Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes, et métastases

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1 02/12/13 PLESSY Alexandre L2 BTIME L.XERRI Relecteur 4 6 pages BTIME : Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, Plan 1. Généralités 2. Les lésions pré-cancéreuses 3. Les lésions morphologiques associées au phénomène de cancérisation 4. Le diagnostic du cancer 5. La phase métastatique 6. Le mécanisme moléculaire de la métastase 1) Généralités Un cancer est la prolifération d'un clone cellulaire qui va acquérir des propriétés de plus en plus agressives lui permettant d'envahir les organes voisins de la région dont il est issu. Cette phase loco-régionale est ensuite suivie d'une extension sur le mode d'une généralisation avec envahissement des organes situés à distance de la région d'origine : c'est la phase métastatique. La phase de généralisation est spécifique aux tumeurs malignes, par opposition aux tumeurs bénignes qui sont censées ne jamais donner de métastases. Il y a donc au départ de cette prolifération cellulaire une anomalie génétique favorisant toutes les propriétés de réplication de la cellule mais également d'autres propriétés, notamment sa résistance. En effet, la cellule doit pouvoir survivre aux contraintes du milieu ainsi qu'à des contraintes d'oxygénation et de nutrition. En général ces anomalies ont lieu sur des oncogènes qui sont des gènes en théorie inoffensifs quand ils sont normaux et qui sont indispensables à la croissance d'un individu notamment au stade embryonnaire. Ces anomalies génétiques sont issues du hasard et surviennent de façon statistique avec une fréquence faible mais non négligeable. Cependant certains facteurs extérieurs accélèrent de façon dramatique la survenue des ces anomalies génétiques : produits chimiques tabac facteurs viraux (papilloma virus), bactéries (Helicobacter pylori) facteurs héréditaires : la transmission génétique familiale est responsable d'une minorité de cancer (10%). Ces cancers ont néanmoins l avantage de pouvoir être identifiés relativement tôt (prévention des 1/6

2 femmes à risque par ablation bilatérale des seins) radiations ionisantes (traitements de certains patients) L altération génétique peut être soit : une mutation ponctuelle une translocation génique l'amplification d'un gène Une mutation ponctuelle est l'échange d'un seul nucléotide et donc d'un seul acide aminé, ce qui va provoquer un changement dans la conformation de la protéine. Celle-ci va alors pouvoir s'autoactiver (en s'autophosphorylant) et engendrer le processus tumoral. Une translocation génique est un échange de matériel génétique entre deux chromosomes. Ceci peut provoquer la fusion de deux gènes auparavant situés à distance l'un de l'autre. Une partie du gène qui est catalytique va se retrouver à côté de la partie activatrice d'un autre gène : la partie catalytique va être en permanence activée par la partie activatrice ce qui va engendrer la production de ce que l'on appelle une protéine de fusion pouvant être responsable du processus tumoral. L'amplification d'un gène est caractérisée par le fait que la séquence d'un gène, au lieu d'exister en 2 exemplaires va se retrouver répliquée de façon excessive (15 exemplaires, par exemple). Il acquiert alors une activité beaucoup plus importante. Les anomalies génétiques sont parfois assez simples mais permettent la cancérisation de la cellule. Il arrive cependant que le processus de cancérisation soit plus complexe, avec superposition de plusieurs anomalies génétiques. Par exemple, une première mutation, sans conséquence, va avoir lieu. Mais survient une autre anomalie, puis encore une autre. Enfin une dernière va achever le processus de cancérisation de la cellule : la cellule va alors se multiplier de façon incontrôlée. Il peut donc y avoir une phase de latence clinique très longue (parfois 15 ans) qui peut aussi s'expliquer par le fait qu'une fois que la cellule est totalement cancérisée le système immunitaire va essayer de la détruire. Le plus souvent il n'y arrive pas et un équilibre se met en place. Ainsi, dès que la cellule cancéreuse commence à s'expandre, le système immunitaire la neutralise. Cependant, en cas de faiblesse de l organisme, le système immunitaire fonctionnera moins bien, la cellule cancéreuse va prendre le dessus, proliférer et envahir l'organisme. 2) Les lésions pré-cancéreuses Pour certains cancers, la phase clinique survient assez tôt : on parle de lésions pré-cancéreuses. La plus répandue des lésions pré-cancéreuses est la dysplasie. C'est un état qui est probablement commun à toutes les cellules cancéreuses : elle passent par cet état avant de devenir des cellules cancéreuses à proprement parlé. C'est un état intermédiaire au cours duquel elles ont acquis des anomalies génétiques mais dont la nature et le nombre n'est pas encore suffisant pour que les cellules deviennent cancéreuses. Cet état de dysplasie est identifiable en fonction de l'accessibilité de l'organe touché : par exemple, dans le cas du pancréas, les lésions pré-cancéreuses seront indétectables tandis que pour la sphère ORL, ou au niveau du col utérin ces lésions sont repérables macroscopiquement ou à l'aide d'un examen de dépistage. Le diagnostic de ces dysplasies est important pour améliorer le pronostic vital des patients atteints par la maladie. Dans le cadre de la muqueuse du col utérin, ces dysplasies sont le plus souvent sous la dépendance d'un facteur 2/6

