Etat de l art de la prise en charge de la sclérose en plaque. Delande Evariste, Peyronnet Jean Xavier, Luis Doriane

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1 Etat de l art de la prise en charge de la sclérose en plaque Delande Evariste, Peyronnet Jean Xavier, Luis Doriane

2 Plan I. La sclérose en plaques II. III. IV. Traitements des poussées Traitements de fond Traitements symptomatiques V. Essais cliniques

3 I. La sclérose en plaque A. Epidémiologie B. Physiopathologie C. Clinique D. Diagnostic E. Evolution et pronostic F. Objectifs de la prise en charge

4 A. Epidémiologie Adulte jeune (20 40 ans) Prédominance féminine (70%) Prévalence: à patients en France Gradient Nord/Sud observé au niveau mondial (2x plus fréquente dans le Nord que dans le Sud) Prédispositions génétiques: haplotype HLA DR2/1501 plus fréquent Facteurs environnementaux: Infections virales (EBV) Hygiène Tabac

5 B. Physiopathologie Maladie inflammatoire chronique du SNC Apparition successive de plaques de démyélinisation disséminées au sein de la substance blanche du SNC Prédominance dans les régions fortement myélinisées (Nerf optique, cervelet, moelle épinière etc ) Diversité des signes cliniques rche.net

6 Rôle de la gaine de myéline: Favorise la conduction de l influx nerveux Economise de l énergie Plaques récentes: infiltrats inflammatoires de cellules mononuclées et de lymphocytes Plaques anciennes: cicatrice irréversible Lésion myélinique a pour conséquence un bloc de la conduction nerveuse Initialement: Réversibilité du bloc de conduction Remyélinisation des fibres Explique la régression des signes neuro entre les poussées Evolution: Signes déficitaires persistent entre les poussées car remyélinisation insuffisante

7 Source: UMPC Sorbonne universités

8 C. Clinique 1. Nature des signes Signes moteurs: - Monoparésie, paraparésie, hémiparésie Névrite optique rétrobulbaire (NORB) - Inaugurale de la maladie (1/3 des cas) - Baisse de l acuité visuelle + douleur péri-orbitaire Troubles sensitifs: - Picotements, fourmillements, douleurs, décharges

9 Troubles vésico-sphinctériens Asthénie Douleurs neuropathiques Autres - Syndrôme cérebelleux, atteinte de nerfs crâniens, diplopie, troubles génitaux

10 2. Mode évolutif Evolution par poussées: Très évocatrice du diagnostic de SEP Symptômes s installent de manière progressive (quelques jours, voire quelques semaines), puis, après une phase de plateau, s améliorent spontanément, laissant ou non des séquelles. Evolution progressive: Symptômes apparaissent et s aggravent plus lentement sur plusieurs mois ou années Forme récurrente- rémittente (SEP RR): évolution par poussées (85%) Forme progressive primitive (SEP PP): forme d emblée progressive (15%) Forme secondairement progressive (SEP SP): SEP RR puis évolution progressive secondaire (40-50%)

11 «La sclérose en plaques» Thibault Moreau CIRMA 2008

12 D. Diagnostic S appuie sur le nombre de poussées (dissémination temporelle), de lésions (dissémination spatiale) et sur l inflammation du SNC. 1. IRM cérébrale et médullaire Détection des plaques de démyélinisation Situées dans la substance blanche du SNC 2. Ponction lombaire Analyse du LCR lors d une poussée Liquide inflammatoire Hyperprotéinorachie Lymphocytose Electrophorèse: augmentation de la proportion de gammaglobulines avec répartition oligoclonale Isoélectrofocalisation: sécrétion anormale d immunoglobulines avec bandes oligoclonales

13 E. Evolution et pronostic Imprévisible pour un individu donné Espérance de vie diminuée de 5 à 10 ans Estimation: [1] 50% auront une gêne à la marche après 8 ans d évolution 50% auront la nécessité de prendre une canne après 15 ans d évolution 50% en fauteuil roulant après 30 ans d évolution Les formes dites «bénignes» définies comme l absence d invalidité après 15 ans d évolution concerneraient 25% des malades. [1] «Neurologie», Elsevier Masson 2012

14 F. Objectifs de la prise en charge Réduction de la fréquence, de l'intensité et de la durée des poussées. Ralentissement de la progression de la maladie. Traitement des symptômes. Prévention des complications liées au handicap. Soutien et accompagnement social des patients et de leurs aidants.

