Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont créditées

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1 Page 40 Mise au point en médecine cardiovasculaire Efflux du cholestérol cellulaire et athéroprotection Nouveaux éléments à l appui du concept de transport inverse du cholestérol Robert S. Rosenson, MD ; H. Bryan Brewer, Jr, MD ; W. Sean Davidson, PhD ; Zahi A. Fayad, PhD ; Valentin Fuster, MD, PhD ; James Goldstein, MD ; Marc Hellerstein, MD, PhD ; Xian-Cheng Jiang, PhD ; Michael C. Phillips, PhD ; Daniel J. Rader, MD ; Alan T. Remaley, MD, PhD ; George H. Rothblat, PhD ; Alan R. Tall, MD ; Laurent Yvan-Charvet, PhD Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont créditées de diverses propriétés antiathérogènes, à savoir un pouvoir d induction de la libération de cholestérol à partir des macrophages, un effet antioxydant, des propriétés antiinflammatoires, une activité libératrice de monoxyde d azote et une capacité à transporter les protéines sans altération de leurs activités biologiques intrinsèques. 1 Les particules d HDL jouent un rôle majeur d extraction du cholestérol contenu dans les macrophages spumeux et contribuent par là même à maintenir l équilibre net en cholestérol au sein des parois artérielles et à atténuer les réponses pro-inflammatoires induites par les macrophages artériels saturés en cholestérol. Les voies qui régulent l efflux du cholestérol macrophagique commandé par les HDL et l élimination du cholestérol ainsi libéré font intervenir des transporteurs liés aux membranes cellulaires, des accepteurs lipidiques plasmatiques, des protéines et des enzymes sériques ainsi que des récepteurs hépatocytaires (Figure 1). Depuis la formulation du concept originel d efflux du cholestérol médiée par les HDL, 2,3 la teneur de ces particules en cholestérol est considérée comme un marqueur permettant l évaluation de l efficacité du processus de «transport inverse du cholestérol» (TIC) ; pour autant, le cholestérol d origine macrophagique ne représente qu une fraction mineure du cholestérol transporté par les HDL. 4 7 Un important mécanisme d efflux du cholestérol contenu dans les macrophages spumeux réside dans l interaction entre le transporteur A1 de cassette de liaison de l ATP (ABCA1) et les complexes formés par les apolipoprotéines A-1 (apoa-1) respectivement déplétées en cholestérol et en phospholipides (préβ-hdl migrantes ou HDL de très petite taille [HDL-VS] ; Figure 2). 1,8 Dans un second temps, le transporteur G1 de cassette de liaison de l ATP (ABCG1) commande l efflux du cholestérol hors des macrophages en interagissant avec les particules sphériques d α-hdl qui en assurent le transport (HDL de petite taille [HDL-S], de taille intermédiaire [HDL-M], de grande taille [HDL-L] et de très grande taille [HDL-VL] ; Figure 3). 1 De son côté, le récepteur d épuration de classe B type 1 (SR-B1) est un récepteur multifonctionnel qui régit les flux d entrée et de sortie des lipides au niveau des macrophages spumeux en fonction de leur charge en cholestérol. Le SR-B1 joue, dans les flux du cholestérol, un rôle mieux documenté qui réside dans l extraction sélective par le foie des esters de cholestérol à partir des HDL matures. De récentes études tendent à indiquer que les polymorphismes de SR-B1 influeraient sur l activité fonctionnelle de cette voie d élimination du cholestérol, 9 ce qui apporte un important éclairage sur la place qu occupe ce récepteur dans le TIC. Dans cet article de synthèse, nous examinons les voies moléculaires et cellulaires qui régissent la sortie du cholestérol hors des macrophages et son élimination, puis nous commenterons les récents essais cliniques menés afin de mieux cerner la fonction des HDL. Plus précisément, nous ferons le point sur les connaissances nouvellement acquises sur la biologie des HDL qui battent en brèche les conceptions ayant longtemps prévalu quant au rôle de ces particules et à l efflux du cholestérol à partir des parois artérielles et des autres sites de l organisme, en employant pour ce faire la terminologie spécifique élaborée pour désigner les diverses structures tissulaires impliquées dans l extraction et l élimination du cholestérol (Tableau 1). En revanche, nous ne traiterons pas ici des processus d extraction du cholestérol des parois artérielles ne faisant pas intervenir les macrophages ni de l efflux ayant Mount Sinai Heart (R.S.R., V.F.) et Institut d Imagerie Traductionnelle et Moléculaire (Z.A.F.), Faculté de Médecine Mount Sinai, New York, New York, Etats-Unis ; Institut de Recherche Cardiovasculaire, Institut de Recherche MedStar, Centre Hospitalier de Washington, Washington, DC, Etats-Unis (H.B.B.) ; Centre de Recherches sur les Lipides et l Artériosclérose, Université de Cincinnati, Cincinnati, Ohio, Etats-Unis (W.S.D.) ; Faculté de Médecine William Beaumont de l Université d Oakland, Hôpital William Beaumont, Royal Oak, Michigan, Etats-Unis (J.G.) ; Université de Californie à Berkeley, Berkeley (M.H.) ; KineMed, Inc, Berkeley, Etats-Unis (M.H.) ; Faculté de Médecine, Université de Californie à San Francisco, San Francisco, Etats-Unis (M.H.) ; SUNY Downstate Medical Center, Brooklyn, New York, Etats-Unis (X.- C.J.) ; Service de Pédiatrie, Hôpital Pédiatrique de Philadelphie, Université de Pennsylvanie, Philadelphie, Etats-Unis (M.C.P., G.H.R.) ; Université de Pennsylvanie, Philadelphie, Etats-Unis (D.J.R.) ; National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, Etats-Unis (A.T.R.) ; et Département de Médecine Moléculaire, Centre Médical de l Université de Columbia, New York, New York, Etats-Unis (A.R.T., L.-Y.C.). Le supplément de données uniquement disponible en ligne peut être consulté, tout comme la version anglaise de cet article, sur le site : /./DC1. Correspondance : Robert S. Rosenson, MD, Mount Sinai Heart, Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy Place, Box 1030, New York, NY 10029, Etats-Unis. robert.rosenson@mssm.edu (Traduit de l anglais : Cholesterol Efflux and Atheroprotection. Advancing the Concept of Reverse Cholesterol Transport. Circulation. 2012;125: ) 2012 American Heart Association, Inc. Circulation est disponible sur le site 40 Page 40

2 Page 41 Rosenson et al Efflux du cholestérol et athéroprotection 41 Figure 1. Voies métaboliques assurant la régulation des lipoprotéines de haute densité (HDL). LRP : protéine apparentée au récepteur aux lipoprotéines ; SR-B1 : récepteur d épuration de classe B type 1 ; LDL : lipoprotéine de faible densité ; LDLR : récepteur aux LDL ; CETP : protéine de transfert des esters de cholestérol ; TG : triglycérides ; EC : efflux de cholestérol. pour origine les structures autres que les parois artérielles. De récentes études expérimentales ont, en effet, contribué à faire fortement progresser notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent l efflux du cholestérol présent dans les artères en montrant notamment que l augmentation de l élimination fécale des stérols n est pas une condition indispensable pour que les HDL puissent capter le cholestérol des macrophages et exercer leur action antiathérogène. 10,11 C est pourquoi ces nouvelles données imposent de reconsidérer les modèles initialement forgés pour expliciter le TIC de manière à acquérir une vision précise des processus qui jouent un rôle déterminant dans la capacité des HDL à prévenir les lésions athéromateuses. Evolution du concept de TIC Il y a une cinquantaine d années, Glomset et Wright 2,3 ont conçu le concept de TIC pour expliquer la circulation globale réalisée par le cholestérol des tissus périphériques vers le foie avant son élimination finale par voie fécale. Toutefois, il est parfois également fait usage du terme de TIC pour désigner les étapes ou les types cellulaires impliqués dans ce processus, ce qui peut être source de confusion. Pour permettre de communiquer plus clairement sur les voies d efflux du cholestérol, nous proposons une terminologie spécifique qui établit une distinction entre les différents sites, macrophagiques et autres, qui interviennent dans l extraction et l élimination du cholestérol (Tableau 1). L HDL-cholestérol en tant que marqueur biologique du TIC L importance accordée par Glomset et Wright à la teneur des HDL en cholestérol dans leur modélisation originelle du TIC 2,3 a conduit à considérer la concentration en HDLcholestérol (HDL-C) comme un marqueur biologique de l efflux du cholestérol à partir des tissus. 3 Bien que le cholestérol émanant des macrophages spumeux ne représente qu une fraction mineure de celui contenu dans les particules d HDL, il a été démontré que le risque d événement cardiovasculaire est inversement proportionnel au taux d HDL-C 12 et que l effet bénéfique exercé par les thérapeutiques modificatrices du profil lipidique telles que les statines est directement corrélé avec ce dernier. 13 Pour autant, la valeur de marqueur biologique qu il convient d accorder au taux d HDL-C doit sans doute être quelque peu tempérée si l on considère (1) que seulement une faible fraction de l HDL-C provient des tissus périphériques, (2) que les procédés de dosage direct utilisés par la plupart des laboratoires de biologie sont moins précis que les techniques d analyse mieux validées mais plus astreignantes à mettre en œuvre et (3) que l ajustement statistique en fonction du taux de lipoprotéines de faible densité (LDL) peut introduire un facteur de confusion dans l établissement du lien unissant le taux d HDL-C au risque cardiovasculaire. 1 L une des approches adoptées pour tenter d affiner les marqueurs biologiques du TIC a consisté à classer les HDL Page 41

