Immunosuppression Immunosuppr F Castex, PhD EA 7288 FMBS 215 UE Immunopath 2013

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1 Immunosuppression F Castex, PhD EA 7288 FMBS 215 UE Immunopath 2013

2 Stratégies Emballement Déficience Insuffisance Systéme Immunitaire Immunosuppression Immunosubstitution Injection de cellules souches Immunomodulation Injections d Ac Immunostimulation Immunotimulants Vaccination

3 I. Cibles thérapeutiques : Immunosuppression Conditionnement et induction d allogreffes (organes, MO, CS) Traitement rejet et GVH Traitement MAI ou Mal inf chroniques Action centrale : LcT Action spécifique : R Im Halloran PF, NEJM, 2004

4 II. Déplétion restrict répertoire II. 1 Irradiation X ou : IFRT ou nodulaire (Hodgkin) II.2 Anticorps antilymphocytaires : Ac Pan déplétants : Globulines antithymocytes Thymoglobuline, ATG Fresenius Lymphoglobuline, ATGAM Anti : CD2, CD3, CD4, CD8, CMH, CD11a, CD18 Effet : lymphopéniant (T) () Effet II : leucopénie, thrombopénie, infect, fièvre, S relargage cytokines, Maladie sérique Limites : IV centrale Indications : Prévention et traitement du rejet de greffe, de la GVH Traitement de l aplasie médullaire peu de sélectivité Acm

5 II. Déplétion restrict répertoire Irradiation X ou totale, anatomique (Hodgkin) Anticorps antilymphocytaires : Ac Pan déplétants : Ac T déplétant : Ac anti CD3 (muromonab CD3) Orthoclone OKT3 Déplétion ét T CD4 et TCD8 Ac murin anti ch Anergie, lymphopénie Rejets aigus Synd 1ére dose et xénogénie Ac humanisés Induction tolérance Müller et al Transplantation 1997

6 II. Déplétion restrict répertoire Irradiation X ou totale, anatomique (Hodgkin) Anticorps antilymphocytaires : Ac Pan déplétants : Ac T déplétant : Ac anti CD3 (muromonab CD3) Orthoclone OKT3 Ac anti CD52 (alemtuzumab) Mabcampath Reconstitution : NK TCD8 TCD4 et B Complète <40 ans Partielle >40 ans LLC Leuc Prolymphocytaire Pré-greffe et GVH Effet II : Infections, Ac B déplétant : Ac anti CD20 (Rituximab) Mabthera Anti CD20 déplétion profonde et durable

7 Expression du CD20 sur le lymphocyte B

8 Mécanismes d action du Rituximab Lymphome folliculaire LLC PR

9 Déplétion lymphocytaire B après une injection de Rituximab chez des transplantés rénaux traités ié par tacrolimus, MMF et stéroides

10 III. Inhibition de la migration des lymphocytes y Fingolimod (FTY720) ou Gilenya 0.5mg Aktas, O. et al. (2010) Nat. Rev. Neurol.

11 Effects of fingolimod in multiple sclerosis SEP sévères Aktas, O. et al. (2010) Nat. Rev. Neurol.

12 IV. Inhibition de l activation lymphocytaire IV.1 Inhibition signal 1 Ciclosporine et Tacrolimus Halloran PF, NEJM, 2004

13 Ciclosporine : Sandimmun Néoral Ciclophiline > Calcineurine Cytochrome P450 Ciclosporinémie : ng/ml puis ng/ml Pep cyclique Tacrolimus : Prograf, Advagraf Modigraf Immunophiline FK BP 12 --> Calcineurine Cytochrome P ng/ml puis 5 10 ng/ml Macrolide Prévention et traitement greffes, GVH (Psoriasis, Pr, Dermatite sévères) Effets II : néphrotoxicité,

14 IV.2 Inhibition signal 2 : costimulation Halloran PF, NEJM, 2004

15 Couples ligands récepteurs de la costimulation lymphocytaire y Molécules de costimulation sur la CPA Récepteurs lymphocytaires Répartition cellulaire Autres noms Noms usuels Autres noms CD, monocytes, LFA3 CD58 CD2 LFA2 Macrophages, LT Mémoires LB cent germin CD40 CD40L Répartition cellulaire LT B7.1 sur CD et LB B7.2 sur CD, LB, monocytes B7.1 CD80 B7.2 CD86 CD28 Tp44 LT4 (95%) LT8 (50%) CD, LB, monocytes Induit sur LB et CD par La liaison CD40/CD40L, Cellules endothéliales ICOSL B7h/B7RP 1 B7 H2 ICOS LT activés TNFSF4 OX40L CD134 OX40 TNFRSF4 LT4 et LT8 activés Transitoirement CD27L CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB Sur LT, LB, après activation TNFSF7 CD matures 4 1BBL 4 1BB CD137 LT4 et LT8 et LB activés TNFSF9 TNFRSF9 activés