15 II. Traitements des poussées 1 Poussées: définie comme l apparition, la réapparition, ou l aggravation de symptômes neurologiques ou de douleurs persistants plus de 24h et distants de plus d un mois de la dernière poussée 2 Bilan préthérapeutique: Recherche et traitement d un foyer infectieux Risquerait d aggraver la poussée et de s aggraver avec la corticothérapie

16 3 Corticoïdes administrés à forte dose par voie IV Raccourcissent parfois la durée d une poussée Aucun effet préventif sur les poussées ultérieures Réservés uniquement aux poussées modérées à sévères invalidantes Hospitalisation en cas de poussées sévères Repos au lit Bilan systématique avant de débuter le traitement (ECBU, iono, ECG) Corticothérapie: Méthylprednisolone (Solumédrol ) 500 mg/jour à 1g/jour en perfusion sur 3H pendant 3 à 5 jours Eventuellement, relais par Prednisone (Solupred ) à 1mg/kg/j per os puis dose rapidement dégressive sur 3 semaines.

17 Mesures associées: Régime désodé Apports en potassium (Kaléorid 1cp/jr) Surveillance de la TA, de la tolérance digestive, de la glycémie et de la kaliémie 4 Effets du traitements par corticoïdes ressentis après 8 à 10 jours 5 Suivi neuro après 4 semaines: Evalue symptômes résiduels Evalue les séquelles potentielles Prévention des complications de décubitus si maintien au lit prolongé 6 Traitement symptomatique +/- Kinésithérapie +/- Instauration ou adaptation d un traitement de fond

18 III. Les traitements de fond A. Recommandations de la prise en charge B. Les immunomodulateurs 1. Les interférons Bêta 2. Acétate de glatiramère (Copaxone ) 3. Natalizumab (Tysabri ) 4. Fingolimod (Gilenya ) 5. Diméthyl Fumarate (Tecfidera ) 6. Teriflunomide (Aubagio ) C. Les immunosuppresseurs 1. Azathioprine (Imurel ) 2. Cyclophosphamide (Endoxan ) 3. Mitoxantrone (Noventrone ) 4. Mycophénolate mofétyl (Cellcept )

19 A. Recommandations de la prise en charge

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21 B. Les immunomodulateurs 1. Les interférons bêta Interféron β 1b (Bêtaféron ) en SC Interféron β 1a (Avonex en IM et Rebif en SC) Diminution du nombre et de la sévérité des poussées Indications: Patients atteints par la forme RR ayant fait au moins 2 poussées de SEP dans les 2 années précédentes Patients atteints de la forme SP évoluant par poussées Mécanisme d action: Mécanisme non encore élucidé dans la SEP. Liaison à des récepteurs cellulaires particuliers agissant sur l immuno-modulation.

22 Effets indésirables: administration en augmentant progressivement les doses pour les limiter. Réaction au point d injection Syndrome pseudo-grippal (association systématique de paracétamol) Dépression Aggravation des symptômes neurologiques en début de traitement Contre-indication : Grossesse, allaitement Épilepsie non contrôlée Dépression grave

23 2. Acétate de glatiramère (Copaxone ) : Voie SC Date de l AMM (nationale): 25 janvier 2002 Indications : Diminution de la fréquence des poussées chez les patients atteints de la forme RR ayant eu au moins 2 poussées au cours des 2 dernières années. Mécanisme d action : Agent immuno-modulateur se fixant sur le CMH II des LT induisant une production de cytokines anti-inflammatoires

24 Effets indésirables : Réaction au point d injection Réaction systémique dans les minutes suivants l injection : vasodilatation, tachycardie, dyspnée. Contre indication : ATCD d hypersensibilité à la Copaxone

25 3. Natalizumab (Tysabri ) en IV Date de l AMM (nationale): 27 Mars 2006 Cout : 1700 le flacon (T2A) Schéma thérapeutique : 1 injection / mois Indications: Monothérapie dans les formes agressives des formes RR chez les patients de plus de 18 ans uniquement N ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron β (ils doivent avoir eu une poussée au cours de la dernière année sous interféron β et présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l IRM cérébral ) Ayant une évolution rapide définie par au moins 2 poussées invalidantes au cours d une année associées à une ou plusieurs lésions rehaussées sur l IRM cérébrale ou une augmentation de la charge lésionnelle en T2