3 Page Circulation Janvier 2013 Figure 2. Représentation schématique du transporteur A1 de cassette de liaison de l ATP (ABCA1). LDL : lipoprotéine de faible densité ; LDLR : récepteur aux LDL ; TG : triglycérides ; VLDL : lipoprotéine de très faible densité ; HL : lipase hépatique ; LPL : lipoprotéine lipase ; HDL : lipoprotéine de haute densité ; HDL-VS : HDL de très petite taille ; HDL-M : HDL de taille intermédiaire ; HDL-L : HDL de grande taille ; HDL-VL : HDL de très grande taille. en plusieurs sous-catégories sur la base de leurs propriétés physiques et chimiques. 1 Toutefois, la réalisation de mesures statiques itératives de la taille du pool d HDL-C n est probablement pas la stratégie la plus appropriée pour caractériser un processus dynamique faisant intervenir tout à la fois des mécanismes de transport aussi bien actif que passif à partir des macrophages spumeux, des enzymes modificatrices des HDL, des transporteurs et des récepteurs cholestéroliques hépatiques. 1 Pour toutes ces raisons, il est absolument vital de rechercher de nouveaux marqueurs biologiques pouvant être dosés, sur lesquels s appuyer pour identifier avec précision les différents flux que subit le cholestérol dans le cadre de son transport inverse. Structure et composition des HDL Structure des HDL Les caractéristiques structurelles locales des apoa-i peuvent jouer un rôle majeur dans l interaction des HDL avec les enzymes ou les récepteurs plasmatiques ou dans leur exposition aux oxydants (Tableau 2). L analyse des particules sphériques de différentes tailles reconstituées avec un noyau d esters lipidiques neutres a révélé que leur configuration était quasi identique, ce qui porte à penser qu il s agirait de structures similaires, 14 conformes au modèle «trilobé» dans lequel trois molécules d apoa-i s organisent selon un motif tridimensionnel clos qui stabilise les lipides des HDL (Figure 1). Des données en accord avec ces modèles ont également été recueillies en étudiant les HDL directement isolées à partir du plasma humain et en les séparant en cinq sous-fractions de densités différentes par ultracentrifugation en gradient de densité. 15 Les particules d HDL renfermant essentiellement des apoa-i (lipoprotéines [AI]) qui ont été isolées du plasma par chromatographie d immunoaffinité plasmatique présentaient d étonnantes similitudes avec le motif à type de liaisons croisées qui avait été mis en évidence au niveau des particules d HDL reconstituées, ce qui permettait de conclure que les structures secondaire et tertiaire des apoa-i étaient similaires. De plus, en dépit des variations dans la taille des particules et le nombre de molécules d apoa-i qu elles renfermaient, il n a pas été noté de différence de disposition des liaisons croisées entre les sous-fractions classées par densités. La confrontation de ces observations aux données des études menées pour établir la composition précise des sous-populations de lipoprotéines (A-I) suggère que la structure des particules d HDL présentes dans le plasma humain découlerait essentiellement des interactions moléculaires communément associées aux modèles en double ceinture et trilobé. L hypothèse avancée pour expliquer les variations de taille des particules est que les molécules d apoa-i résidentes seraient l objet d un mouvement de torsion comparable à celui qui a été décrit Page 42

4 Page 43 Rosenson et al Efflux du cholestérol et athéroprotection 43 Figure 3. Représentation schématique de l efflux de cholestérol s effectuant par l intermédiaire du transporteur G1 de cassette de liaison de l ATP (ABCG1), du récepteur d épuration de classe B et type 1 et par diffusion passive. HDL : lipoprotéine de haute densité ; HDL-M : HDL de taille intermédiaire ; HDL-L : HDL de grande taille ; HDL-VL : HDL de très grande taille ; HDL-S : HDL de petite taille ; HDL-VS : HDL de très petite taille ; ABCA1 : transporteur A1 de cassette de liaison de l ATP. Tableau 1. Concepts clés Composition protéique des HDL Environ 65 % du contenu des HDL en protéines est sous forme d apoa-i, 12 à 15 % supplémentaires étant constitués d apoa-ii ; cela étant, de récentes études protéomiques dans les études de dynamique moléculaire. 16 Ces modèles ont d intéressantes implications tant en ce qui concerne la conformation des apoa-i et la manière dont celles-ci interagissent avec les HDL et les facteurs de remodelage plasmatique que pour l association avec les autres protéines liées aux HDL qui sont également susceptibles de modifier la fonction de ces particules. ont identifié jusqu à 50 protéines présentes dans les HDL à des taux plus réduits et qui, pour nombres d entre elles, participent à des fonctions telles que la régulation du complément, l inhibition des protéases et l immunité innée. 1 Une façon d appréhender la complexité du protéome des HDL consiste à considérer que les apoa-i se comportent comme une structure organisatrice ayant pour rôle de stabiliser les lipides et de permettre la fixation de ces protéines mineures sur les particules d HDL. Pour autant, même dans l éventualité où les particules d HDL contenant des apoa-i seraient effectivement majoritaires, il n est pas exclu que d autres protéines puissent générer des particules distinctes des HDL, mais qui, parce qu elles sont co-isolées avec ces dernières, sont classées comme telles. La plus grande partie de ces protéines mineures se lie aux particules d HDL les plus denses (et, donc, les plus petites). 21 Sur environ 13 % de leur surface, les particules d HDL sont recouvertes de phospholipides avec lesquels des liaisons sont à même de s établir dans le cadre d une interaction entre protéines et lipides. La totalité de la surface des particules est toutefois disponible pour la formation de liaisons, car des interactions entre apoa-i et protéines sont également possibles. Cela porte Page 43

5 Page Circulation Janvier 2013 Tableau 2. Composition des accepteurs de lipoprotéines de haute densité à penser que le terme d «HDL» recouvre en réalité une multitude d assemblages distincts de protéines et de lipides ayant la même densité, 20,21 mais dont les fonctions pourraient être très différentes, 22 comme cela avait été initialement suggéré par Alaupovic. 23 De fait, il est aujourd hui établi que les différentes sous-classes d HDL exercent des fonctions hautement spécialisées. 22 Il s ensuit que certaines de ces sous-classes pourraient jouer un rôle éminemment protecteur à l égard des maladies cardiovasculaires et constituer par là même d importantes cibles des études mécanistes. Composition lipidique des HDL Les HDL sont tout aussi hétérogènes en ce qui concerne leur lipidome ; elles comptent, en effet, plusieurs souspopulations distinctes qui diffèrent par leur contenu lipidique (Tableau 2). 1,15,24 26 Parmi les composants lipidiques mineurs dotés d une activité biologique, la sphingosine-1 phosphate se caractérise par l hétérogénéité de ses concentrations au sein des différentes particules d HDL, son taux étant nettement plus élevé dans les HDL-S que dans les HDL-M, HDL-L et HDL-VL. Sachant que la sphingomyéline déprime la liaison des apoe aux HDL, la faible teneur des HDL-L et HDL-VL en cet élément pourrait expliquer le rôle joué par ces sousfractions dans l efflux de cholestérol médié par les apoe. Il a, en outre, été observé que l augmentation du rapport sphingomyéline/phosphatidylcholine a pour effet de diminuer la liaison et l activité de la lécithine-cholestérol acyltransférase (LCAT) au niveau des particules d HDL reconstituées Efflux du cholestérol intracellulaire Le concept de TIC englobe notamment l élimination de l excès de cholestérol accumulé dans les cellules spumeuses d origine macrophagique présentes au sein des plaques d athérosclérose 2 (Figure 1). Les HDL sont à même de délester les cellules spumeuses du cholestérol en excès par différents mécanismes : diffusion aqueuse, ABCA1 (Figure 2), ABCG1, SR-B1 et production endogène d apoe pauvres en lipides (Tableau 3 et Figure 3). 