Gremillet C 1, Bertoletti L 1,2, Chapelle C 2, Mismetti P 1,2, Boissier C 1,2

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1 Gremillet C 1, Bertoletti L 1,2, Chapelle C 2, Mismetti P 1,2, Boissier C 1,2 1. Médecine Vasculaire et Thérapeutique, CHU de St-Etienne 2. Groupe de Recherche sur la Thrombose, Université de St-Etienne Mémoire de DESC de Médecine Vasculaire 15 novembre 2013

2 Introduction Maladie Veineuse Thrombo- Embolique Aigue (MVTE): Thrombose Veineuse Profonde (TVP) et Embolie Pulmonaire (EP) EP= 3 ème cause de décès cardiovasculaire Traitement anticoagulant : AVK ou Nouveaux Anticoagulants Oraux (NAO) (1, 2) 1) Oger E. Thromb Haemost 2000; 83: ) Spencer FA, Emery C, Lessard D, et al. J Gen Intern Med 2006; 21:

3 Introduction Caractéristiques AVK NAO Délai d action Jours Heures Doses Variables Fixes Fenêtre thérapeutique Etroite Large Effet de la nourriture Oui Non Intéractions Nombreuses Peu Surveillance biologique Oui Non Demie-vie d élimination Jours Heures Elimination rénale Non Oui

4 Introduction NAO: Elimination rénale variable: 25% apixaban 80% dabigatran 33% edoxaban 66% rivaroxaban CI si ClCr < 30 ml/min

5 Introduction Insuffisance Rénale chronique (IRC): 10 à 15% de la population mondiale (3) IRC et hémorragie (4, 5, 6) IRC dans la MVTE ClCr MVTE (7, 8, 9) 3) Barsoum RS. N Engl J Med 2006; 354: ) Poli D, Antonucci E, Zanazzi M et al. Thromb Haemost 2012; 107: ) Falga C, Capdevila JA, Soler S et al.; RIETE Investigators. Thromb Haemost 2007; 98: ) Wattanakit K, M. Cushman, C. Stehman-Breen et al. J Am Soc Nephrol 2008; 19: )Wattanakit K, Cushman M. Curr Opin Pulm Med 2009 ; 15: ) Ocak G, Lijfering W, Verduijn et al. J Thromb Haem 2013; 11:

6 Introduction IRC et NAO: Efficacité : plus de récidives d Evènements Thromboemboliques Veineux (ETEV)? Tolérance : accumulation de cette molécule à élimination rénale ==> majoration du risque hémorragique?

7 Méthodes Méta-analyse d essais randomisés, de phase 3, comparant un NAO au traitement anticoagulant de référence (AVK), dans le traitement d un épisode aigu de MVTE Medline, Clinicaltrials Double extraction: Caractéristiques de la population Critères d évaluation

8 Méthodes Critères d évaluation : Efficacité (récidive ETEV: TVP ou EP symptomatique) Tolérance (Saignement Majeur ou Saignement Non Majeur Cliniquement Significatif) Dans chacun des sous-groupes: Fonction rénale = Clairance de la Créatinine estimée par la formule de Cockroft et Gault Fonction rénale normale et IR légère = ClCr >50 ml/min IR modérée = ClCr <50 ml/min Analyse statistique (easyma)

9 Résultats Six études incluses Deux: inhibiteur direct de la thrombine Dabigatran (RE-COVER I & II) : 5107 patients Quatre: inhibiteurs du facteur Xa Apixaban (AMPLIFY) : 5395 patients Edoxaban (HOKUSAI) : 8292 patients Rivaroxaban (EINSTEIN DVT & PE) : 8282 patients

10 Résultats Studies AMPLIFY RE-COVER I & II HOKUSAI EINSTEIN DVT EINSTEIN PE Apixaban LMWH + Warfarin LMWH+ Dabigatran LMWH+ Warfarin LMWH+ Edoxaban LMWH+ Warfarin Rivaroxaban LMWH + Warfarin Rivaroxaban LMWH+ Warfarin Design DOUBLE BLIND DOUBLE BLIND DOUBLE BLIND PROBE PROBE NON INFERIORITY NON INFERIORITY NON INFERIORITY NON INFERIORITY NON INFERIORITY Randomised pop Dosage (mg) 10 bid 7 days then 5 bid 6 months INR bid INR od (or 30 od if CrCl or body weight < 60 kgs) INR bid 21 days then 20 od INR bid 21 days then 20 od TOTAL : patients

11 Résultats : Efficacité (récidive ETE) RR RR RR En faveur NAO RR<1 En faveur AVK RR>1

12 Résultats : Tolérance (HM et HNMCS) RR -29% RR RR -25% En faveur NAO RR<1 En faveur AVK RR>1

13 Discussion NAO: Au moins aussi efficace que les AVK : y compris si CrCl < 50mL/min Tolérance meilleure : moins d HM et d HNMCS, en particulier chez les normo rénaux et insuffisants rénaux légers (RR 0.71)

14 Discussion Limites: Phase 3 : moins de comorbidités, moins âgés Tolérance : Hétérogénéité entre les molécules dans groupe CrCl> 50 (Api<==>Rivaro) Edoxaban : doses réduites si IR modérée et petit poids Critère composite : HM et HNMCS EINSTEIN : ouvert 2 molécules administrées d emblée, 2 molécules administrées après HBPM

15 Conclusion Efficacité similaire NAO/AVK Tolérance meilleure chez normo rénaux et IR légère Résultats très influencés par HOKUSAI (plus de 30% de la pop totale) où l Edoxaban est diminué de moitié chez IR modéré (seul) Pour IR modérés : autres études nécessaires Utilisation judicieuse, suivi vigilant