OPTIMISATION DE L USAGE DES ANTICOAGULANTS CHEZ LA PERSONNE ÂGEE : DES HBPM AUX NOAC, FAUT-IL «MONITORER»? COMMENT FAIRE ET INTERPRETER LES RESULTATS?

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1 OPTIMISATION DE L USAGE DES ANTICOAGULANTS CHEZ LA PERSONNE ÂGEE : DES HBPM AUX NOAC, FAUT-IL «MONITORER»? COMMENT FAIRE ET INTERPRETER LES RESULTATS? Virginie SIGURET Service d Hématologie biologique Hôpital européen Georges Pompidou (AP-HP) Paris INSERM UMR-S-1140, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Université Paris Descartes 4 ème Symposium Namur Thrombosis and Hemostasis Center

2 SUIVI BIOLOGIQUE POUR UNE OPTIMISATION DU TRAITEMENT Médicament à marge thérapeutique étroite Grande variabilité inter- / intra-individuelle de la réponse Test spécifique, robuste, automatisable, aisément disponible Zones thérapeutiques définies pour l indication (essais cliniques) : seuils d inefficacité seuils de toxicité : risque hémorragique accru Patients : tous? patients à risque? Quelles adaptations posologiques proposer? Validation par essais?

3 ARSENAL DES ANTICOAGULANTS Initiation Voie orale FT/VIIa Voie parentérale AVK X IX Amplification Facteurs II, VII, IX, X hypo- -carboxylés VIIIa IXa AT fondaparinux Anti-Xa directs rivaroxaban (Xarelto ) apixaban (Eliquis ) [edoxaban (Lixiana )] Complexe prothrombinase Va Xa AT danaparoïde II AT HBPM HNF Anti-IIa directs dabigatran (Pradaxa ) IIa argatroban bivalirudine Fibrinoformation Fibrinogène Fibrine

4 LES HBPM

5 ELIMINATION DES DERIVES HEPARINIQUES MM > HEPARINE NON FRACTIONNEE HBPM AT Fixation endothéliale Demi-vie variable Grandes variations individuelles HBPM +++ MM < pentasccharide AT Elimination rénale Demi-vie 3-5 h Risque d accumulation chez l insuffisant rénal

6 PROBLEMATIQUE : AGES / IR / HBPM Patients à risque thrombotique et hémorragique accru Prévalence élevée de l IR sévère chez le sujet âgé Exclus des essais cliniques : tolérance mal connue Essais cliniques réalisés sans «monitoring biologique» HBPM : médicaments à marge thérapeutique étroite Risque d accumulation, de surdosage risque hémorragique accru

7 PROBLEMATIQUE : AGES / IR / HBPM Patients à risque thrombotique et hémorragique accru Prévalence élevée de l IR sévère chez le sujet âgé Exclus des essais cliniques : tolérance mal connue Essais cliniques réalisés sans «monitoring biologique» HBPM : médicaments à marge thérapeutique étroite Risque d accumulation, de surdosage risque hémorragique accru

8 INTERET DE LA MESURE DE L ACTIVITE ANTI-Xa EX VIVO : «Anti-Xa» : mesure de l activité inhibitrice des chaînes d héparine présentes dans le plasma vis à vis de facteur Xa exogène (réactif) Dépister : surdosage, accumulation Indications : - complications hémorragiques - insuffisants rénaux (sujets âgés) Inconvénient : anti-xa non directement corrélée à l activité antithrombotique

9 ETUDES PHARMACODYNAMIQUES (ANTI-Xa) SUJETS SAINS OU PATIENTS ÂGÉS / HBPM nadroparine (Fraxodi ) (171 UI/kg/24h) Mismetti et al. Thromb Haemost 1998 tinzaparine (Innohep ) (175 UI/kg/24 h) Siguret et al. Thromb Haemost 2000 ; Siguret et al. J Thromb Haemost 2011 enoxaparine (Lovenox ) (1 mg/kg/12h) Chow et al. J Clin Pharmacol 2003 daltéparine (Fragmine Schmid et al. J Thromb Haemost 2009 ) (100 UI/kg/12h) enoxaparine (Lovenox )(40mg/j) / tinzaparine (Innohep )(4500 UI/j) Mahé et al. Thromb Haemost 2007 Suivi de l activité anti-xa Le retentissement de l insuffisance rénale sur la pharmacodynamique des HBPM varie d une molécule à l autre.