30 Des études ont permis d établir les contributions relatives de ces différentes voies à l efflux du cholestérol à partir des macrophages péritonéaux de souris et des macrophages spumeux humains (Tableau 3). 31,32 Dans le cas de macrophages murins ayant une teneur normale en cholestérol, la diffusion aqueuse est la voie d élimination prédominante, alors que, pour les macrophages riches en cholestérol, ce sont les mécanismes faisant intervenir les transporteurs ABC qui sont au premier plan. 31 Les contributions relatives des différentes voies d élimination sont les suivantes : 35 % pour ABCA1, 35 % pour la diffusion aqueuse, 21 % pour ABCG1 et 9 % pour SR-B1. S agissant des macrophages humains à haute teneur en cholestérol, les contributions relatives de ces voies d élimination sont différentes : le transport par l intermédiaire d ABCA1 demeure prédominant, mais ABCG1 n intervient pas et le rôle joué par SR-B1 est relativement plus important. 32 Diffusion aqueuse L étape limitante est la désorption des molécules de cholestérol libre (CL) de la membrane plasmique des cellules vers la phase aqueuse environnante. L interaction entre les molécules de CL et les molécules de phospholipides avoisinantes influe sur la vitesse du processus (laquelle augmente proportionnellement au degré d insaturation des phospholipides et diminue de façon inversement proportionnelle à la concentration membranaire en sphingomyéline). 33 L entrée en contact des molécules de CL désorbées avec les particules d HDL diffusant dans l espace extracellulaire aqueux provoque leur captation rapide par l accepteur de lipoprotéines. Les diverses sous-classes d HDL humaines, HDL-L, HDL-M et HDL-S, sont des accepteurs qui contribuent à ce processus d élimination avec la même efficacité, car celui-ci n est pas significativement influencé par la taille des particules d HDL. 34 Voie d élimination du cholestérol médiée par ABCA1 La concentration en transporteur ABCA1 au sein des membranes plasmiques est le facteur qui régit la vitesse d épuration des phospholipides et du CL ainsi que la Page 44

6 Page 45 Rosenson et al Efflux du cholestérol et athéroprotection 45 Tableau 3. Voies d efflux du cholestérol d origine macrophagique formation de nouvelles particules d HDL. Le principal accepteur intervenant dans l efflux du cholestérol intracellulaire par l intermédiaire d ABCA1 est constitué de complexes d apoa-i respectivement déplétés en cholestérol et en phospholipides (mobilité des préβ-1-hdl [ou HDL-VS] en électrophorèse bidimensionnelle sur gel) (Figure 2). 35,36 La liaison de l apoa-i à ABCA1 empêche sa dégradation intracellulaire et augmente la concentration en transporteur ABCA1 dans la membrane plasmique. Le complexe formé par ABCA1 et l apoa-i crée une voie intracellulaire qui favorise le transit du cholestérol du compartiment endosomique tardif vers la membrane cellulaire. 37 Il semblerait que l interaction entre le transporteur ABCA1 et l apoa-i conduise à la dissolution des exosomes d un domaine lipidique membranaire, ce qui entraîne la formation d une population hétérogène de particules d HDL naissantes de forme discoïde qui contiennent des molécules de CL. 38,39 L élucidation de la fonction du transporteur ABCA1 et du rôle de principal ligand de ce dernier joué par les HDL-VS (ou préβ-hdl) a secondairement permis d étudier l effet que l augmentation du pool de ces particules par perfusion intraveineuse avait sur l efflux du cholestérol et sur l athérosclérose coronaire quantifiée par écho-doppler intravasculaire Les HDL et le complexe reconstitué d apoa-i à faible teneur en lipides ont également d importantes propriétés anti-inflammatoires. 44,45 Ainsi, la perfusion de préβ-hdl a elle aussi pour effet de diminuer l inflammation vasculaire, ce qui pourrait constituer un second mécanisme de traitement intraveineux par les HDL en vue de réduire l athérosclérose coronaire. 44,45 C est l étude menée sur l apoa-i Milano qui a apporté les premiers éléments cliniques suggérant que la perfusion d HDL-VS (ou préβ-hdl) serait à même de réduire les lésions d athérosclérose coronaire. 40 Chez les 36 patients auxquels cette apolipoprotéine a été perfusée, il a été observé une diminution du volume total d athérome ainsi que des segments coronaires de 10 mm les plus atteints comparativement au degré d athérosclérose initialement mesuré. Toutefois, les différences relevées par rapport au groupe témoin ayant reçu des perfusions de sérum physiologique n ont pas été statistiquement significatives, peut-être en raison de la faible taille de l échantillon. Deux autres essais cliniques ayant porté sur la perfusion d HDL, à savoir ERASE (Effect of rhdl on Atherosclerosis Safety and Efficacy [effet de l administration de rhdl sur les lésions d athérosclérose Tolérance et efficacité]) 41 et le Selective Delipidation Trial (essai d élimination lipidique sélective), 42 ont confirmé que la perfusion de préβ-hdl diminue l athérosclérose coronaire. Considérés dans leur globalité, les résultats des études de perfusions aiguë d HDL confortent l hypothèse selon laquelle l apport de préβ-hdl pourrait constituer un moyen efficace de réduire la charge athéromateuse coronaire, avec pour corollaires une stabilisation des plaques et une diminution du risque d événements cardiovasculaires cliniques. Les HDL sont naturellement cardioprotectrices du fait de leur capacité à promouvoir la sortie du cholestérol hors des cellules ainsi que son transport inverse. Ces particules peuvent toutefois devenir dysfonctionnelles, par exemple à la suite d une modification posttraductionnelle de l apoa-i. 46 Les altérations oxydatives induites par la myéloperoxydase au niveau de cette apolipoprotéine, comme cela est observé chez les patients atteints d affections cardiovasculaires documentées, la rendent inapte à déclencher l efflux du cholestérol par l intermédiaire d ABCA1. 47 Voie d élimination du cholestérol médiée par ABCG1 Un second transporteur, ABCG1, intervient également dans le maintien de l homéostasie intracellulaire du cholestérol. L expression d ABCG1 accroît le transfert du cholestérol vers Page 45

7 Page Circulation Janvier 2013 les HDL en augmentant le pool de CL au sein des membranes plasmiques et en le réorganisant de telle sorte qu il diffuse plus facilement vers le milieu extracellulaire (Figure 1). 48,49 Les grosses particules d HDL 2 (HDL-VL et HDL-L) captent le CL à partir d ABCG1 aussi efficacement que les HDL 3 (HDL-M, HDL-S et HDL-VS) dont la taille est plus réduite (Tableau 3). Contrairement à ABCA1, ABCG1 n a pas à former de liaison directe avec les HDL pour leur transférer le CL. 49,50 Les taux des transporteurs de cassette de liaison de l ATP ABCA1 et ABCG1 sont augmentés par les facteurs de transcription des récepteurs hépatiques X, lesquels jouent un rôle déterminant en modulant l efflux du cholestérol par ces deux transporteurs. In vivo, les récepteurs hépatiques X sont activés par des oxystérols spécifiques présents dans les cellules riches en cholestérol. 54 ABCA1 et ABCG1 sont les deux principaux gènes cibles de ces récepteurs dans les macrophages. Contrairement à ABCA1, qui gouverne le transfert du cholestérol vers les complexes d apoa-i et d apoe déplétés en cholestérol et en phospholipides, ABCG1 induit l efflux vers les particules d HDL. 35,36,50 L augmentation de l expression des transporteurs ABCA1 et ABCG1 entraîne une redistribution du cholestérol de la limitante interne de la membrane plasmique à sa limitante externe, ce qui facilite son transfert des cellules spumeuses riches en cholestérol vers les particules d HDL. 55 Les récepteurs hépatiques X augmentent également l expression endogène des apoe macrophagiques, ce qui accroît l efflux de cholestérol par interaction avec le transporteur ABCA1. 53 De récentes études animales ont apporté de nouveaux éclairages sur la manière coordonnée dont ABCA1 et ABCG1 régissent l efflux du cholestérol à partir des macrophages. Chez la souris, un déficit isolé en ABCA1 entraîne une augmentation modérée des lésions d athérosclérose alors que l abolition d ABCG1 n a aucun effet ; en revanche, la suppression combinée des deux transporteurs donne lieu à une nette accélération de la survenue des lésions. 56 Dans les macrophages privés des deux transporteurs, le transfert du cholestérol vers les HDL et les apoa-i est fortement diminué, 57 alors que l exposition à un lipopolysaccharide majore la réponse inflammatoire. 57 L homéostasie du cholestérol a également été récemment étudiée en utilisant les microarn (miarn), petits ARN endogènes ne codant pas pour des protéines mais qui sont des régulateurs post-transcriptionnels des gènes impliqués dans les processus physiologiques MiR-33, un miarn intronique siégeant dans le gène qui code pour le facteur 2 de liaison à l élément de régulation des stérols (SREBF2), inhibe l expression hépatique des transporteurs ABCA1 et ABCG1, ce qui a pour effet d abaisser la concentration en HDL-C 58,61 ; il bloque également l expression d ABCA1 dans les macrophages, provoquant ainsi une diminution de l efflux de cholestérol. 