16 CD80 / 86 CD28 is the most importantco stimulatory pathway TCR signal only = no activation Abatacept et Belatacept No Signal 2 Cytokine production T cell proliferation No cytokineproduction No cell division Becomes anergic Undergoes apoptosis

17 Abatacep, Orencia Betalacept, Nulojix, CTLA4 IgG1 Fc Inh costimulation Lc naïfs Orencia : PR Nulojix : Rejet greffe rénale Effets II : ± ciclo Ac anticd40 animal +++ Ac anticd40 L (CD154) homme

18 V. Inhibition de la prolifération lymphocytaire Inhibition signal 3 Halloran PF, NEJM, 2004

19 V.1 Inhibition CD25 Basiliximab : Simulect Daclizumab : Zenapax Anti-IL2R Prévention Rejets aigus greffe rénale Bolus et Associé Effets II : modérés Pas de surimmunosuppression

20 V.2 Inhibition mtor Rapamycine et rapalogues G1 S An Rev I, 2011

21 Rapamycine ou Sirolimus : Rapamune Everolimus : Certican Rapamycine = Macrolide S associent à FK BP 12 mtor ½ vie 48h et 12h Taux sanguins résiduels Pé Prévention rejet greffe rénale, cardiaque Everolimus en oncologie Afinitor Effets II : Leucopénie, thrombopénie, anémie Hyper cholesterolémie, triglicéridémie Arthralgies, céphalées, Rapalogues An Rev I, 2011

22 V.3 Antimétabolites : Azathioprine: Imurel analogue purine Mycophénolate mofétil : Cellcept Ac Mycophénolique : Myfortic Inh Inosine monop déhydrogénase Prévention rejet greffe rénale, cardiaque Imurel dans mal dysimmunitaires LED, PR, Voies de synthèse des purines Effets II : Myélosuppression Infections Signes gastrointestinaux Cancers Voie de sauvetage HGPRT Lymphocyte Voie de novo Inosine Monophosphate (IMP) Ac mycophénolique IMPD Adénosine Monophosphate (AMP) Guanosine Monophosphate (GMP) ADÉNINE GUANINE

23 V.3 Antimétabolites : Méthotrexate: Methotrexate analogue Ac folique LAL Oncologie MAI : PR, crohn, V.4 Corticoïdes : Prednisone : Cortancyl, Prednisone Prednisolone : Solupred R + HSP90 + immunophiline > > C + : annexine 1 med lipidiques + : IkB cytokines signal ltcr migration cel, maturat CD Apoptose Prévention et Tmt rejet et GVH Curatif Rejet aigu Effets II : HTA, DT2 Dyslipidémie, idé i

24 Cibles thérapeutiques et traitements possibles Fingolimod

25 Protocoles utilisés en transplantation Les traitements d induction : les agents biologiques Ac antilymphocytaire (Thymoglobuline) Acanti CD3 Ac anti IL2R (basiliximab) Ac anti CD20 (rituximab) I sup forte et précoce Différer autres med I sup spé tolérance Les traitements d'entretien : les agents pharmacologiques gq Ciclosporine (Sandimmun, Néoral) Tacrolimus (Prograf) Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl) Sirolimus (Rapamune), everolimus (Certican) Azathioprine (Imurel) Mycophénolate mofétil (Cellcept, Myfortic) Associations Diminution doses/tps Posologie/tx sanguins Prise quotidienne

26 Protocole de référence en 2011 Protocole classique : induction ATG ou anti IL2 R +inh calcineurine (tacrolimus ou CSA) +inh synthèse bases puriques (azathioprine ou MMF) + corticoïdes Place des inhibiteurs de mtor à définir Traitement du rejet aigu Cellulaire 3 bolus de corticoïdes SAL, OKT3 Humoral stéroïdes plasmaphérèses Ig IV Ac anti IL2 R Traitement du rejet chronique : rien T reg : ATG + Inh mtor + anti TNF