3 viral qui est le papilloma virus. Pour les cancer du sein, un signe indirect permet de détecter une anomalie dans la glande mammaire : l'apparition de micro-calcifications. Dans cet organe, le phénomène de dysplasie va engendrer des anomalies métaboliques ce qui va provoquer l apparition de ces micro-calcifications, d'où l intérêt de la mammographie dans le dépistage du cancer du sein. Autre lésion pré-cancéreuse importante : certaines tumeurs bénignes peuvent parfois se cancériser ; c'est le cas des polypes de la muqueuse intestinale. Le dépistage se fera ici par la coloscopie. 3) Les lésions morphologiques associées au phénomène de cancérisation Les cellules cancéreuses (en gris sur le schéma) sont toutes porteuses de la même anomalie génétique. On les reconnaît à leur forme irrégulière et leur noyaux encochés avec un gros nucléole. On peut même observer de nombreuses cellules cancéreuses en mitose et parfois une kératinisation anormale. Les cellules cancéreuses vont donc avoir des : variations de taille (anisocytose) variations de la taille du noyau (anisocaryose) avec notamment une augmentation du rapport nucléocytoplasmique (N/C) variations de forme Pour faire un diagnostic de dysplasie il suffit d'observer les cellules au microscope. 3/6

4 Si la dysplasie évolue, les cellules cancéreuses vont avoir la capacité de traverser la membrane basale pour envahir le tissu conjonctif sous-jacent. Elles utilisent pour cela des protéases. La pénétration des vaisseaux sanguins par les cellules cancéreuses se fait le plus souvent par la lyse de la paroi des veinules, des capillaires et des lymphatiques. Dès lors, on ne parle plus de dysplasie mais bien de cancer invasif avec un risque de métastase. Quand les cellules cancéreuses restent à moins de 2mm de la membrane basale on parle de stade micro invasif (le risque de métastase est peu élevé) La dysplasie de haut grade correspond à ce que l'on appelle un «cancer in situ», le cancer est présent mais par encore envahissant. Cette chronologie dans le développement du cancer est importante pour comprendre comment on peut en faire le diagnostic. 4) Le diagnostic du cancer La détection se fait par biopsie et cytologie. On ne peut pas aboutir au diagnostic de cancer par simple cytologie, sans faire de biopsie. Cytologie On gratte (les cellules cancéreuses se détachent plus facilement), on étale les cellules sur une lame et on observe. L'échelle architecturale ne peut pas être appréciée avec cette méthode. Il faut prendre les bonnes cellules sinon on se trompe de diagnostic. Pour les organes profonds, il faut faire attention au risque de dissémination de cellules cancéreuses le long du trajet de la ponction. Biopsie Tout l'épithélium est visible, l'échelle architecturale est observable. Se fait à l'aiguille ou chirurgicalement. L'analyse est plus compliquée, il faut d'abord fixer le tissus avec du formol puis le soumettre à l'action de la paraffine liquide pour obtenir un bloc de paraffine. La cytologie et la biopsie sont essentielles étant donné que tant que le cancer est «in situ» c'est-à-dire qu'il n'y a pas de métastases, il n'y a pas de signes biologiques et ces deux moyens de détection sont donc les seuls permettant le diagnostic. Le diagnostic du cancer est également basé sur des critères phénotypiques, à la surface des cellules cancéreuses on va identifier certaines molécules (récepteurs, protéines membranaires) qui vont nous permettre de catégoriser les grands types de cancer (type, agressivité, etc...). On détecte ces molécules grâce à l immunohistochimie, avec des anticorps monoclonaux reconnaissant les antigènes présents à la surface des cellules cancéreuses. De cette façon on va pouvoir visualiser ces antigènes car les anticorps sont marqués par une molécule colorée ce qui permet d'obtenir un «tag» visible au microscope. On peut aussi utiliser l'immunocytochimie mais c'est une technique moins fiable, la structure et l'architecture du tissu sont moins bien représentés. On peut aussi détecter les anomalies génétiques présentent dans ces cellules cancéreuses grâce à la technique de FISH et le séquençage. Technique de FISH (Fluorescent In Situ Hybridation) Une sonde (séquence complémentaire d'adn d'un gène que l'on suppose transloqué) marquée va se fixer à une séquence d'adn donnée. A l'état normal, pour un gène avec 2 allèles on observera 2 points colorés alors que pour une cellule cancéreuse on verra 3 points puisqu'il y a un allèle intact et l'autre coupé en deux donc la 4/6