10 TINZAPARINE (4500 UI) / ENOXAPARINE (4000 UI) À DOSE PRÉVENTIVE - SUJETS ÂGÉS 55 patients Age moyen : 87 +/- 5 ans Poids moyen : 52 +/- 9 kg CrCl : 35 +/- 11 ml/min Mahé et al., Thromb Haemost 2007

11 PROFILS PHARMACOCINÉTIQUES DES HBPM CHEZ LE PATIENT ÂGÉ La distribution des chaînes d héparine (PM) est différente pour la nadroparine (PM ), l énoxaparine (PM ), la tinzaparine (PM ). La part relative d élimination rénale et du système réticulo-endothélial est différente pour chaque préparation. Pertinence clinique de ces différences pharmacocinétiques? Pertinence du cut-off de Cl. Créat. à 30 ml/min? Nagge J et al. Arch Intern Med 2002 Lim W Ann Intern Med 2006

12 SAIGNEMENTS MAJEURS CHEZ LES PATIENTS IR SÉVÈRES (ClCr 30 ml/min) PAR RAPPORT AUX NON IR SÉVÈRES Lim, W. et. al. Ann Intern Med 2006;144: ,88 (1,78-8,45) 0,01 0,1 1 Favors reduction in bleeding Favors increase in bleeding

13 MÉTA-ANALYSE : HBPM, SAIGNEMENTS CHEZ LES PATIENTS INSUFFISANTS RÉNAUX NON DIALYSÉS AVEC CLAIRANCE DE LA CRÉATININE 30 ml/min Enoxaparine à dose thérapeutique : - augmentation du risque hémorragique - activités anti-xa augmentées - adaptation «empirique» des doses? Autres molécules? Lim, Ann Intern Med 2006

14 ETUDE IRIS (Innohep in Renal Insufficiency Study) Essai international, ouvert, randomisé, multicentrique Objectif : comparer la tolérance de la tinzaparine (175 UI/kg/j) à l héparine non fractionnée (HNF) chez des sujets âgés insuffisants rénaux ( 70 ans et CrCl 30 ml/min OU 75 ans et CrCl 60 ml/min) lors du traitement d un épisode aigu de TVP +/- EP Confirmation de TVP Consentement Randomisation J1 HNF : bolus initial IV suivi de 500 UI/kg/24h SC Ajustement selon les pratiques locales Au moins 5 jours, jusqu à INR 2,0 3,0 pendant 2 jours consécutifs AVK débuté J1-3 AVK débuté J1-3 Critères de tolérance et d efficacité J90 ± 5 Stratification: CrCl> ou <30 ml/min Tinzaparine : 175 UI/kg/24h en une seule inj. SC Au moins 5 jours, jusqu à INR 2,0 3,0 pendant 2 jours consécutifs Leizorovicz A. Thromb Res 2011

15 CARACTERISTIQUES DES PATIENTS / ETUDE ANCILLAIRE IRIS tinzaparine n=269 IRIS étude bio. n=87 (32%) Age (ans ± DS) 82,9 5,7 83,4 ± 5,3 Hommes / Femmes (%) 34 / / 71 Poids (kg) 66,0 ± 12,6 66,7 ± 11,9 Clairance de la créatinine ml/min (Cockcroft-Gault) (m ± DS, min-max) 39,9 ± 12,2 (9-66) 40,8 ± 11,7 (14-59) Patients avec clairance de la créatinine 30 ml/min 26,0% 24,1% Durée moyenne de traitement (j) 7,9 8,7 Leizorovicz A. Thromb Res 2011, Siguret J Thromb Haemost 2012

16 Activité anti-xa (UI/mL) 2,5 ACTIVITE ANTI-Xa AU PIC A J2/3 ET J5/VS (n=87) 0,86 ± 0,34 0,87 ± 0,31 NS p=0,671 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 J 2/3 J5/VS ratio 1,06 ± 0,30 (90% CI 1,01-1,11) Siguret V, J Thromb Haemost 2012

17 Activité anti-xa (UI/mL) ACTIVITE ANTI-Xa ET «CLINICALLY RELEVANT BLEEDINGS» 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 J2/3 J5/VS Siguret et al, J Thromb Haemost 2012

18 Anti-Xa activity (IU/mL) ACTIVITE ANTI-Xa / IR Pas de corrélation entre anti-xa et âge (p=0,15), poids (p=0,24) ou clairance de la créatinine (p=0,80) Siguret V, J Thromb Haemost J 2/3 J 5/VS Creat. Clearance (ml/min)

19 INTERET DE LA SURVEILLANCE DE L ACTIVITE ANTI-Xa? Surveiller l activité anti-xa (surdosage, accumulation)? - interprétation propre à chaque HBPM - en cas de surdosage, quelle adaptation de dose?

