LES VAISSEAUX LYMPHATIQUES COMME CIBLE THERAPEUTIQUE

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1 PRIX LEENAARDS 2011 POUR LA PROMOTION DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE LES VAISSEAUX LYMPHATIQUES COMME CIBLE THERAPEUTIQUE Le système vasculaire lymphatique joue un rôle physiologique majeur dans le transport de fluides et dans la défense immunitaire contre des pathogènes. De plus, il joue un rôle dans le développement de nombreuses maladies comme le cancer et les maladies inflammatoires chroniques. Une malformation congénitale ou des dommages causés aux vaisseaux lymphatiques peuvent entraîner le lymphœdème, une des conséquences indésirables mais fréquentes après l ablation de certains types de tumeurs. Le but de ce projet est d étudier les mécanismes de formation des vaisseaux lymphatiques et de développer de nouvelles approches thérapeutiques permettant d influencer le contrôle de la fonction de ce système vasculaire. Les vaisseaux lymphatiques et les maladies humaines Le système lymphatique régule l'homéostase du fluide, le transport et le trafic des cellules immunitaires ; il joue également un rôle important dans l'inflammation, ainsi que dans la progression du cancer. La présence de cellules tumorales dans les ganglions lymphatiques est un facteur déterminant pour le pronostic de la plupart des tumeurs malignes de l'homme qui, souvent, oriente les décisions thérapeutiques. D où l importance d une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires des métastases lymphatiques. La croissance des vaisseaux lymphatiques est également associée à une inflammation chronique, observée dans le psoriasis, l arthrite rhumatoïde et pendant le processus de rejet de greffes. Les récentes études des modèles génétiques ont de plus mis en évidence l implication des vaisseaux lymphatiques dans le développement de l'obésité et de l'hypertension. L espoir est donc né qu en modulant la croissance et la fonction des vaisseaux lymphatiques, nous pourrions améliorer le traitement de nombreuses maladies humaines. Des mécanismes fondamentaux aux approches thérapeutiques Dans le passé, on a souvent attribué aux vaisseaux lymphatiques le rôle passif «d égouts» tissulaires. Grâce à la recherche fondamentale intense de ces dernières années, en particulier

2 la recherche sur les modèles génétiques, nous sommes aujourd hui conscients du rôle crucial - et actif - des vaisseaux lymphatiques dans de nombreuses pathologies humaines. Identifier et comprendre les programmes génétiques et les voies de signalisation impliqués dans le développement et la fonction de ce système vasculaire constitue la prochaine étape essentielle dans la mise en place de futures stratégies thérapeutiques. Les études préliminaires dans les groupes de Tatiana Petrova et Brenda Kwak ont suggéré que certains facteurs de transcription, comme FOXC2 et NFATc1, et la communication intercellulaire par les connexines sont importants pour la formation et la fonction des vaisseaux lymphatiques. Dans un premier temps, le présent projet de recherche vise à étudier le développement des vaisseaux lymphatiques en utilisant des modèles génétiques dans lesquels les gènes-clés ont été inactivés. Dans un deuxième temps, il portera sur l étude de la contribution de nouveaux mécanismes de signalisation dans la croissance des tumeurs et dans la dissémination des cellules tumorales par les vaisseaux lymphatiques. Finalement, les chercheurs vont se pencher sur les mécanismes régulés par ces voies de signalisation dans les cellules lymphatiques endothéliales, en utilisant l expertise en bioinformatique et biostatistique du groupe de Mauro Delorenzi, ainsi que les outils spécifiques qu il a developpés. Le projet bénéficiera des compétences complémentaires de trois chercheurs spécialisés dans le développement des vaisseaux lymphatiques (groupe T. Petrova), dans la communication intercellulaire (groupe B. Kwak) et dans la bioinformatique (groupe M. Delorenzi). Un niveau élevé de collaboration favorisera des synergies allant au-delà des champs de recherche individuels de chacun des groupes. Un élément important sera aussi le partage d'expertise en recherche et le transfert de technologie entre les groupes. L objectif dans le cadre de cette collaboration inter-institutionnelle et multidisciplinaire est de proposer de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les maladies dans lesquelles les vaisseaux lymphatiques jouent un rôle important.