57 Dans un modèle murin, l inhibition de MiR-33 par des oligonucléotides a été suivie d une élévation du taux d HDL-C et d une diminution des lésions d athérosclérose, de sorte que le blocage de ce miarn pourrait, dans le futur, être mis à profit pour accroître l efflux du cholestérol à partir des macrophages et augmenter ainsi le taux d HDL-C. 62 Récepteur d épuration de classe B et type 1 Le SR-B1 est une protéine membranaire intégrale de 82 kda qui contrôle la structure et la composition des HDL plasmatiques. Ce récepteur régit les mouvements bidirectionnels (et donc l efflux) du cholestérol non estérifié (CL) entre les cellules et les HDL ou d autres accepteurs Bien qu il ait été établi que l insuffisance médullaire en SR-B1 se traduit par une accélération de l athérosclérose, on connaît mal le rôle physiologique que joue in vitro l efflux du cholestérol médiée par SR-B1 à partir des macrophages artériels. 65,68,69 Dans la mesure où ce récepteur n intervient pas dans le TIC macrophagique in vivo (méthode décrite ci-après), 70 il est permis de penser que son rôle antiathérogène pourrait essentiellement découler de l influence qu il exerce sur d autres populations de cellules médullaires telles que les plaquettes. 71 En revanche, il est clairement démontré que le SR-B1 hépatique agit indirectement sur l athérosclérose en modulant les modifications de composition et de structure des particules d HDL. 72 Les individus porteurs de la première mutation de SR-B1 à avoir été identifiée chez l homme (mutation P297S) présentaient des taux d HDL-C augmentés mais une moindre capacité d extraction du cholestérol à partir des macrophages, cela sans majoration apparente de la sévérité des lésions d athérosclérose ; il se pourrait toutefois que cela ait tenu au faible nombre de sujets étudiés. 9 Production endogène d apoe A l instar de celles contenant des apoa-i, les HDL qui renferment des apoe (E-HDL) jouent un rôle majeur dans le TIC. Les plus importants sites de synthèse des apoe sont le foie et les macrophages. Les E-HDL régissent à la fois l efflux du cholestérol hors des macrophages et son transfert vers le foie. Les apoe à faible teneur en lipides sécrétées par les macrophages éliminent le cholestérol en excès présent dans ces derniers en se liant au transporteur ABCA1. Les E-HDL favorisent également l efflux du cholestérol macrophagique par le transporteur ABCG1, la LCAT présente sur ces particules transformant ensuite ce composé lipidique en esters de cholestérol. Les particules d E-HDL peuvent amener le cholestérol vers le foie en interagissant à la fois avec SR-B1 et avec les récepteurs aux LDL. La structure moléculaire de ces E-HDL permet l expansion du noyau d esters de cholestérol de manière à former des particules plus volumineuses. Le taux d E-HDL est augmenté chez les patients privés de protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) ainsi que chez ceux traités par un inhibiteur de la CETP. Ces grosses particules d E-HDL porteuses de LCAT constituent des ligands très efficaces dans le processus d épuration du cholestérol par l intermédiaire d ABCG1 et pourraient à ce titre se révéler très intéressantes pour réduire l athérosclérose chez les patients recevant des inhibiteurs de la CETP. 73,74 Modulation enzymatique du remodelage des HDL aux divers stades du TIC Rôle de la LCAT La LCAT, une glycoprotéine de 63 kda synthétisée par le foie, commande une réaction en deux étapes au cours de laquelle Page 46

8 Page 47 Rosenson et al Efflux du cholestérol et athéroprotection 47 un acide gras siégeant sur les phospholipides en position sn-2 en est détaché et trans-estérifié sur le groupement 3-β-hydroxyle du cycle A pour former un ester de cholestérol. L apoa-i active la LCAT, 75,76 la réaction médiée par celle-ci se produisant principalement au niveau des HDL-VS et HDL-S, 1 ce qui a pour effet de transformer ces particules en des HDL sphériques plus volumineuses migrant en position α (HDL-M, HDL-L et HDL-VL ; Figure 3). En raison du rôle qu elle joue dans le maintien des taux d HDL-C, la LCAT est généralement considérée comme antiathérogène. Comme cela est mentionné plus haut, Glomset et Wright 2,3 avaient estimé que l estérification du cholestérol devait avoir pour effet net d éliminer ce dernier des cellules dans la mesure où elle provoque «l emprisonnement du cholestérol lié aux lipoprotéines» en empêchant les HDL de le restituer aux cellules. La LCAT accroît l efflux du cholestérol par l intermédiaire d ABCG1 50 et par échange passif. 77 Pour autant, comme d autres auteurs l ont rapporté de manière détaillée, 78 les travaux menés sur divers modèles animaux sur- ou sous-exprimant la LCAT ont fourni des résultats discordants concernant l élimination fécale et le rôle antiathérogène de la LCAT. Les raisons à l origine de ces divergences entre modèles animaux ne sont pas totalement élucidées, mais elles pourraient tenir aux degrés de surexpression de la LCAT et aux différences existant entres les espèces, la CETP n étant, notamment, pas exprimée chez la souris (lire ci-après). Certains ont également supposé que l effet global exercé par la LCAT sur l athérosclérose était peut-être modulé par d autres gènes modificateurs des lipides ou par le type de régime alimentaire pratiqué. En effet, chez des souris n exprimant pas la LCAT, l administration d une alimentation riche en cholestérol et en cholates a eu pour effet de réduire les lésions d athérosclérose, 79 alors que celles-ci ont été majorées par l instauration d un régime de type plus occidental, c est-à-dire à haute teneur en graisses, dans un contexte de déficit en apoe. 80 Outre son effet sur l HDL-C, la surexpression de LCAT dans divers modèles animaux a entraîné une diminution du LDL-cholestérol (LDL-C), 81,82 qui est souvent mieux corrélée avec le risque d athérosclérose. C est ainsi que des lapins transgéniques pour la LCAT et ne possédant pas de récepteurs aux LDL présentent des taux élevés d HDL-C et de LDL-C et ne sont pas protégés à l égard de l athérosclérose induite par l alimentation. 83 Ainsi, contrairement à ce qu avaient postulé Glomset et Wright, 2,3 il n est pas certain qu intervenir sur l activité de la LCAT soit une approche pharmacologique envisageable en médecine humaine pour augmenter le taux d HDL-C, stimuler le TIC à partir des macrophages et prévenir l athérosclérose. En effet, comme cela a été observé dans les modèles animaux, le déficit en LCAT chez l Homme ne se traduit pas toujours par une accélération du processus d athérosclérose, 78 cela même lorsque le taux d HDL-C est bas. Cette absence de corrélation a été imputée au fait que les patients en question ont également un faible taux de LDL-C. Toutefois, de récentes études d imagerie carotidienne menées chez des patients hétérozygotes ne possédant pas de LCAT ont montré que ces derniers présentaient des lésions d athérosclérose plus sévères et des taux de C-réactive protéine augmentés, 84,85 bien qu une étude antérieure ait donné lieu à des observations opposées. 86 Le développement de nouvelles techniques d imagerie vasculaire permettant d explorer l activité fonctionnelle des HDL, comme cela a été proposé ici, pourrait permettre de clarifier le rôle que cette enzyme clé du TIC joue chez l Homme. 87 Rôle de la CETP La CETP plasmatique humaine est une glycoprotéine hydrophobe constituée de 476 résidus d acides aminés qui catalyse le transfert des esters de cholestérol, commandé par la LCAT à partir des HDL, vers d autres lipoprotéines. La première mutation décrite a été identifiée dans la population japonaise et consistait en un défaut d épissage affectant l intron 14 du gène codant pour la CETP. 88,89 L homozygotie pour cette mutation se traduit par une absence de CETP plasmatique, des taux extrêmement élevés d HDL-C et d apoa-i et des concentrations modérément abaissées en LDL-C et en apob. 73 Certains auteurs se sont fondés sur ce phénotype pour présenter l inhibition de la CETP comme un moyen éventuel d augmenter le taux d HDL et de lutter contre l athérosclérose chez l Homme. 88,89 Comme dans les modèles animaux utilisés pour étudier la LCAT, les résultats observés chez la souris concernant l athérosclérose ont été inconstants, très certainement parce qu il est nécessaire de surexprimer la CETP qui fait naturellement défaut dans cette espèce animale. 90,91 En revanche, dans la quasi-totalité des cas, chez le lapin qui est une espèce exprimant la CETP, l inhibition de cette dernière a eu pour effet de réduire les lésions. 