26 Mécanisme d action : Anticorps monoclonal humanisé dirigé contre une molécule de surface des leucocytes (intégrine) En bloquant l intégrine, il empêche le passage des leucocytes du sang au cerveau Réduction de l inflammation causée par ses leucocytes et donc réduction de la SEP Effets indésirables : Réactions liées à la perfusion (urticaire, frissons et sensation vertigineuse) Réactions d hypersensibilité Contre-indication: Hypersensibilité au natalizumab Patients à risque accrus d infections opportunistes Association aux interféron et au Copaxone Cancer diagnostiqué en évolution Leucoencéphalopathie multifocale progressive

27 4. Fingolimod (Gilénya ) VO Date de l'amm (procédure centralisée) : 17 mars 2011 Cout : 60 le comprimé Schéma thérapeutique : 1 comprimé par jour avec surveillance cardiaque la 1 ère journée Indications : dans les formes très active de la forme RR chez les patients N ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron β (ils doivent avoir eu une poussée au cours de la dernière année sous interféron β et présenter au moins 9 lésions hyper intenses en T2 à l IRM cérébral ) Ayant une évolution rapide définie par au moins 2 poussées invalidantes au cours d une année associées à une ou plusieurs lésions rehaussées sur l IRM cérébrale ou une augmentation de la charge lésionnelle en T2

28 Mécanisme d action : Agent immuno-modulateur favorisant la séquestration lymphocytaire dans le thymus et les ganglions lymphatiques et empêcherait ainsi le passage dans le système nerveux central des lymphocytes impliqués dans la SEP Effets indésirables : Infections Oedème maculaire. (réaliser un bilan ophtalmologique 3 à 4 mois après l'instauration du traitement ) Bradyarythmie, BAV. (Un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés chez tous les patients avant l'administration de la première dose de Gilenya et 6 heures après.) Elévation des enzymes hépatiques Lymphopénie, leucopénie Contre indication : Syndrome d'immunodéficience connu et patients ayant un risque accru d infections opportunistes. Infections actives sévères, infections chroniques actives (hépatite, tuberculose). Cancers diagnostiqués en évolution. Insuffisance hépatique sévère. Hypersensibilité au fingolimod.

29 5. Diméthyl Fumarate (Tecfidera ) Date de l AMM (nationale): 30 Janvier 2014 Cout : 30 le comprimé Schéma thérapeutique : 1 comprimé 2 fois par jour Indications : Utilisé en dernière intention quand toutes les autres molécules sont inutilisables chez les patients présentant la forme RR Mécanisme d action : Agent immuno-modulateur dont le mécanisme d action n est pas encore parfaitement connu mais qui réduirait significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines

30 Effets indésirables : Bouffées de chaleur Affections gastro-intestinales (Diarrhées, Nausées, Douleurs abdominales) Présence de cétones dans les urines Contre indication : Hypersensibilité au tecfidera

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32 6. Teriflunomide (Aubagio ) Indications : Utilisé en dernière intention quand toutes les autres molécules sont inutilisables chez les patients présentant la forme RR Mécanisme d action : Agent immuno-modulateur inhibant de façon sélective et réversible une enzyme mitochondriale importante dans la prolifération et le fonctionnement des LT et LB activés

33 Effets indésirables : Alopécie Augmentation des transaminases réversible Augmentation du nombre d'infections graves Diminution moyenne du nombre des globules blancs Neuropathie périphérique Hypertension Contre indication : Hypersensibilité à l aubagio. Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Grossesse ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception fiable. Allaitement. Patients en état d'immunodéficience sévère. Patients atteints d'insuffisance médullaire, d'anémie, de leucopénie, de neutropénie ou de thrombopénie. Patients atteints d'une infection active sévère non résolue. Patients insuffisants rénaux sévères dialysés. Patients présentant une hypoprotéinémie sévère.

34 C. Les immunosuppresseurs ( Hors AMM ) 1. Azathioprine (Imurel ) Indications : dans les formes RR agressive SP et PP. Mécanisme d action : Le mécanisme d'action précis de l'azathioprine n'est pas élucidé. L'azathioprine libérant la 6-MP agit ainsi comme antimétabolite intervenant au niveau enzymatique du métabolisme des purines Effets indésirables : Infections Leucopénie, myélosuppression, thrombopénie. Nausées Contre indication : Allaitement. Hypersensibilité connue à l'azathioprine. Vaccin contre la fièvre jaune. Allopurinol.

