AXE ENTERO-HEPATIQUE et OBESITE chez l enfant. Thierry Lamireau CHU Bordeaux

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1 AXE ENTERO-HEPATIQUE et OBESITE chez l enfant Thierry Lamireau CHU Bordeaux Bordeaux novembre 2012

2 Le syndrome métabolique Figure 10: Pathophysiologie du syndrome métabolique. La lipolyse des tissus adipeux est moins inhibée, le facteur de nécrose tumorale (TNF-α) augmente avec l élévation de la masse adipeuse, les acides gras libres (AGL) augmentent dans la circulation, vont aux foie et font augmenter les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et inhibent la sensibilité à l insuline du muscle, le foie produit donc du glucose et ces deux phénomènes conjugués augmentent la sécrétion d insuline par le pancréas. La sécrétion de protéine C réactive par le foie augmente, le cholestérol de haute densité (HDL) diminue et la concentration de petites lipoprotéines de faible densité augmente (LDL petites et denses).

3 Syndrome métabolique: une maladie systémique.d origine multifactorielle

4 Dyslipidémies au cours de l obésité

5 Devenir des lipides alimentaires

6 Lipoprotéines

7 HDL Lipoprotéines

8 Chylomicrons

9 VLDL

10 HDL

11 Lipides et lipoprotéines plasmatiques chez l enfant valeurs souhaitables (g/l) valeurs élevées (g/l) Cholestérol total < 1,70 2,00 LDL Cholestérol < 1,10 1,30 HDL cholestérol 0,40 Triglycérides avant 10 ans < 0,75 1,00 après 10 ans < 0,90 1,30 Apo B < 0,90 1,10

12 Classification des dyslipidémies Classe Type Sérum Lipoprotéines (Frédrickson) Hypercholestérolémies pures IIa Limpide LDL Hypertriglycéridémies I Lactescent chylomicrons pures IV Opalescent VLDL V Lactescent VLDL + chylo Hyperlipidémies IIb Limpide LDL + VLDL mixtes III Opalescent IDL

13 Les hypercholestérolémies monogéniques autosomiques dominantes gène localisation phénotype HC familiale récepteur LDL 19p13.2 IIa Def. Familiale en Apo B 2p24 IIa apo B Dyslipidémie?? IIb combinée familiale Autres HcholA3 1p32 IIa HcholA4 16q22

14 Principales causes d hypercholestérolémie secondaire causes endocriniennes et métaboliques : Hyperlipidémie mixte: Chol + TG - obésité - hypothyroïdie - diabète médicaments : trétinoïnes, contraceptifs oraux, corticoïdes, bêta-bloquants maladies viscérales : - hépatiques: cholestases - rénales: syndrome néphrotique maladies de surcharge : - glycogénoses - sphyngolipidoses autres : - anorexie mentale - Klinefelter

15 Hypercholestérolémie Familiale (HF) Homozygote HFH (1/1M) Hétérozygote HFh (1/200 à 1/500) LDL 4 à 10N Xantomes cutanés <5 ans IDM < 20 ans Décès < 30 ans sténose ostiale RA supra vasculaire LDL 2 à 3N Xantomes tendineux <10% ado hfh arc cornéen IDM 50% avant 50 ans cofacteurs de risque+++ tabac Syndrome Métabolique coro>>carotide>>aomi

16 L étendue des stries lipidiques sur l intima de l aorte est corrélée. % surface couverte % P=0,0003 au taux de LDL-cholestérol LDL-cholestérol Bogalusa Heart Study N Engl J Med, 1986

17 Cholestérolémie et mortalité coronarienne chez l adulte

18 Alignement de la cholestérolémie pendant l enfance et à l âge adulte âge du dosage (ans) n initial terminal r p Beaver county study ,44 <0,001 Muscatine study ,51 <0,05 Fels longitudinal study ,72 <0,01