5 sonde se fixera sur les deux parties de cet allèle ainsi que sur l'allèle sain. Les translocations sont nombreuses dans les cancers. Certaines de ces translocations sont spécifiques de certains cancers. Cette technique est utilisée également dans certaines thérapies ciblées pour détecter les anomalies présentes et les traiter de façon spécifique. C'est le cas de certains cancers pulmonaires dont le traitement va être adapté si le gène ALK est muté. Séquençage L ADN est extrait depuis un broyat de cellules. On va pouvoir analyser des mutations ponctuelles (base, nucléotide) qui sont fréquentes mais trop petites pour être détectées par FISH. C'est le cas d'un autre type de cancer pulmonaire dans lequel on aura une mutation ponctuelle du récepteur à l'egf (epidermal growth factor) ce qui va permettre aux cellules de se diviser de façon hyperactive. 5) Phase métastasique Quand les cellules cancéreuses arrivent dans le système circulatoire sanguin ou lymphatique, elles vont migrer jusqu'à rencontrer un obstacle. Si c'est la circulation lymphatique, elle vont rapidement rencontrer un ganglion : soit elles restent bloquées dans celui-ci pour permettre au système immunitaire de les détruire (ce qui arrive rarement, généralement il les contient juste quelques temps) soit elles circulent et envahissent le reste du système lymphatique. Pour chaque organe on aura donc, en cas de cancer, une chaîne ganglionnaire spécifique qui sera atteinte. Il faut essayer de repérer quel ganglion a été atteint en premier (ganglion sentinelle) pour éviter d'enlever tous les ganglions lors du curage, ce qui serait très invalidant. Le ganglion est alors analysé en anatomopathologie et cette analyse va déterminer quel nombre de ganglions il faut enlever. Si les cellules cancéreuses continuent de circuler dans la lymphe elles finissent par arriver dans le système veineux par le canal thoracique et elles vont pouvoir envahir les organes avec une préférence pour les organes qui sont particulièrement bien irrigués ou qui sont situés sur le trajet des cellules cancéreuses (métastases hépatiques des cancers digestifs). On appelle cancer lymphophile un cancer qui a une affinité particulière avec les lymphatiques. En règle générale tous les carcinomes sont lymphophiles, ils donnent donc souvent des métastases. D'autres cancers ont tendance à envahir directement le système veineux et ne donne donc presque aucune métastases lymphatiques mais vont souvent métastaser sur le poumon et les os. Ce sont généralement des sarcomes. 6) Mécanisme moléculaire de la métastase Les cellules cancéreuses qui sont à l'origine des métastases sont des cellules très résistantes : il faut qu'elles franchissent plusieurs parois dont la lame basale et la paroi vasculaire. Ces supercellules cancéreuses ont acquis des mutations leur permettant de se développer en l'absence de signaux de leur environnement d'origine. De plus, dans les vaisseaux, les cellules immunitaires vont pouvoir agir très efficacement donc seules les cellules cancéreuses très robustes vont survivre. Les cellules cancéreuses vont devoir traverser à nouveau la paroi vasculaire pour devenir des cellules cancéreuses métastatiques : pour cela elles forment des sortes de micro-caillots obstruant la circulation. Hors du flux sanguin, les cellules cancéreuses ne sont plus oxygénées, elles vont donc, dans l'organe métastatique, déclencher le processus de néo-angiogénèse pour être à nouveau oxygénées. Ce besoin est surtout vrai quand l'invasion est profonde. Sans cette néo-angiogénèse, les cellules cancéreuses meurent ou deviennent 5/6

6 latentes, ce qui explique que des métastases peuvent se révéler très tard (elles profitent d'un état de faiblesse) La propagation de ces cellules cancéreuses obéit donc à un phénomène darwinien, ce sont les cellules qui présentent une mutation leur conférant un avantage pour leur survie qui vont pouvoir métastaser. Il y a donc une hétérogénéité tumorale : à partir de la cellule mère on obtient petit à petit des anomalies génétiques surajoutées qui diffèrent selon la cellule considérée. Les cellules cancéreuses n'ont pas le même patrimoine génétique à cause de ces anomalies (NB : les lymphomes ont des anomalies génétiques particulières ce qui nous permet de les diagnostiquer). Cette hétérogénéité est relative car on peut trouver le clone initial. Conclusion Le cancer est une maladie complexe et qui peut ne pas respecter la chronologie classique que nous avons établit précédemment (il peut y avoir des métastases mais pas de cancer initial). À Lucie, la plus belle des impétrantes, mais aussi très avilissante... 6/6