20 SURVEILLANCE DE L ANTI-Xa HBPM CURATIVE 2 inj./24h Fragmine, Fraxiparine, Lovenox 1 inj./24h Fraxodi, Innohep Pic : 3 à 4h après 4 heures inj. après l injection Pic : 4 à 6h après inj. anti-xa anti-xa Quand? Qui? SURDOSAGE? - après 2 ou 3ème inj. - + au bout d une semaine - + au delà de 10 jours chez IR (Cl. Créat < 60 ml/min) - en cas de saignement

21 ACTIVITÉS ANTI-Xa MOYENNES (UI/mL) POUR DIFFÉRENTES HBPM AU PIC Boneu et al. STV 2003 Chest 2012 Deux injections par jour (3 à 4 heures après inj.) Injection unique par jour (4 à 6 heures après inj.) Fraxiparine 1,0 0,2 Fraxodi 1,34 0,15 Lovenox 1,20 0,17 Fragmine 0,6 0,25 Innohep 0,87 0,15

22 INTERET DE LA SURVEILLANCE DE L ACTIVITE ANTI-Xa? Surveiller l activité anti-xa (surdosage, accumulation) : - interprétation propre à chaque dérivé héparinique - en cas de surdosage, quelle adaptation de dose? Réduire d emblée les doses initiales enoxaparine non validé pour autres HBPM Garcia D, Chest 2012 Efficacité?? Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003 Montalescot et al, Circulation 2004

23 REDUCTION DOSE / ACTIVITE ANTI-Xa / EFFICACITE 803 patients non sélectionnés avec SCA enoxaparine : 100 UI/kg/12h + aspirine clopidogrel anti GP IIb/IIIa dose réduite si Cl Cr 30 ml/min ou si risque de saignement +++ Montalescot et al., Circulation, 2004 Dose énoxaparine UI/kg 66 2*

24 LES AVK

25 INCIDENTS CLINIQUES ZONE THERAPEUTIQUE Zone thérapeutique INTENSITE DE L ANTICOAGULATION (INR)

26 Facteurs non génétiques VARIABILITE INTER-INDIVIDUELLE DE LA REPONSE À LA WARFARINE Facteurs génétiques Age, sexe, IMC Cible pharmacologique VKORC1 Alimentation Comorbidités Réponse au traitement INR Médicaments associés Enzymes du métabolisme CYP2C9 (*2 et/ou *3) Autres gènes

27 SCHÉMA D INITIATION DE LA WARFARINE SPECIFIQUE DU SUJET > 70 ANS (INR 2-3) Jour INR Posologie quotidienne de warfarine J0 ND 4 mg J1 ND 4 mg J2 ND 4 mg J3 INR 3 <1,3 1,3 INR 3 <1,5 1,5 INR 3 <1.7 1,7 INR 3 <1,9 1,9 INR 3 <2,5 INR 3 >2,5 J6±1 INR 6±1 1,6 1.6< INR 6±1 2,5 2.5< INR 6±1 3,5 si poso. warfarine 2mg si poso. warfarine = 1mg INR 6±1 > 3,5 5 mg 4 mg 3 mg 2 mg 1 mg Arrêt et mesure quotidienne de l INR jusque INR < 2,5 puis 1 mg Augmenter la posologie de 1 mg/j Maintenir la même posologie Réduire la posologie de 1 mg/jour Maintenir la posologie à 1 mg par jour Cf gestion des surdosages (HAS 2008) Siguret et al. Am J Med. 2005; Gouin-Thibault et al. JAGS. 2010

28 LES ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS

29 Femme de 96 ans Admise aux Urgences pour ecchymoses étendues ATCD : FA - porteuse d un PM CAS CLINIQUE Bilan d hémostase à l entrée : pas de traitement mentionné TP 19% TCA 80 sec/30 sec, TCA ratio 3,10 Fibrinogène : 3,3 g/l test ajouté (pré-analytique) TT : > 900 sec Le cardiologue a remplacé 2 mois auparavant les AVK par du Pradaxa 110 mg x 2 / 24h A noter : activité anti-iia dabigatran : 526 ng/ml (dernière prise la veille au soir) clairance de la créatinine : 32 ml/min