19 Altérations de la mécanique artérielle chez les enfants avec H.C. familiale (Y Aggoun et al. Arterioscl Thromb Vasc Biol, 2000) 30 enfants hétérozygotes: âge: 11,1 +/- 2 ans 27 enfants témoins: âge: 11,1 +/- 3 ans Échographie vasculaire à haute résolution 1- baisse:. de la réponse à l hyperhémie (-50%, p<0,001). de la compliance artérielle (-15%, p=0,02). de la distensibilité artérielle (-19%, p=0,004) 2- augmentation. de l épaisseur carotidienne (+27%, p=0,003)

20 Défaut précoce de perfusion myocardique au cours de l H.C. familiale (B. Mouratidis et al. Am J Cardiol, 1992) 50 patients hétérozygotes: âge: 8 24 ans (moy: 16 ans) Scintigraphies au Thallium 201 normales: 39 anormales: 11 troubles réversibles: 8 défauts irréversibles: 3

21 hypercholestérolémie combinée familiale (HCF) Étiologie génétique: AD Gène? Profil lipidique: variable: LDL ou TG ou LDL + TG Phénotype variable entre apparentés 1er degré Expression clinique + svt à âge adulte? Possible ado Pas de xanthomes tendineux

22 hypertriglycéridémie Essentiellement par hyperproduction de VLDL (HCF, syndrome X) Génétiques: rare Déficit en LPL (nné) Anomalie ApoC2 (adolescent, adulte) Déficit HL (adolescent, adulte) Risque pancréatite si > 10g/L fibrates

23 syndrome métabolique X Définition adulte => 3 critères parmi Obésité androïde, dyslipidémie ( LDL, HDL, TG), Insulino-résitance, intolérance au glucose, HTA Chez enfant: pas de consensus Proposition Cook III d NHANES: TG > 1,1g/L HDL < 0,4g/L Tour de taille > 90e p Glucose à jeun > 1,1g/L PA Systolique > 90e p Lien direct avec intensité de l obésité Recherche acanthosis nigricans Augmentation du risque CV

24 Principales dyslipidémies chez l enfant obèse obésité Association de 2 pathologies fréquentes Dyslipidémie favorisée par l obésité Dyslipidémie associée fortuitement Profil classique: identique à l adulte -TG -HDL -LDL Nl ou légèrement - LDL petits et denses (FdR CV) -Chol total Nl ou légèrement -Hypercholestérolémie familiale -autres

25 Physiopathologie de la dyslipidémie au cours du syndrome métabolique

26 Physiopathologie de la dyslipidémie au cours du syndrome métabolique

27 Physiopathologie de la dyslipidémie au cours du syndrome métabolique Insulino-résistance TNFa adiponectine

28 FdR cardiovasculaires chez l enfant 1) ATCD familiaux cardiovasculaires précoces : <55 ans, 65 ans 2) Sédentarité 3) Obésité 4) Diabète 5) HTA 6) Dyslipidémie LDL augmenté (> 1,6 g/l) HDL abaissé (< 0,35g/L) Lp(a) augmentée ( > 0,3 g/l)

29 Berenson et al NEJM 1998 Plaques fibreuses chez les enfants avec Fdr CV % surf intimale Bogalusa Heart Study

30 Diagnostic dyslipidémie Bilan lipidique complet initial Chol total TG HDL LDL Lp(a) À répéter 2 fois à 1-2 mois d intervalle Rq: Conversion Chol g/l X 2,6 = mmol/l

31 Éliminer une autre cause de dyslipidémie Métabolique: diabète, obésité, hypercorticisme, hypothyroïdie hypercalcémie idiopathique, glycogénose type 1 Viscéral: Foie: cholestases, Rein: syndrome néphrotique, insuffisance rénale Médicamenteuse: corticoïdes, bétabloquants, contraceptif oraux, trétinoïne, (alcool) Divers: Klinefelter, anorexie mentale, LEAD Bilan si doute: TSH Bilan hépatique (GGT, bili, transaminases) Ionogramme sang avec urée, créatinine, albuminémie, glycémie, calcémie Bandelette urinaire (proteinurie)

32 Traitement chez l enfant: «hygiéno-diététique» 1) Mode de vie: Activité physique +++ surpoids Ado: stop tabac Pathologie associée (DID)