90 Chez l Homme, il a été développé de puissants inhibiteurs de la CETP qui augmentent fortement le taux d HDL-C et réduisent plus modestement celui de LDL-C L arrêt prématuré de l essai ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events [étude sur la prise en charge du taux de lipides afin de comprendre son impact sur les événements liés à l athérosclérose]) mené avec le torcétrapib a suscité des interrogations quant à la pertinence de l approche thérapeutique consistant à inhiber la CETP en vue d élever le taux d HDL-C. Les données disponibles à ce jour tendent à indiquer que l augmentation d incidence des événements indésirables observée sous torcétrapib était très probablement due à une toxicité hors-cible plutôt qu au blocage de la CETP. Des analyses effectuées a posteriori ont montré que, en dépit de ces effets indésirables hors-cible du torcétrapib, une relation inverse significative s était manifestée entre la modification du taux d HDL-C induite par le médicament et le critère de jugement principal de l évolution de l athérosclérose, fondé sur le pourcentage de volume d athérome coronaire. 96 Des essais de phase III sont actuellement menés avec le dalcétrapib et l anacétrapib 97 pour évaluer l intérêt des inhibiteurs de la CETP dénués des effets indésirables hors-cible du torcétrapib. Cela étant, les effets exercés par ces deux autres médicaments sur le métabolisme des lipoprotéines plasmatiques diffèrent notablement. 97 Alors que l anacétrapib bloque puissamment l activité de la CETP, le dalcétrapib ne l inhibe que partiellement et tend Page 47

9 Page Circulation Janvier 2013 plutôt à la moduler. On s explique mal cette discordance, qui pourrait toutefois tenir aux modes de liaison différents des deux molécules (le dalcétrapib forme une liaison covalente avec la cystine 13 de la CETP alors que l anacétrapib se lie à celle-ci de façon réversible) Ainsi, parce qu elle détermine une puissante inhibition de l échange entre esters de cholestérol et triglycérides médié par la CETP au niveau des HDL, l exposition in vitro à l anacétrapib 97,98 s est révélée à même de réduire la formation de préβ-hdl (HDL-VS). 98 Certains ont craint que l absence d élévation du taux de petites particules de préβ-hdl, liée au déficit en CETP, 100 ait pour effet d empêcher toute extraction efficace du cholestérol par l intermédiaire d ABCA1 dans la mesure où la préβ-hdl est le principal récepteur de ce transporteur. De fait, l hydrolyse des triglycérides secondaire à l échange intervenant entre ces derniers et les esters de cholestérol sous l influence de la CETP entraîne la libération d apoa-i pauvres en lipides. Il est possible que la régénération de ces accepteurs d ABCA1 soit altérée en cas d absence de la CETP. 101 Des études in vivo ont toutefois montré que la formation accrue de grosses particules sphériques d HDL enrichies en LCAT et en apoe entraîne un important efflux net de cholestérol médié par ABCGl, 102 semblable à celui observé au niveau des échantillons plasmatiques de patients privés de CETP. 73 En dépit des limites inhérentes aux études fondées sur les cultures cellulaires, ces données démontrent que l anacétrapib augmente la fonction des HDL chez l Homme. En revanche, en sa qualité de modulateur de l échange entre esters de cholestérol et triglycérides médié par la CETP, le dalcétrapib ne stimule que modestement la formation de grosses particules sphériques d HDL à haute teneur en apoe (Eric Niesor, communication personnelle, 2011). Ce médicament induit toutefois une importante formation de particules de préβ-hdl. 98 Cela pourrait expliquer le fait qu il augmente le TIC chez le hamster 98 et prévient l athérosclérose chez d autres espèces animales qui expriment la CETP. 99 Rôle de la protéine de transfert des phospholipides La protéine de transfert des phospholipides (PLTP), qui appartient à la famille des protéines de transfert des lipides et de liaison des lipopolysaccharides, 103 régit le transfert des phospholipides aux HDL à partir des lipoprotéines contenant des apob. Cette protéine est présente dans la circulation sanguine sous forme aussi bien active qu inactive. 104,105 La forme active se lie aux apoa-i mais pas aux apoe, alors que la forme inactive se lie à ces deux apolipoprotéines. 106 L activité plasmatique de la PLTP varie selon le type de complexe qu elle réalise. 107 Chez la souris transgénique privée du gène correspondant, il n a pas été observé de relation déterminante entre la concentration en PLTP et le taux d HDL-C. 108,109 De plus, les modèles murins utilisés pour étudier l efflux de cholestérol à partir des macrophages n ont pas permis d établir le rôle joué par la PLTP dans le TIC Plusieurs investigateurs ont néanmoins montré que la PLTP recombinante induit la sortie de cholestérol en présence d HDL. 113 Une étude in vivo suggère que l altération du TIC depuis les macrophages résulterait de l élévation du taux plasmatique de PLTP et non de l expression spécifiquement macrophagique de cette protéine. 104 Un modèle murin exprimant sélectivement la PLTP au niveau du foie a été employé pour étudier la contribution de cette synthèse hépatique aux concentrations plasmatiques en lipides. 114 Dans un contexte de synthèse nulle, la surexpression hépatocytaire de la PLTP a eu pour effets de renforcer l activité plasmatique de cette dernière et d augmenter la production de lipoprotéines de très faible densité et les taux circulants de lipoprotéines à apob et d HDL-C. Dans cette étude, il n a pas été relevé de modification des concentrations en apoa-i. Un récent travail a, par ailleurs, montré que des lapins transgéniques pour la PLTP humaine soumis à une alimentation riche en cholestérol avaient présenté une élévation significative des fractions lipidiques autres que l HDL-C, sans modification de celui-ci, ainsi qu une formation accrue de stries graisseuses aortiques comparativement aux animaux non transgéniques issus de la même portée. 115 Rôle de la lipase endothéliale La lipase endothéliale (LE) est une phospholipase appartenant à la famille génique des lipoprotéines lipases. 116 Elle diffère notablement de la lipoprotéine lipase et de la lipase hépatique (HL) quant à l homologie de séquence du domaine «lid» (NdT : ainsi appelé parce qu il forme une sorte de couvercle), qui conditionne la spécificité des lipases. La LE occupe une place à part parmi les lipases car elle est essentiellement synthétisée par les cellules de l endothélium vasculaire et, accessoirement, par les macrophages et les cellules musculaires lisses. La LE agit principalement comme une phospholipase et hydrolyse les phospholipides des HDL en position sn-1. La surexpression de cette enzyme accroît le catabolisme rénal des apoa-i. 114 Chez la souris, l inhibition de la LE augmente le taux plasmatique d HDL-C, 117 alors que sa surexpression le diminue. 118 Chez l Homme, le taux sérique d HDL-C est inversement proportionnel à la concentration plasmatique en LE qui est, par ailleurs, en corrélation directe avec le processus d athérosclérose et les éléments constitutifs du syndrome métabolique. 119 La LE semble dotée de propriétés à même de moduler l athérosclérose. De ce fait, l effet net exercé sur cette dernière par l inhibition de la LE pourrait se révéler complexe et varier selon les tissus ou les cellules exprimant l enzyme ou en présence d une inflammation. Toutefois, un variant peu fréquent du gène humain codant pour la LE, qui a été identifié comme étant une mutation avec perte de fonction et a pour effet d augmenter fortement le taux d HDL-C, s est montré dénué d impact bénéfique en termes de réduction du risque cardiovasculaire. 120 Rôle de la lipase hépatique L HL, une glycoprotéine de 65 kda, est principalement synthétisée par le foie où elle se lie aux protéoglycanes 121 et, accessoirement, aux macrophages. 122 Cette enzyme exerce deux effets principaux sur le métabolisme des lipoprotéines (Figure 2). Elle régit la dégradation des chylomicrons en résidus et la transformation des lipoprotéines de très faible densité en LDL. Toutefois, elle semblerait agir surtout sur les lipoprotéines à apob de taille plus réduite. 121 L augmentation Page 48