30 MESURE DE L ACTIVITÉ ANTICOAGULANTE DES ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS Monitoring non nécessaire Développement clinique dans les essais sans surveillance biologique Marge thérapeutique large Bonne prédiction de l effet anticoagulant Inclusion de nombreux patients > 75 ans mais..peu après 80 ans Mesure de l activité anticoagulante utile dans des situations cliniques particulières Saignement, épisode thrombotique Gestes invasifs Risque d accumulation : insuffisance rénale, hépatique, polymédication, comorbidités, petits poids Quid des patients âgés? Ageno W, JTH 2013 Baglin T, JTH 2013

31 Tests globaux (TP, TCA, TT) : QUELS TESTS? non utilisables pour la quantification, sensibilité variable selon réactifs, médicaments Douxfils J, Thromb Haemost 2013 Site GEHT

32 Tests globaux (TP, TCA, TT) : non utilisables pour la quantification, sensibilité variable selon réactifs, médicaments Tests spécifiques : évaluation de la concentration plasmatique de l activité anticoagulante de l anticoagulant exprimée en concentrations pondérales (ng/ml) Spécifiques (méthodologie, calibrants, contrôles) Anti-Xa directs (rivaroxaban, apixaban) mesure de l activité anti-xa Anti-IIa directs (dabigatran) : diluted thrombin inhibition (DTI) (Hemoclot ), test à l écarine Bonne robustesse (précision, exactitude, ) corrélation au dosage en CLHP/MS, CV faibles Problèmes : limites de détection et de quantification QUELS TESTS? seuils décisionnels? Association avec les événements cliniques Hillarp A, 2010 ; Lindhal T, 2011 ; Mani H, 2012 ; Halbmayer WM, 2013 ; Douxfils J, 2012, Douxfils J, Thromb Haemost 2013 Site GEHT

33 RIVAROXABAN : MESURE DE L ACTIVITÉ ANTI-Xa/LC-MS 1 : Coamatic/BCS 2 : STA Rotachrom/STA-R 3 : Berichrom/ BCS 4 : Biophen DiXaI/ACL Top Francart S, Thromb Haemost 2014

34 DABIGATRAN : MESURE DE L ACTIVITÉ ANTI-IIa/LC-MS Test à l écarine Hemoclot DTI Stangier, Clin Pharmacokinet, 2008 Van Ryn J, Thromb Haemost 2010

35 COMMENT INTERPRETER? Rivaroxaban : moy (5 ème - 95 ème percentile) 10 mg x 1/j : Cmax : 125 ng/ml (91-195) (orthopédie) Cmin : 9 ng/ml (1-38) 20 mg x 1/j : Cmax : 215 ng/ml (22-535) (MTEV / FA) Cmin : 32 ng/ml (6-239) Dabigatran : moy (25 ème - 75 ème percentile) 220 mg x 1/j : Cmax : 71 ng/ml (35-162) (orthopédie) Cmin : 22 ng/ml (13-36) 150 mg x 2/j : Cmax : 175 ng/ml ( ) (FA) Cmin : 91 ng/ml (61-143) Seuils de surdosage : mesure avant la prise suivante - 67 ng/ml (préventif) ng/ml (traitement de la FA) Baglin T, 2013

36 FACTEURS INFLUENÇANT LA RÉPONSE : POIDS, ÂGE ET FONCTION RÉNALE ESTIMATION DES CONC. DE RIVAROXABAN APRÈS ADMINISTRATION DE 20 mg Mueck W,Clin Pharmacokinet 2011

37 FACTEURS INFLUENÇANT LA RÉPONSE : ÂGE, SEXE, FONCTION RÉNALE, MÉDICAMENTS ESTIMATION DES CONC. DE DABIGATRAN APRÈS ADMINISTRATION DE 150 mg Liesenfield KH,Clin J Thromb Haemost,2011

38 CONCENTRATIONS DE DABIGATRAN ET ÉVÈNEMENTS CLINIQUES Reilly PA, JACC, 2013

39 CONCENTRATIONS DE DABIGATRAN ET ÉVÈNEMENTS CLINIQUES Reilly PA, JACC, 2013

40 Pernod G. Ann Fr Anesth Reanim. 2013

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43 CONCLUSIONS Données des essais cliniques pas toujours transposables aux patients très âgés polypathologiques, polymédiqués Attention au mésusage! Surveiller une éventuelle dégradation de la fonction rénale en cas d épisode intercurrent aigu «Monitorage» de l activité spécifique : non recommandé de manière systématique chez les patients âgés utile dans des situations cliniques particulières Nécessité d études spécifiques chez les sujets âgés : Données biologiques et étude des facteurs influençant la variabilité inter-individuelle de la réponse étude ADAGE Mieux cibler les patients à risque

44 Qu est-ce qu un patient âgé?