33 Bénéfice vasculaire d un programme d activité physique chez des enfants obèses Amélioration de la fonction endothéliale 67 sujets obèses 35 sujets de poids normal Age moyen 14,7 ans 3 séances hebdomadaires encadrées (60 à 90 min.) Durée : 6 mois Bénéfice métabolique (IMC, RTH, insulinémie, Tg, LDL, fibrinogène, CRP) + diminution PAS (-6,3%) Meyer et al. JACC 2006

34 Bell et al. JCEM 92 : 4230 M = 8.2 vs 10.0 ; p< wk Exercise training

35 Régime diététique chez l enfant 2) Diète: régime équilibré varié et non pas restrictif! À partir de 3 ans Efficacité attendue: 15% Chol Equilibre en graisses: graisses graisse < 30 % des besoins énergétiques AG saturés < 10% des apports énergétiques» Favoriser laitages 0%, viandes blanches» charcuterie, sucreries AG monoinsaturés et polyinsaturés (surtout oméga 3)» Huile olive et colza cholestérol < 300 mg/j Equilibré: Apports caloriques normaux pour l âge légumes-fruits

36 Hypercholestérolémie: traitement médicamenteux Anciennes recommandations: Cholestyramine durant enfance 2010: Nouvelles recommandations françaises. - statine dès 8 ans - médicament après 6 mois de diététique si -LDL > 1.9g/L -ou 1.6g/L si ATCD familiaux CV, ou 2 FdR - objectif LDL < 1.6g/L

37 Traitement des dyslipidémies chez l enfant: Nouvelles recommandations françaises 2010 Daniels, Pediatrics 2008 Girardet et al, Arch Ped 2011

38 Traitement des syndromes de surproduction de VLDL Perte de poids insulinosensibilité Diète pauvre en graisse Sport Médicaments Chez adulte: Fibrates et Niacine HDL, TG et LDL petites et denses Chez enfant: statines ssi LDL > 1,6g/L Taux visé < 1,6g/L Metformine chez adolescent avec syndrome X insulinosensibilité

39 Dyslipidémies associées à l obésité: Conclusion Rechercher les FdR CV : ATCD familiaux CV, TA Rechercher un syndrome métabolique Acanthosis nigricans, Tour de taille, glycémie à jeun +/- insulinémie Faire un bilan lipidique à jeun CT, TG, HDL, LDL Faire un bilan hépatique : ASAT, ALAT hypercholestérolémies polygéniques ou associées à l obésité => ttt diététique et activité physique ++ traitement par statine est possible à partir de 8 ans selon le taux de LDL après PEC diététique

40 Atteinte hépatique au cours de l obésité

41 Définition : NAFLD et NASH NAFLD: Non Alcoholic Fatty Liver Disease Graisse hépatique > 5% Histologie: type I: graisse seule II: graisse + inflammation III: graisse + dégénérescence (ballonisation) IV: graisse + fibrose ± corps Mallory NASH: Non Alcoholic SteatoHepatitis Type III et IV

42 NAFLD : prévalence population générale NAFLD asymptomatique Screening population générale (bio et écho) NAFLD NASH adultes 16-23% 2-3% enfants 3 à 10%* * [Papandreou Clin Nut 2007] [Tominaga Dig Dis Sc 1995,40:2002] 1 ere pathologie hépatique pays industrialisés

43 Association NAFLD et obésité: adultes Etudes démographiques: Etude n Age % obésité % diabète % hyperlipid Ludwig, ans Diehl, ans Lee, ans Powell, ans Bacon, ans Pinto, Laurin, 1996, Matteoni, ans Angulo, ans Adapté de [Wael Best Pract Res, 2002;16:733]

44 Prévalence de l obésité chez les enfants avec NAFLD Etude n Age % obésité Baldridge, 1995 Rashid, 2000 Manton, 2000 Sathya, 2002 Fishbein, 2003 Schwimmer, % 83% 100% 70% 100% 88% % diabète % hyperlipid (95% HOMA-IR) Forte association NAFLD avec obésité