10 Page 49 Rosenson et al Efflux du cholestérol et athéroprotection 49 d activité de l HL se traduit par la formation accrue de LDL petites et denses qui sont davantage athérogènes. 123 L enzyme agit également sur les volumineuses particules d HDL-L riches en lipides (α-hdl) pour les transformer en sousespèces de taille plus faible telles que les préβ-hdl. 121 En corollaire à ces observations, les patients atteints d un déficit génétique en HL présentent des taux augmentés d HDL-C et de cholestérol lié aux lipoprotéines de densité intermédiaire. 124,125 Les divers modèles animaux sur- ou sous-exprimant l HL ont fourni des résultats discordants quant à l influence de cette enzyme sur l athérosclérose, 126 bien que comme cela était prévisible, le taux d HDL-C soit apparu inversement corrélé avec l activité de l HL. Un modèle in vivo de TIC ayant consisté à injecter par voie intrapéritonéale à des souris des macrophages dont les particules de cholestérol étaient marquées a montré que le déficit en HL s était traduit par l augmentation de la radioactivité plasmatique ainsi que de la concentration en HDL-C, mais qu elle n avait toutefois entraîné aucune augmentation de l élimination fécale du cholestérol. 127 Chez l Homme, le rôle joué par l HL dans l athérosclérose est mal défini dans la mesure où l enzyme a des propriétés pouvant apparaître à la fois pro- et antiathérogènes, car elle augmente aussi bien le taux de LDL petites et denses que la teneur des HDL en cholestérol. En raison du faible nombre de patients étudiés, il est difficile d évaluer l influence des HDL chez les sujets présentant un déficit génétique en HL. 121,128 Connaissant le rôle promoteur que joue cette enzyme dans la captation hépatique des lipides, il se pourrait que, chez les individus dont l activité de l HL est déprimée, l existence d un taux élevé d HDL-C ait pour effet de bloquer cette étape de captation hépatique qui est partie intégrante du processus de TIC. 129 Récepteurs hépatiques In vivo, l expression hépatique de SR-B1 stimule le TIC à partir des macrophages. 130 Le transfert CETP-dépendant de l HDL-C aux particules de LDL, suivi de l élimination de ces dernières par leurs récepteurs hépatiques constitue un deuxième processus mis en œuvre au cours du TIC. SR-B1 se lie aux HDL par l intermédiaire des apoa-i et commande la captation sélective de l HDL-C, principalement à partir des grosses particules d HDL riches en cholestérol ; le mécanisme de cette interaction est mal connu, mais l on sait qu il diffère totalement de la classique captation cellulaire des lipoprotéines par voie endosomique (liaison aux LDL puis internalisation de ces dernières par l intermédiaire des récepteurs aux LDL) (Figure 1). 126, Secondairement, les particules d HDL débarrassées de leurs lipides se dissocient et réintègrent le courant sanguin. SR-B1 augmente également l efflux du cholestérol vers les HDL en créant un pool de cholestérol activé au sein de la membrane. Modèles animaux d étude du TIC Pour étudier le TIC faisant spécifiquement intervenir les macrophages, des chercheurs ont élaboré une technique consistant à injecter à des souris par voie intrapéritonéale des macrophages riches en cholestérol ayant été préalablement marqués par un traceur ex vivo constitué de cholestérol tritié. Des prélèvements plasmatiques sont régulièrement effectués pour mesurer les taux de radioactivité dans le plasma et les fractions d HDL, les fèces étant, par ailleurs, recueillies en continu en vue de doser les taux fécaux de stérols neutres et d acides biliaires tritiés. Le cholestérol tritié est cédé à des accepteurs associés aux HDL, qui migrent ensuite dans le compartiment plasmatique. On peut ainsi suivre l apparition du traceur dans le sang au cours du temps et mesurer la dose de traceur radioactif d origine macrophagique éliminée dans les selles, ce qui fournit une estimation du TIC depuis les macrophages vers ces dernières. Il est également possible de mesurer les taux d acides biliaires et de stérols neutres éliminés par voie fécale afin de déterminer leur balance nette. Une variante de ce modèle consiste à pratiquer la même injection intrapéritonéale de macrophages marqués au cholestérol tritié chez le hamster doré de Syrie, 98 qui constitue une espèce intéressante car, à la différence de la souris, il exprime la CETP de façon naturelle. Ces études chez le hamster ont été menées en utilisant aussi bien des macrophages J774 riches en cholestérol que des macrophages isolés de la cavité péritonéale de souris après injection de cholestérol tritié. Aucune évaluation n a eu lieu sur la réponse immunologique développée par ces hamsters à l égard des macrophages murins ni sur l impact potentiel sur le processus de TIC. L emploi de cette approche macrophages-fèces a permis d établir que la surexpression de l apoa-i stimule le TIC d origine macrophagique 130 alors que le déficit en cette apolipoprotéine l inhibe, 134 ce qui est en accord avec le rôle antiathérogène joué par les apoa-i. Plusieurs travaux ont été menés chez la souris pour étudier les effets exercés par les manipulations génétiques et pharmacologiques sur le TIC faisant spécifiquement intervenir les macrophages et ont ainsi montré que, contrairement à ceux exercés sur l HDL-C, ces derniers sont largement conformes aux effets de ces mêmes procédures sur l athérosclérose. 135 Globalement, la mesure dynamique du TIC lié aux macrophages est beaucoup mieux corrélée avec l athérosclérose que ne l est le taux plasmatique d HDL-C à l état d équilibre, ce qui porte à considérer qu elle rend compte d un processus athéroprotecteur et pourrait être utilisée pour prédire les effets antiathérogènes de nouvelles stratégies d intervention ciblée sur les HDL. Les méthodes mises au point pour évaluer l intensité du TIC d origine macrophagique chez l animal ont ainsi permis d enrichir notre connaissance de la régulation moléculaire de ce processus. De fait, les études menées chez l animal conduisent à penser que la stimulation de l efflux du cholestérol à partir des macrophages pourrait être une stratégie thérapeutique envisageable pour prévenir ou faire régresser les lésions vasculaires d athérosclérose. Toutefois, deux études expérimentales ont récemment montré que l élimination du cholestérol par voie fécale n est pas toujours une condition nécessaire à sa sortie des macrophages. C est ainsi que la perfusion d HDL reconstituées stimule l efflux du cholestérol à partir des tissus extrahépatiques et son transfert vers le foie sans augmentation de son excrétion fécale. 10 La perfusion intraveineuse de peptide 5A (qui se comporte de manière similaire à l apoa-i) combiné à des phospholipides a pour effet d accroître l efflux Page 49

11 Page Circulation Janvier 2013 du cholestérol à partir de macrophages transfectés par ABCA1 et ABCG1, cette extraction étant mesurée in vivo par dosage cinétique d un isotope stable, et de réduire l athérosclérose chez la souris dépourvue d apoe sans modifier l élimination fécale nette des stérols neutres et des acides biliaires. 11 Modèles humains d étude de l efflux du cholestérol Il est indispensable de développer des méthodes fiables et sensibles d évaluation du TIC global chez l Homme pour pouvoir compléter les connaissances acquises grâce aux études animales et évaluer de nouvelles thérapeutiques centrées sur les HDL et le TIC. 136,137 La comparaison des contributions respectives des HDL de haute et faible efficacités aux processus d élimination du cholestérol a révélé que l augmentation de ce dernier dans les sérums de haute efficacité est imputable pour une large part à une augmentation de l efflux médié par la voie d ABCA Ces observations montrent que les caractéristiques des particules d HDL, notamment en termes de distribution des différentes sous-fractions, jouent dans la régulation de l efflux un rôle plus important que les concentrations totales en HDL-C ou en apoa-i. Ainsi, la démonstration du lien unissant la capacité d élimination du cholestérol à l athérosclérose conforte l approche consistant à mesurer l efflux médié par les HDL pour guider le développement de nouveaux traitements centrés sur ces particules en médecine humaine. Bien que cette approche ex vivo conforte l hypothèse selon laquelle la capacité des HDL à promouvoir l efflux du cholestérol serait plus importante que leur concentration, il serait plus efficace de concevoir une méthode clinique permettant de mesurer le flux du cholestérol chez l Homme et, en particulier, son efflux à partir des macrophages spumeux présents dans les plaques coronaires. Comme cela a été mentionné, à l heure actuelle, une stratégie potentielle consiste à quantifier le taux de stérols et d acides biliaires éliminés dans les selles en tant que marqueur indirect du TIC. Ainsi, la perfusion intraveineuse aiguë d un bolus de pro-apoa-i chez l Homme est suivie d une nette augmentation de l excrétion fécale des stérols, ce qui semble indiquer que cette intervention stimule le TIC ; 138 en revanche, aucune augmentation de l élimination fécale des stérols à l état d équilibre n a été observée chez des patients traités par un inhibiteur de la CETP. 139 Cela étant, cette stratégie n agit pas sélectivement sur les macrophages et n est vraisemblablement pas d une grande sensibilité ; de plus, à l état d équilibre, son intérêt à long terme paraît limité en raison des mécanismes de contre-régulation qui régissent l élimination biliaire du cholestérol et l absorption fécale des stérols. Une technique de modélisation cinétique isotopique a été mise au point, qui consiste à perfuser par voie intraveineuse du cholestérol stable marqué par un isotope radioactif sur une période d environ 24 heures en effectuant des prélèvements sanguins réguliers pour doser les taux de cholestérol libre (CL) plasmatique et de cholestérol lié aux hématies et pour quantifier l enrichissement isotopique des esters de cholestérol plasmatiques par spectrométrie de masse. En outre, les jours suivants, les selles sont recueillies sous administration orale de sitostanol pour mesurer les taux fécaux d acides biliaires et de stérols neutres afin d estimer les enrichissements massique et isotopique. La modélisation par simulation est employée pour calculer la vitesse d efflux du CL depuis les différents tissus de l organisme vers le compartiment plasmatique, après correction pour tenir compte de l échange entre les hématies et le CL plasmatique. Sont également calculés les taux d estérification du CL en esters de cholestérol, l épuration sanguine de ces derniers et l élimination du cholestérol plasmatique dans les selles sous forme d acides biliaires et de stérols neutres. 