Microbiote intestinal

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1 1 Microbiote intestinal Dr Judith Aron-Wisnewsky MD-PHD ICAN Institute Cardiométabolisme et Nutrition Inserm U1166 NutriOmique University Pierre & Marie Curie/Paris 6 Pitié-Salpêtrière, hospital Paris Centre Intégré d obésité

2 Obésité: maladie de système et tissulaire Changement d hygiene de vie, de régime Système immunitaire Production de cytokines Hypertrophie Cerveau Balance énergétique Fonction endocrine Humeur Sécrétions endocrines perturbées Muscle Balance énergétique Fonction endocrine Immune /inflammation déséquilibrée Intestin Microbiote intestinal Matrice extracellulaire altérée Dysfonctionnements d organelles Angiogénèse perturbée Lésions cardiaques Graisse épicardique Système vasculaire Ahérosclérose Lésions hépatiques

3 Le microbiote: qu est ce c est? Le microbiote : un atout symbiotique Défense Maturation immunitaire Péristaltisme Métabolisme des carcinogènes alimentaires Synthèses des vitamines (B et K) Nutriment épithélial (e.g. SCFAs) Conversion des promédicaments Utilisation des «indigestibles» (CH 2 O)n Le microbiote : parfois un fardeau (?) Procarcinogènes carcinogènes Opportunisme - Translocation Dysbiose dans l IBD et les maladies cardiométaboliques et aussi dans l obésité! Ce qui a changé => LES CAPACITES d EXPLORATION analyse de séquence

4 Composition initiale Mode d accouchement Voie basse vs. césarienne: Allaitement maternel Antibiothérapie (1 er mois) Diversification (17-26 S) (1 er mois) Rautava et al Nature gastro reviews 2012 Ajslev et al; IJO 2011; Penders et al; Pediatrics 2006; Yatsunenko et al; Nature 2012; Fouhy Gut microbes 2012

5 Qin et al; Nature 2010; Qin et al Nature 2012, Nielsen et al Nature techno 2014 Microbiote intestinal et composition physiologique 10 M de gènes Il existe un métagénome commun (pour une partie ) >>> MAIS AUSSI une grande variabilité individuelle

6 Microbiote et alimentation habitudes alimentaires long terme évaluées par questionnaires de fréquence 98 témoins Bacteroides Enterotype Prevotella Enterotyp Graisses animales Hydrates de carbonne La composition du microbiote depends des habitudes long terme Wu et al science 2011

7 Fat pad weight (mg/g body weight) Microbiote et obésité: étude murine Conventionalized Germ Free 45 Le microbiote participe à la prise de poids Conventionalized * Germ Free Le transfert de microbiote de souris obèses induit le phénotype obésité chez des souris axénique Backhed F. et al., PNAS 2004; Backhed F. et al. PNAS 2007; Turnbaugh P.J. et al. Nature 2006

8 Microbiote et obésité: étude murine Fat pad weight (mg/g body weight) Backhed F. et al., PNAS 2004; Backhed F. et al. PNAS 2007; Turnbaugh P.J. et al. Nature 2006 Conventionalized Germ Free Conventionalized Effets dépendants * de L alimentation Germ Free Le microbiote participe à la prise de poids Le transfert de microbiote de souris obèses induit le phénotype obésité chez des souris axénique

9 Appauvrissement du microbiote et anomalies métaboliques METAHIT 292 subjects Micro-Obese 49 subjects LGC (23%) HGC (77%) LGC (23%) HGC (77%) LGC Augmentation de l adiposité totale Augmentation de la résistance à l insuline Augmentation de la dyslipidaemie +++ Augmentation du profil inflammatoire (systémique et dans le tissu adipeux) Pro-inflammatory Anti-inflammatory Le chatelier et al Nature 2013; Cotillard et al Nature 2013

10 Microbiote au cours de l obésité massive Obésité sévère et morbide (61 subjects) IMC > 40 Moyenne d'âge : 40 Judith Aron et Edi Prifti, non publié

11 Perte de poids: réversion? Deux modèles : Chirurgie bariatrique (PHRC microbaria) Pouvons-nous changer la diversité du microbiote intestinal? Que pouvons-nous apprendre de ces modèles? Furet at al, Diabetes, 2010 Kong, Am J Clin Nutr, 2013 Kong, Plos One, 2014 Aron-Wisnewsky J, Curr Atheroscler Rep et al 2014 Review Nat Rev Gastroenterol Hepatol, et al 2012 Magalhaes I, JCI, 2015 Monteiro-Sepulveda M, Cell Metab 2015 Intervention nutritionnelle Microobèse ANR Cotillard A, Nature, 2013 Kong LC, AM J Clin Nut 2013 Kong LC, Plos one 2014 DAO, MC, GUT, 2015

12 Changement microbiote après une intervention diète Kong et al AJCN 2013; Cotillard et al, Nature 2013 Apauvrissemment du microbiote chez une partie de la population - Moindre perte de poids MAIS: diététique capable de moduler la flore pour obtenir des benefices de santé

13 Chirurgie bariatrique Sjostrom et al. JAMA 2012; Buchwald et al. JAMA 2004; Dixon et al, Rev Gastroenterol. Hepatol 2011, Aron et al, JCEM 2009 Anneau Sleeve Roux-en-Y bypass Perte de poids majeure et maintenue au long terme Amélioration du risque cardio-métabolique Amélioration de l inflammation systémique et tissulaire

14 Changements de microbiote après chirurgie bariatrique Augmentation de la richesse en gènes 3-6 mois (16S) 3 & 6 mois Étude en 16S Le microbiote intestinal s adapte différentiellement Enterobacteria Des groupes bactériens sont associés avec une amélioration de paramètres métaboliques et inflammatoires (50% dépendent de la nourriture) Associations avec le tissu adipeux Furet et al. Diabetes 2010; Kong et al. Am J Clin Nut 2013

15 Chirurgie bariatrique et flore intestinale long terme 2 groupes appariés sur IMC pre ou post opératoire 9 ans après chirurgie Différence entre patients obèses et BPG Gammaproteobacteries +++ Effets long terme maintenus Tremaroli et al Cell metab 2015

16 Effets du modèle?? Aron-wisnewsky, doré, Clement, Nature reviews gastro 2012, Liou et al Sci Transl Med 2013 Le Microbiote peut mimer le phénotype induit par la chirurgie bariatrique

17 Microbiote et maladies cardiométaboliques: Voies biologiques partagées?

18 Encore beaucoup de recherches à mener Stratifications des patients, prédicteurs de réponses à une intervention Liens avec alimentation ou médicaments Voies physiopathologiques Perméabilité intestinale Dialogue interorganes Rôles des métabolites dérivés de microbiote Thérapies innovantes Transfert de selles Prébiotiques Modulation diététique

19 Christine Poitou Salwa Rizkalla Pr Karine Clement INRA - MICALIS Sean KENNEDY Nicolas PONS Jean-Pierre FURET Emmanuelle LE CHATELIER Mathieu ALMEIDA Benoit QUINQUIS Florence LEVENEZ Nathalie GALLERON Jean-Michel BATTO Pierre RENAULT Joel DORE Stanislav Dusko EHRLICH Contributors :Oluf Pedersen s team Coll. Patrice Cani (Belgium) Jean- Daniel Zucker Aurelie Cotillard Carlota Dao Metacardis community Edi Prifti

20 Chez l Homme obèse? Importance de la diversité Turnbaugh et al. Nature 2009

21 Microbiote intestinal & Obesité : le régime est important De Ridaura et al., Science, 2013 Le microbiote intestinal pourrait être une des causes de l obésité