45 Prévalence NAFLD chez les enfants obèses Etude n age ALT/AST Écho + Kinugasa, % Vajro, % Tominaga, % Tazawa, % Kawasaki, % / 11% - Franzese, % 53% Bergomi, % Existe aussi chez l enfant obèse

46 Association NAFLD et obésité stéatose obésité insulinorésistance

47 NAFLD: approche diagnostique chez enfant obèse Examen clinique hépatomegalie obésité tronculaire, IMC acanthosis Nigricans Biologie élévation ALAT Imagerie échographie Scanner IRM Fibroscan Histologie J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012

48 Diagnostic de stéatose: détection et quantification

49 Corrélation imagerie vs biopsie d après Diamond Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:543 Echo N Foie + stéatose N Foie sains Se Sp Ratio probable pour Ratio probable pour étude test + test - Foster % 95% Debongnie % 88% Saverymuttu % 84% Joseph % 93% Rq: écho détecte à partir de 30% de graisse hépatique et Se de l écho diminue quand IMC augmente +++ Scanner: r=-0.87 à Bydder BMJ 1980;281:1042 Pamilo Scand J Gastroenterol 1983;18:743 Longo Invest Radiol 1993;28:297 IRM: r=0.86, 0,09 Levenson AJR 1991;156:307 Thomsen Magn Reson Imaging 1994;12:487 NB: fibroscan

50 Diagnostic de fibrose: Fibroscan Fibroscan rapide, non invasif non validé chez l enfant

51 Diagnostic de stéatose: détection et quantification Technique principe avantages inconvénients références - Se si stéatose modérée Échographie Perte amplitude foie vs veine porte -Non invasif -Coût faible - Sp si fibrose -quantification: médiocre -opérateur dépendant Saverymutter 1986 Scatarige Scanner Différence d atténuation foie vs rate -non invasif -rapide (20sec) -Se faible -Sp faible - irradiation Zammit 1979 Birnholz 1979 Joseph AEA 1979 Scatarige 1984 Fast-IRM Différence de fréquence protons graisse vs eau -non invasif -rapide (qq min) -Se bonne -Sp bonne -corrélation histo -partielle: 1 coupe -coût Lee 1984 Fishbein 1987 Fisbein 2001 Siegelman 2001 Fibroscan Élasticité hépatique diminuée si fibrose -non invasif -rapide (qq min) -distingue fibrose -matériel spécifique Nobili 2008

52 Diagnostic : corrélations cliniques en pédiatrie Facteurs corrélés avec ALT et stéatose: Ethnie: hispaniques 36%; caucasiens 22%; noirs 14% [Schwimmer Pediatrics 2005;115:561] Sexe masculin X6 risque 3, 4, 5 (? 2 ): 44% garçons obèses vs 7% filles obèses [Schwimmer Pediatrics 2005;115:561] Degré obésité 1,2, P/T 3 1 Obésité sévère récente (<3 ans) 2 Plis cutané 1 Glycémie 1 Insulinémie1 1 [Kawasaki JPGN 1997;24:317] 2 [Franzese Dig Dise Sci 1997;42:1428] 3 [Baldridge J Pediatr 1995;127:374] 4 [Rashid Hepatology 1994;20:A911] abstract 5 [Schwimmer J Pediatr 2003;143:500]

53 Stéatose hépatique : diagnostic différentiel <3 ans: NAFLD exceptionnel => éliminer autres pathologies +++ (maladies métaboliques) 3-10 y: NAFLD rare => éliminer autres pathologies ++ (maladies virales, toxiques, auto-immunes, métaboliques) >10 y: NAFLD fréquent Rechercher syndrome metabolique => éliminer autres pathologies (maladies virales, toxiques, auto-immunes, métaboliques) 55

54 diagnostic différentiel Stéatose hépatique Mucoviscidose Wilson Glycogénose Galactosémie Fructosémie Cholestérol ester storage disease (Wolman) Anomalie de la b-oxydation des AG Maladies peroxysomales Cytopathie mitochondriale a- b-lipoproteinémie Syndrome de Schwachman lipodystrophies élévation ALAT +/- GGT +/- HMG Virus Déficit en a1 anti-trypsine Hépatite auto-immune Cycle urée Pathologies biliaires élévation ALAT / AST pathologies musculaires ou cardiaques (CPK ++)

55 Intérêt de la biopsie hépatique? Diagnostic différentiel Pronostic : degré de fibrose => clinique, biologie => Fibroscan Quelles indications?

