augmentation synthèse apob/v Défaut captation hépatique des IDL ->Accumulation des IDL

16 L2 Santé / Effet des isoformes de l ApoE sur le catabolisme des lipoprotéines E3 : E2 : affinité affinité pour R normale affinité affinité pour R diminué diminuée x IDL IDL E4 : affinité affinité pour R augmenté augmentée IDL Adapté de Génétique et Dyslipidémies. P. Benlian Ed Inserm Hyperlipidémie mixte de Type III (Dysbétalipoprotéinémie) Rare (<1%) BIOLOGIE : Augmentation CT Augmentation IDL à l électrophorèse) Diminution HDL-C et -C Augmentation TG Augmentation V à l électrophorèse HDL V Sérum opalescent à trouble CLINIQUE Xanthomes des plis Xanthomes tubéreux ETIOLOGIE Primitive Mutations génétiques de l apoe -> diminution affinité des remnants de V ou chylomicrons pour récepteurs apoe Facteurs favorisants : obésité, diabète, hypothyroïdie Très Athérogène

17 Principales causes d hyperlipidd hyperlipidémies II Hyperlipidémies secondaires Avec hypercholestérolémie prépondérante Hypothyroïdie Cholestase Avec hypertriglycéridémie prépondérante Obésité Diabète type 2 (DNID) Syndrome néphrotique Insuffisance rénale II res Hyperlipidémies iatrogènes Immunosuppresseurs Corticoïdes Contraception oestro-progestative béta bloquants non cardio-sélectifs. Hypocholestérol rolémies Syndrome de Smith-Lemli Lemli-Opitz Blocage précoce de la voie de synthèse se du cholestérol

18 HypoHDLémies HDLc < 0,40g/l Primaire : Défaut génétique rare Déficit en apoai Déficit en LCAT (fish eye disease) Maladie de Tangier (récepteur ABCA1) Risque athérogène grave et précoce Secondaire fréquente Ttes les causes hypertg Etat insulino-dépendant (obésité abdominale syndrome métabolique) Certains médicaments (béta bloquants ) Hypocholestérol rolémie Maladie de Tangier Mutation sur le gène g du transporteur ABC1

19 Régime hypolipémiant Lipides Sucres rapides et alcool AGS AGPI Fibres et végétaux Statines (Inhibiteurs de la biosynthèse se du cholestérol) Mécanisme d action HMGCoA Ex: fluvastatine, atorvastatine. HMGCoA reductase Mévalonate Cholestérol Statines Diminution biosynthèse cholestérol Activation de FT sensibles aux stérols Augmentation biosynthèse récepteurs à la surface d où diminution circulantes

20 Fibrates (Agonistes des récepteurs r nucléaires PPARa) PPAR: Peroxisome Proliferator Activated Receptor Ligands : dérivés de lipides Mécanisme d action Stimulent dégradation intrahépatique des AG (béta oxidation) Diminutoin synthèse TG Augmentation activité LPL (augmentation lipolyse V et résidus) Diminution V Stimulent transport inverse du cholestérol (augm AI AII, ABCA1 SRBI) Effets lipidiques Diminution CT, c, surtt TG Augmentation HDL Ex: gemfibrozil, fenofibrate, clofibrate Inhibition absorption intestinale Résines (ex: cholestyramine) Chélate le cholestérol et les acides biliaires ds lumière intestinale Inhibition absorption cholestérol (ex: ezetimibe) Mécanisme d action et sélectivité de l ezetimibe Bloque l absorption du cholestérol au niv. intestinal Pas d effet sur l absorption des vitamines liposolubles Acide nicotinique Non commercialisé en France Diminution CT et TG, Augmentation HDLc

21 Surveillance d un d traitement hypolipémiant Traitement au long cours => réévaluations périodiques 1 à 3 mois après la mise sous traitement Bilan lipidique + appréciation de la tolérance (effets 2 ndaires ) Patient stabilisé : contrôle 1 à 2 fois / an