140 Les vitesses absolue et relative du TIC chez l Homme sont intéressantes à analyser. La vitesse d estérification est de l ordre de 1,3 mg/kg/h (soit environ 2 g/jour), c est-à-dire similaire à celle de l élimination fécale totale des stérols, ce qui tend à indiquer que l étape irréversible médiée par la LCAT au niveau plasmatique régirait le processus d élimination des stérols à l échelle de l organisme tout entier. De plus, l estérification concerne une part substantielle (de l ordre de 40 %) du CL non d origine érythrocytaire transféré vers le plasma à raison de 3,2 mg/kg/h (soit environ 5 g/jour). Observation intéressante, l échange entre hématies et CL plasmatique (qui est de l ordre de 2,5 mg/kg/h) est de degré comparable à l efflux qui s effectue à partir d autres sources que les hématies, ce qui pourrait représenter un mécanisme de secours visant à transporter et éliminer le cholestérol par la voie du TIC sans nécessité d intervention des lipoprotéines. Sur 7 jours, les taux d élimination du CL plasmatique sous forme de stérols fécaux ont été respectivement de 3,4 % pour les acides biliaires et de 13,4 % pour les stérols neutres. Le coefficient de variation de la mesure chez l Homme a été de 10 à 15 %. Une étude a été menée sur une cohorte néerlandaise pour établir les conséquences de l hypoalphalipoprotéinémie découlant de mutations des gènes codant pour ABCA1 ou pour l apoa-i. 141 Chez les sujets dont le taux d HDL-C était bas, il a été constaté que l efflux de cholestérol était diminué d environ 40 % bien que les degrés d estérification et d élimination fécale aient été normaux. Toutefois, les patients atteints d hypoalphalipoprotéinémie ne présentaient pas tous un efflux réduit. Comme celle destinée à explorer l élimination fécale des stérols, cette approche n est pas spécifique de la voie macrophagique. De ce fait, il n est pas certain que, dans la mesure où elle mesure l efflux du cholestérol au sein de l organisme tout entier, ce qui, donc, englobe les flux ayant d autres origines que les parois artérielles et ceux en provenance de ces dernières mais n impliquant pas les macrophages (Tableau 1), cette méthode soit d un quelconque intérêt pour évaluer, chez l Homme, l effet exercé par une intervention thérapeutique sur l efflux qui se produit spécifiquement à partir de macrophages coronaires riches en cholestérol. En outre, il n est pas formellement prouvé que cette méthode soit à même de différencier les transferts de cholestérol s effectuant depuis le foie de ceux ayant pour origine les autres tissus périphériques, bien qu une étude menée chez l Homme avec utilisation de cholestérol marqué 142 ait semblé montrer que les pools hépatiques et plasmatiques de CL tendent à totalement s équilibrer après perfusion continue de cholestérol marqué sur 24 heures ; cela permet de considérer que le foie n influerait nullement sur les Page 50

12 Page 51 Rosenson et al Efflux du cholestérol et athéroprotection 51 vitesses d élimination mesurées. Cette approche par modélisation de la cinétique d un isotope stable renseigne sur d autres composantes du TIC présentant un intérêt potentiel, à savoir les vitesses de production et d élimination des esters de cholestérol au niveau sanguin, les taux de transformation du cholestérol plasmatique en stérols neutres et en acides biliaires spécifiques ainsi que le rôle quantitatif joué par la membrane des hématies en tant que voie d élimination du cholestérol indépendante des lipoprotéines. L association d une technique de dosage spécifique du cholestérol macrophagique à d autres méthodes d exploration du TIC au niveau de l ensemble de l organisme a permis de mieux cerner les voies présidant à l efflux du cholestérol. Imagerie vasculaire de l athérosclérose Bien que certains paramètres d évaluation ex vivo des HDL (qualitatifs et quantitatifs) soient plus étroitement corrélés avec l athérosclérose que le taux d HDL-C, les nouvelles techniques d imagerie vasculaire permettent désormais de mesurer directement in vivo l efflux de cholestérol médié par les HDL. La méthode invasive idéale pour caractériser les plaques vasculaires est celle qui permettrait tout à la fois d établir un état des lieux complet de la charge en lésions d athérosclérose au niveau de l intégralité de la vascularisation coronaire et de recueillir des données précises sur l architecture, la composition et la biologie dynamique de chaque plaque. Les éléments qu il convient de rechercher spécifiquement sont : (1) le degré de rétrécissement de la lumière artérielle, (2) la longueur de la lésion, (3) la réserve de flux coronaire sanguin en fonction d une sténose de degré donné, (4) l architecture intramurale de la plaque, ce qui comprend le volume d athérome, l excentration et le remodelage vasculaire local, (5) la composition de la plaque et, plus particulièrement, sa teneur lipidique ; (6) l épaisseur de la chape fibreuse et (7) l éventuelle présence d une inflammation Certaines techniques d imagerie vasculaire peuvent être particulièrement intéressantes pour étudier les processus qui régulent les flux du cholestérol au sein des parois artérielles. 143 L évaluation des remaniements structuraux de ces dernières va de la mesure globale de l épaisseur de la paroi à la détermination spécifique de la taille des plaques, de leur composition et de leur activité inflammatoire Ces deux derniers paramètres ont d importantes implications en termes d événements cliniques. 146 Dans l Annexe I du supplément de données uniquement disponible en ligne sont résumées les études menées pour évaluer les effets exercés par les thérapeutiques modificatrices des HDL sur les paramètres d exploration de l athérosclérose par les techniques d imagerie non sanglantes et invasives. L imagerie non invasive des lésions d athérosclérose peut être mise à profit pour évaluer l efficacité des thérapeutiques nouvellement développées en vue d augmenter le taux d HDL-C, mais aussi pour recueillir des données physiopathologiques sur leur mécanisme d action. Au cours des dernières décennies, d importants efforts de recherche ont été consacrés au développement de l écho-doppler, de l imagerie par résonance magnétique et, plus récemment, de la tomographie par émission de positons au 2-désoxy-2[F-18]fluoro- D-glucose (FDG-PET), cela afin de pouvoir disposer de critères d efficacité utilisables pour faciliter les prises de décision et pour juger de l opportunité de poursuivre le développement de nouveaux médicaments antiathérogènes par la réalisation d essais de morbimortalité longs et coûteux. Les techniques d imagerie aujourd hui disponibles nous offrent non seulement les moyens d approfondir nos connaissances sur les effets exercés par les thérapeutiques médicamenteuses sur la progression et la composition des lésions d athérosclérose, la fonction endothéliale et l inflammation des parois vasculaires, mais, de plus, elles sont appelées à jouer un rôle crucial dans l évaluation des molécules en cours de développement pour augmenter le taux d HDL-C. Récemment, il a été fait appel à l imagerie vasculaire fondamentale pour étudier l action du dalcétrapib, un inhibiteur-modulateur de la CETP, sur la progression et l inflammation des plaques d athérosclérose carotidiennes. 