56 NAFLD in Children: A Prospective Clinical-Pathological Study and Effect of Lifestyle Advice - -Nobili et al Hepatology 2006 N=84 enfants avec NAFLD (3-18 ans ; 59 G / 25 F) ALAT élevatées NAFLD confirmée par biopsie Corpulence: Obese 41% (BMI>97 TH centile) Overweight 51% (>85-97 th centile) Normal 8% Insulino-Resistance HGPO 12% HOMA/ISI 80% Liver Biopsy-Fibrosis 58%

57 Schwimmer et al.. Steatosis-16% Type 1-17% Type 2-51% Overlap-16% Nobili et al.. Steatosis-17% Type 1-2% Type 2-29% Overlap-52% Type 1 2

58 Risque cirrhose: critères de Roberts âge > 10 years ATCD familiaux de NAFLD sévère Hepatosplenomegalie Anomalies biologiques hypertransaminasemie marquée et persistante insulino-resistance severe presence d auto-anticorps non-specifiques Comorbidités (ex. Wilson disease) Robert EA, J Hepatology 2007

59 Inconvénients de la biopsie hépatique Invasif morbidité: 14% mortalité: 0,1 à 0,6% Fiabilité moyenne 51 adultes NAFLD => 2 biopsies lobe Dt et G => discordance in: 18% pour mesure stéatose (> 20%) 41% pour degré d inflammation 43% pour degré de fibrose Ratziu V, Gastroenterology 2005

60 Biopsie hépatique : indications chez l enfant obèse exclure une autre maladie hépatique traitable non diagnostiquée par biologie/imagerie persistance ALAT élevées après 6 mois de prise en charge obésite suspicion de cirrhose obésité associée à atteinte hypothalamique avant un traitement médicamenteux de NAFLD essai thérapeutique, étude clinique Patton HM, Gastroenterology 2008 Manco M, J Am Coll Nutr 2008

61 ESPGHAN

62 Seule l histologie informe sur la sévérité NAFLD NASH Cirrhose Steatose Steatose Inflammation Inflammation Fibrose Benin? Moderée Sévère

63 Progression

64 Évolution chez l adulte NAFLD obésité + Autres?? Stéatose simple NASH + insulinorésistance Fibrose modérée % Fibrose sévère 15-50% Cirrhose 17% [Sheth Ann Intern Med 1997;126:137]

65 Evolution chez l enfant Etudes pédiatriques n NASH inflam / fibrose cirrhose Kinugasa, Baldridge, ? 0 Manton, % 1 Rashid, % 1 Schwimmer, / 63% 1 Manco % Schwimmer % Cirrhose existe aussi chez l enfant, mais rare

66 Evolution NAFLD Adulte: Enfants: 1 à 7 ans?? 2 ans Cirrhose [Powell Hepatology 1990;11:74] [Bacon Gastroenterolgy 1994;107:1103] [Molleston Am J Gastro 2002;97:2460] Evolution potentiellement grave

67 Physiopathologie 1 st HIT 2 d HIT sain stéatose fibrose Sensibilisation hépatique Génétique? Agression hépatique Alcool, virus, médicaments Environnement

68 Physiopathologie: hypothèses Sédentarité Diète quantitatif BMI Adipocytes qualitatif Graisse viscérale > totale FFA Adiponectine Angiotensinogene TNFα Resistine Leptine insulinorésistance DM2 HTA TG NASH