3 Biographies Tatiana Petrova, professeur-boursier FNS Département d oncologie expérimentale, Centre pluridisciplinaire d oncologie (CePO), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) et Département de biochimie de l Université de Lausanne Tél. : + 41 (0) tatiana.petrova@unil.ch D origine russe et diplômée de chimie de l Université de Moscou, Tatiana Petrova a fait son doctorat en biophysique des calciprotéines en 1996, dans le Département de biochimie de l Université de Genève. Soutenue par le Fonds national suisse (FNS), elle a mené son projet post-doctoral sur la maladie d Alzheimer de 1997 à 1999, à l Université Northwestern de Chicago aux Etats-Unis. Arrivée à Helsinki en 1999, Tatiana Petrova a travaillé sur les mécanismes fondamentaux du développement des vaisseaux lymphatiques, d abord comme postdoctorante et, ensuite, comme chef de groupe ; ses travaux ont été soutenus par une bourse pour chercheurs avancés de l Académie des sciences de Finlande. En 2008, elle a obtenu un poste de professeur-boursier du FNS et établi son groupe de recherche à Lausanne. Ce dernier est rattaché au Centre pluridisciplinaire d oncologie du CHUV et au Département de biochimie de l UNIL. Ses intérêts scientifiques se centrent principalement sur le rôle des facteurs de transcription dans le système vasculaire et le cancer. Le but de ses recherches est de développer une vision globale des réseaux des gènes qui contrôlent la formation et la croissance des vaisseaux et des cellules cancéreuses, et de mettre en place des approches nouvelles pour le traitement des dysfonctionnements du système vasculaire lymphatique dans les maladies humaines. Tatiana Petrova collabore avec des spécialistes de différents domaines tels que la bioinformatique, la recherche clinique sur le cancer et la bioingénierie. Depuis 2008, le groupe de Tatiana Petrova est membre du «National Center of Competence in Research (NCCR) in Molecular Oncology». Ses travaux sont financés par le Fonds national suisse, La Ligue suisse pour la recherche sur le cancer, et diverses fondations (Téléthon Action Suisse, Fondation Emma Muschamps, Lymphatic Research Foundation, Fondation Medic, Association for International Cancer Research).

4 Brenda R. KWAK, professeure associée Département de pathologie et immunologie, Département de médecine interne, Faculté de médecine, Université de Genève (UNIGE) Tél. : + 41 (0) Brenda.KwakChanson@unige.ch D origine néerlandaise, Brenda Kwak a étudié la médecine à l Université d Amsterdam aux Pays-Bas, de 1984 à Elle a obtenu son doctorat (PhD) en 1993, dans le laboratoire du Prof. H.J. Jongsma, Département de physiologie de l Université d Amsterdam. Elle a ensuite mené des projets post-doctoraux dans le Département de physiologie médicale à Utrecht, de 1993 à 1996, ainsi que dans le Département de morphologie et le Département de médecine interne, Service de cardiologie à Genève, de 1996 à En 2002, Brenda Kwak a obtenu une bourse Marie-Heim-Vögtlin du Fonds national suisse (FNS) puis, en 2003, une bourse de professeurboursier du FNS ; cette dernière lui a permis de créer son propre groupe de recherche au sein du Service de cardiologie des Hôpitaux universitaires de Genève. Elle a développé une thématique à l interface entre la recherche fondamentale et la cardiologie clinique. En février 2010, Brenda Kwak a été nommée professeure associée à la Faculté de médecine de l Université de Genève, avec une double affiliation au Département de pathologie et immunologie et au Département de médecine interne. Son intérêt scientifique se centre principalement sur le rôle des connexines protéines déterminantes pour la communication intercellulaire dans les maladies cardiovasculaires, en particulier l athérosclérose et la resténose. Ses travaux sont financés par le Fonds national suisse, le Fondation suisse de cardiologie, et diverses fondations (Fondation Dr. Henri Dubois-Ferrière Dinu Lipatti, Fondation Carlos et Elsie De Reuter, Fondation Novartis et Wolfermann-Nägeli Stiftung).

5 Mauro Delorenzi Responsable de recherche, Département de formation et recherche (DFR), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) et Directeur de groupe, Bioinformatics Core Facility (BCF), SIB Institut Suisse de Bioinformatique, Tél. : + 41 (0) mauro.delorenzi@unil.ch Né au Tessin en 1960, Mauro Delorenzi a étudié la biologie moléculaire à l Université de Zurich ( ), où il a obtenu son master en 1985, dans le laboratoire du Prof. Max Birnstiel, à l Institut de biologie moléculaire, et son doctorat (PhD), en 1990, dans le laboratoire du Prof. Marianne Bienz, à l Institut de zoologie. Après une parenthèse de presque 10 ans comme enseignant de mathématiques, de biologie et de physique dans un lycée, Mauro Delorenzi est retourné à la recherche scientifique. Il a travaillé pendant quelques années ( ) au célèbre institut «Walter and Eliza Hall» à Melbourne (Australie). Il y a acquis la maîtrise des nouvelles méthodes de la bioinformatique dans le groupe du Prof. Terry Speed. En parallèle, il a réalisé un master es statistiques à l Université de Zurich (2000). En 2002, Mauro Delorenzi a rejoint le l Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) en tant que spécialiste des analyses de données. Nommé chercheur associé à l ISREC, puis directeur de groupe au SIB Institut Suisse de Bioinformatique, il a établi un groupe de soutien à la recherche biomédicale. Ce groupe s est spécialisé comme partenaire de grands projets multidisciplinaires, impliquant la recherche moléculaire basée sur les nouvelles technologies à haut débit, et de la recherche médicale translationelle. Ces projets ont besoin d une expertise méthodologique statistique et bioinformatique pour l analyse des données et pour la compréhension des résultats qui sont générés. Le groupe de Mauro Delorenzi est membre du «National Center of Competence in Research (NCCR) in Molecular Oncology». Ses travaux récents ont été financés par le Fonds national suisse (NCCRs et SystemsX.ch), La Ligue suisse pour la recherche sur le cancer, le programme-cadre de l'union européenne pour la recherche et le développement technologique et la Fondation Medic. Ce groupe entretient aussi des collaborations avec l industrie.

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