146 Après 24 mois, il a été noté une diminution significative de la superficie totale des plaques dans le groupe traité par le dalcétrapib comparativement à celui ayant reçu un placebo. Bien que la mesure de l inflammation carotidienne par FDG-PET n ait pas objectivé de différence entre les deux groupes de traitement, la réduction de l indice d inflammation des plaques s est montrée corrélée avec le taux d HDL-C. Des études cliniques prospectives permettront de déterminer laquelle de ces caractéristiques identifiées par l imagerie vasculaire peut permettre de prédire de façon fiable le risque de futurs événements coronaires. Une cohorte de individus comprenant des hommes âgés de 55 à 80 ans et des femmes âgées de 60 à 80 ans, tous indemnes d antécédents athérothrombotiques mais présumés encourir un risque accru d événement de ce type à moyen terme, forme la population de la High-Risk Plaque BioImage Study (étude d imagerie des plaques à haut risque), un essai prospectif destiné à effectuer une évaluation exhaustive du risque à partir d une unité mobile spécialisée équipée d appareils d imagerie fondamentale. 147 Proposition de révision du concept de TIC Dans cet article de synthèse, nous entérinons la validité du concept de TIC s agissant de décrire le transit du cholestérol présent dans l organisme depuis les tissus périphériques jusqu à son élimination finale dans les fèces. Cela étant, cette terminologie manque de précision en ce qui concerne l évaluation des modifications intervenant au niveau des macrophages vasculaires riches en cholestérol ; son emploi est, de plus, source d une importante confusion dans la description de la biologie des HDL. L adoption d une nomenclature identifiant la composante spécifique du TIC serait de nature à améliorer la communication des résultats des expérimentations animales et des études translationnelles humaines menées pour explorer les divers aspects de l efflux du cholestérol à partir des tissus. Le terme de TIC macrophagique désigne plus particulièrement l efflux du cholestérol présent dans les macrophages spumeux et son élimination finale dans les selles. Dans ces études, plus que la mesure isolée de la radioactivité, c est la quantification des taux fécaux de stérols et d acides biliaires qui permet le mieux de juger de la balance stérolique. Pour l heure, la quantification du TIC macrophagique est uniquement réalisable dans les modèles Page 51

13 Page Circulation Janvier 2013 animaux ; des travaux sont néanmoins menés en vue de développer des méthodes utilisables chez l Homme. La méthode de choix pour évaluer l effet exercé par les thérapeutiques sur cet aspect de la fonction des HDL consiste à effectuer la mesure directe de l efflux du cholestérol à partir des macrophages vasculaires. De récentes études ont montré que la fraction d HDL-C émanant de ces cellules est minime et n influe sans doute pas sur la concentration globale en HDL-C. De plus, le pool disponible étant relativement faible, il est peu probable que le cholestérol libéré par les macrophages modifie sensiblement la quantité totale de stérols ou d acides biliaires éliminés dans les selles. En conséquence, les méthodes fondées sur la mesure du taux d HDL-C ou sur l excrétion fécale des stérols et des acides biliaires risquent fort de ne pas offrir la sensibilité ou l efficacité requise pour pouvoir quantifier, au sein des vaisseaux, les modifications du cholestérol macrophagique qui sont réputées réduire le risque d événements cardiovasculaires. A l heure actuelle, pour évaluer la capacité des HDL plasmatiques à diminuer la teneur des macrophages en cholestérol, on s appuie sur la quantification in vitro de l efflux sérique de ce dernier ou sur le dosage des préβ-hdl dans le sang. Ces deux approches sont toutefois d une efficacité limitée dans la mesure où ni la quantification statique de l efflux sérique ni le dosage des préβ-hdl ne permettent d apprécier le recyclage du cholestérol et son élimination par la voie de transfert des préβ-hdl aux HDL-L (HDL-α1). A ce jour, la manière la plus efficace d évaluer l effet exercé par un médicament sur la teneur des parois vasculaires en cholestérol consiste à recourir aux techniques d imagerie invasives et non invasives. De grands progrès sont actuellement accomplis en imagerie, de sorte que des méthodes efficaces de quantification des plaques vasculaires devraient voir le jour dans un proche avenir. Dans un second temps, ces techniques d imagerie vasculaire fondamentale demanderont néanmoins à être validées par l analyse des événements cardiovasculaires cliniques. Sources de financement Ce travail a été réalisé dans le cadre d un programme de formation médicale continue sponsorisé par l office d enseignement médical de Littleton, Colorado, Etats-Unis. Cette institution est elle-même financée par Genentech, Inc. L organisme de financement n est pas intervenu dans la rédaction de cet article. Déclarations Le Dr Rosenson est membre des comités consultatifs d Abbott Laboratories, d Amgen, d Amaryn, d AstraZeneca, de Genentech, du Grain Foods Advisory Council, de LipoScience, de GlaxoSmithKline, de la Residual Risk Reduction Initiative et de Sanofi-Aventis, ces diverses entités le rémunérant également en qualité de consultant ; il détient, en outre, des parts dans LipoScience, Inc. Le Dr Brewer est membre des comités consultatifs d Abbott, d Eli Lilly & Co, de Merck, de Pfizer, de Roche et de Sanofi-Aventis, ces diverses entités le rémunérant également en qualité de consultant ; il détient, par ailleurs, des parts dans InfraRedDx Inc, The Medicines Company et NDL Therapeutics. Le Dr Davidson est rémunéré en qualité de conférencier par Abbott Laboratories et Merck, qui lui versent également des honoraires. Le Dr Fayad est membre du comité consultatif de Roche, dont il perçoit également des honoraires ; il bénéficie, en outre, de bourses de recherches émanant de Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck, Roche et VBL. Le Dr Goldstein est membre du comité scientifique d InfraRedDx Inc, société qui lui verse, par ailleurs, des honoraires et dont il détient des parts. Le Dr Hellerstein est cofondateur et directeur du comité scientifique de KineMed Inc, dont il détient également des parts. Le Dr Remaley bénéficie de bourses de recherche émanant d Alpha Care-CRADA et de KineMed, Inc. Le Dr Rader est rémunéré en qualité de consultant et perçoit des honoraires d Ainlam, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eli Lilly & Co, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck, Novartis, Omthera, Pfizer, Regeneron et Sanofi-Aventis ; il détient également des parts dans Aegerion Pharmaceuticals et Vascular Strategies. Le Dr Rothblat est actionnaire de Vascular Strategies. Le Dr Tall est membre des comités consultatifs de CSL, Merck, Regulus et Roche ; il est également rémunéré par Merck en qualité de conférencier et perçoit des honoraires de Novartis. Les autres auteurs n ont aucun conflit d intérêts à déclarer. Références 1. Rosenson RS, Brewer HB, Chapman J, Fazio S, Hussain M, Kontush A, Krauss RM, Otvos JD, Remaley AT, Schaefer EJ. HDL measures, particle heterogeneity, proposed nomenclature, and relation to atherosclerotic cardiovascular events. Clin Chem. 2011;57: Glomset JA, Wright JL. Some properties of a cholesterol esterifying enzyme in human plasma. Biochim Biophys Acta. 1964;89: Glomset JA. The plasma lecithin:cholesterol acyltransferase reaction. J Lipid Res. 1968;9: Haghpassand M, Bourassa PA, Francone OL, Aiello RJ. Monocyte/ macrophage expression of ABCA1 has minimal contribution to plasma HDL levels. 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17 Page Circulation Janvier 2013 Rose LM, Roberts R, Rieder M, Psaty BM, Pramstaller PP, Pichler I, Perola M, Penninx BW, Pedersen NL, Pattaro C, Parker AN, Pare G, Oostra BA, O Donnell CJ, Nieminen MS, Nickerson DA, Montgomery GW, Meitinger T, McPherson R, McCarthy MI, McArdle W, Masson D, Martin NG, Marroni F, Mangino M, Magnusson PK, Lucas G, Luben R, Loos RJ, Lokki ML, Lettre G, Langenberg C, Launer LJ, Lakatta EG, Laaksonen R, Kyvik KO, Kronenberg F, König IR, Khaw KT, Kaprio J, Kaplan LM, Johansson A, Jarvelin MR, Janssens AC, Ingelsson E, Igl W, Kees Hovingh G, Hottenga JJ, Hofman A, Hicks AA, Hengstenberg C, Heid IM, Hayward C, Havulinna AS, Hastie ND, Harris TB, Haritunians T, Hall AS, Gyllensten U, Guiducci C, Groop LC, Gonzalez E, Gieger C, Freimer NB, Ferrucci L, Erdmann J, Elliott P, Ejebe KG, Döring A, Dominiczak AF, Demissie S, Deloukas P, de Geus EJ, de Faire U, Crawford G, Collins FS, Chen YD, Caulfield MJ, Campbell H, Burtt NP, Bonnycastle LL, Boomsma DI, Boekholdt SM, Bergman RN, Barroso I, Bandinelli S, Ballantyne CM, Assimes TL, Quertermous T, Altshuler D, Seielstad M, Wong TY, Tai ES, Feranil AB, Kuzawa CW, Adair LS, Taylor HA Jr, Borecki IB, Gabriel SB, Wilson JG, Holm H, Thorsteinsdottir U, Gudnason V, Krauss RM, Mohlke KL, Ordovas JM, Munroe PB, Kooner JS, Tall AR, Hegele RA, Kastelein JJ, Schadt EE, Rotter JI, Boerwinkle E, Strachan DP, Mooser V, Stefansson K, Reilly MP, Samani NJ, Schunkert H, Cupples LA, Sandhu MS, Ridker PM, Rader DJ, van Duijn CM, Peltonen L, Abecasis GR, Boehnke M, Kathiresan S. 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