69 Système porte intestinal

70 Traitement: cibles d interventions Obésité & Résistance à l insuline Lipides Stress oxydatif Inflammation exercice exercice Vit E gastroplastie diète pauvre graisses saturées Metformine, Thiazolinediones diète pauvre graisses saturées hypolipémiants Β-carotène CLA AG (n-3) AG (n-3) AG (n-3) AG (n-3) urso probucol BHT

71 Traitement: réduction pondérale RCT: placebo vs. vit. E+C Perte de poids chez tous les sujets après 24m => Amelioration significative dans les 2 groupes : degré de steatose, inflammation, et score d activité de NAFLD ALAT, TG, cholesterol, glycémie à jeûn, glucose, insulinémie, HOMA Nobili V, Hepatology 2008

72 Traitement médicamenteux J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009 Revue de Cochrane Library, MEDLINE and CINAHL => Janvier 2007 Critères majeurs: Normalisation transa Critères mineurs: steatose, inflammation, fibrose

73 Normalisation ALT -15 RCT normalisation AST - 4 RCT: metformine: efficace (ALT et AST) carnitine = fortes doses (3g/j) : efficace (ALT) Vit. E : inefficace Histologie : 7 RCT Pioglitazone : efficace diminution inflammation et steatose Peu d essais bien menés Socha, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009

74 Hepatology 2010 Critères principal: histologie, Critères secondaire: transaminases 49 RCTs, petits effectifs Thiazolidinediones améliore steatose et inflammation Antioxidants: résultats contradictoires => nécessité d études complémentaires

75 DHA Nobili V i wsp. Docosahexaenoic acid supplementation decreases liver fat content in children with non-alcoholic fatty liver disease: double-blind randomised controlled clinical trial., Arch Dis Child 2011 DHA (250 and 500 mg/d) vs placebo for 6m in 60 children with NAFLD End points: US changes insulin sensitivity, ALT, TG, weight Results (DHA vs placebo): decreased steatosis on US Increased insulin sensitivity, TG No influence on ALT and weight but safe (!)

76 Insulin sensitizers/histology 2010 Insulin sensitizers: metformin and thiazolidinediones Primary end point: liver histology 9RCT selected Benefit of glitazones but not metformin

77 Pioglitazone and rosiglitazone 2012 Pioglitazone and rosiglitazone Primary end point: change in ALT, AST, histology 11 RCTs selected- 4 with liver histology Conclusion: ALT levels and histological parameters improve in NASH patients treated with the TZDs, pioglitazone might reverse fibrosis

78 247 adults, RCT-3 arms, 96 weeks Pioglitazone 30mg/day, vit. E 800 IU/day and placebo Outcome: liver histology Vit. E improvement: ALT/AST, steatosis, steatohepatitis, lobular infl. no effect: fibrosis Pioglitazone improvement: ALT/AST, steatosis, lobular infl. no effect: steatohepatitis, fibrosis

79 173 pts, RCT- 3 arms, 96 weeks Vit. E 800 IU, metform 1000 mg, placebo End point: primary- reduction in ALT, secondary- histology ALAT: neither vitamin E nor metformin were superior to placebo Histology: Vitamin E improved resolution of NASH, NAFLD activity score, but did not have effect on steatosis, inflammation or fibrosis No effect of metformin on histology

80 NAFLD : Conclusions pathologie fréquente, existe chez l enfant rechercher si obésité tronculaire, insulino-r incidence probable // à incidence obésité potentiellement grave: cirrhose éliminer autres hépatopathies Bilan biologique, écho, biopsie traitements pharmacologiques décevants perte de poids +++

81 Flore intestinale au cours de l obésité

82 Qu est que la flore intestinale? Nous sommes le microbiote intestinal

83 Flore intestinale Aron Wisnewky et al Nature, 2012;9: % : phyla Bacteroidetes et Fimicutes

84 Flore intestinale : un monde complexe

85 Flore intestinale: une barrière indispensable

86 Rôle de la flore intestinale Immunomodulation => développement du système immunitaire intestinal (GALT) ++ Synthèse vitamine B12, K Fermentation des fibres et glucides non digestibles => Formation de gaz, AG à chaine courte - substrats énergétiques - régulateurs métaboliques Actions systémiques : foie, SNC - régulations métaboliques - comportement alimentaire

87 Modulation du système immunitaire par la flore intestinale Translocations bactériennes Perméabilité intestinale augmentée LPS cytokines FIAF Stimulation système immunitaire Métabolites bactériens

88 Interactions flore intestinale - SNC

89 Relations flore intestinale et SNC Collins et al, Gastroenterology 2009

90 Modifications de la flore intestinale chez la souris Herbert et al, Gastroenterology 2009

91 Effet d un régime riche en lipides chez la souris dyslipidémie insulino-résistance Kim et al, Plos One 2012

92 Effet d un régime riche en lipides chez la souris Augmentation des endotoxines Augmentation des cytokines pro-inflammatoires Kim et al, Plos One 2012

93 Effet d un régime riche en lipides chez la souris Diminution des Bifidobactéries Augmentation des Firmicutes Augmentation des Enterobactéries Kim et al, Plos One 2012

94 Effet d un régime riche en lipides chez la souris inflammation perméabilité intestinale augmentée Kim et al, Plos One 2012

95

96 Flore intestinale chez le sujet obèse Obèse: flore moins variée, moins abondante Diminution de la variété associée au s métabolique Augmentation des Fimicutes/ diminution des Bacteroidetes indépendamment de la conso alimentaire Présence exclusive des Prevotellacae & Archea : impliquées dans l extraction des glucides indigestes Chirurgie bariatrique Flore plus variée Diminution des Fimicutes

97 Rôle de la flore intestinale sur le métabolisme énergétique Delzenne et al, Cah Nutr Diet 2009

98 Effet de la modulation de la flore intestinale 18 sujets obèses avec syndrome métabolique Etude randomisée, double -aveugle Infusion allogenique (n=9) = > flore prélevée chez sujets fins (IMC<23) Infusion autologue (n=9) Vrieze et al, Gastroenterology 2012

99 Effet de la modulation de la flore intestinale Vrieze et al, Gastroenterology 2012

100 Effet de la modulation de la flore intestinale chez l enfant obèse 20 enfants obèses âge : 10,7 ans + 2,1 essai double aveugle - probiotique: lactobacillus GG - placebo durée 8 semaines

101 Modulation de la flore intestinale par les pré / probiotiques?

102 Développement de la flore intestinale Effets d une modulation précoce de la flore intestinale sur la santé future?

103 Modifications précoces de la flore intestinale Alimentation : allaitement maternel / artificiel Antibiothérapie Traitements anti-sécrétoires acides : IPP Carences en fibres Gastroentérite aiguë Effets modulation d une modulation précoce de la flore intestinale sur la santé future?

104 L Allaitement Maternel est associé à une de la prévalence de l obésité et du surpoids à l âge de 5-6 ans % (9357 enfants, Bavière) Never AM breast - fed (n=4022) Breast AM + fed (n=5184) 0 Surpoids IMC > 90 ème percentile Obésité BMI > 97 ème percentile von Kries et al. BMJ 1999

105 AM et obésité de l enfant : méta-analyse Arenz et al. Int J Obesity Relat Metab Disord 2004 ( sutets) Mécanismes? - Comportement - Contenu protéique - Croissance plus lente - Autres 0,78 [0,71-0,85] 4 % du risque par mois d AM

106 Apport énergétique : un facteur causal? Etude DARLING (Californie). Heinig et al. Am J Clin Nutr 1993 Apport énergétique (kcal/kg/j) Sein Lait artificiel Age (mois)

107 Apports protéiques : un facteur causal? Insulinémie Protéines ng/ml 50 IGF Insuline, IGF Sein Biberon Croissance (0-2 ans) Karlberg, 1995 Activité adipogénique (differentiation des adipocytes) Wabitsch, 1995

108 Modulation de la flore intestinale: un facteur causal??????

109 Conclusion

110 obésité: de multiples inter-relations neuro-immuno-métaboliques

111 obésité: une maladie systémique multifactorielle Burcelin et al, Semin Immunol 2011