35 2. Cyclophosphamide (Endoxan ) Indications : dans les formes RR agressive SP et PP. Mécanisme d action : agit par interaction directe sur l'adn en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles Effets indésirables : La tolérance générale et locale du cyclophosphamide est bonne. Contre indication : Association avec le vaccin contre la fièvre jaune. Insuffisance médullaire sévère. Infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante. Hypersensibilité au cyclophosphamide. Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Allaitement.

36 3. Mitoxantrone (Noventrone ) Indications : dans les formes RR agressive SP et PP. Mécanisme d action : antinéoplasique cytostatique Activité intercalante, son point d'impact se situerait au niveau de l'adn Effets indésirables : Toxicité hématologique ( leucopénie et/ou neutropénie ) Mucites et stomatites Réaction au site d injection. Toxicité cardiaque. Contre indication : Association avec le vaccin contre la fièvre jaune (vaccin antiamarile) Hypersensibilité à la mitoxantrone. Femme enceinte ou allaitante

37 4. Mycophénolate mofétyl (Cellcept ) Indications : dans les formes RR agressive SP et PP. Mécanisme d action : puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'adn, la synthèse de novo des nucléotides guanine Effets indésirables : Infections opportunistes Leucopénie, thrombopénie, anémie Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, nausées Contre indication : Hypersensibilité au CellCept. Grossesse. Allaitement.

38 IV. Les traitements symptomatiques A. Traitements de la spasticité B. Traitements des troubles vésico-sphinctériens C. Traitements des douleurs neuropathiques D. Traitements de l asthénie E. Soutien psychologique F. Rééducation motrice G. Prévention des complications de décubitus

39 A. Traitements de la spasticité Spasticité: augmentation du réflexe tonique d étirement (contraction musculaire réflexe exagérée déclenchée par l étirement) Hypertonie, spasmes, impotence fonctionnelle des membres A respecter si elle est discrète Compense la gêne fonctionnelle liée au déficit moteur A traiter si elle est marquée Majore l incapacité motrice

40 1. Traitements d une spasticité diffuse: Baclofène (Liorésal ) VO Dantrolène (Dantrium ) VO Benzodiazépines VO (hors AMM) Gabapentine (Neurontin ) VO (hors AMM) Tinazidine (Sirdalud ) ATU nominative VO En cas d inefficacité des autres traitements 2. Traitements en cas de spasticité permanente et rebelle Baclofène en pompe SC ou par voie intrathécale Toxine botulique de type A (Botox ) voie IM

41 B. Traitements des troubles vésicosphinctériens Bilan urodynamique (BUD) systématique Médicaments anticholinergiques: Traitement de l hyperactivité vésicale (mictions impérieuses) Chlorure de Trospium (Ceris ), Solifénacine (Vesicare ), Oxybutinine (Ditropan ) Médicaments alphabloquants En cas de rétention vésicale, dysurie Tamsulosine (Josir, Omix )

42 Prévention des infections urinaires Maintien d une diurèse suffisante et apports hydriques suffisants Acidification des urines (Vit C 1g/jr VO) Auto sondages en cas de rétention vésicale Surveillance régulière de l ECBU Traitement précoce de toute infection urinaires par ATB adaptée pour éviter les pyélonéphrites

43 C. Traitements des douleurs neuropathiques Douleurs secondaires à une lésion nerveuse quelle qu en soit l étiologie Les antidépresseurs tricycliques: Amitriptyline (Laroxyl ), Clomipramine (Anafranil ), imipramine (Tofranil ) Diminuent la recapture de la NA et 5HT (médiateurs jouant un rôle dans les contrôles descendants des neurones nociceptifs au niveau de la moelle) Utilisés dans les douleurs neuropathiques et cordonales postérieures Effet antalgique

44 Les antiépileptiques: Gabapentine (Neurontin ), Prégabaline (Lyrica ) Diminuent l excitabilité des neurones impliqués dans la transmission des messages nociceptifs Indiqués dans les névralgies aiguës, les douleurs neuropathiques chroniques et cordonales posterieures Règles générales de prescription: Monothérapie Débuter par des doses faibles et augmentation progressive En absence d effet antalgique au bout de 3 semaines à la dose maximale tolérée Médicament inefficace, remplacement

45 D. Traitements de l asthénie Fréquente La fatigue chronique ne contre indique ni la kinésithérapie, ni l effort physique. L effort physique est même recommandé. Amantadine (Mantadix ) Hors AMM L-carnitine (Levocarnil ) Hors AMM

46 E. Soutien psychologique Maintien de l insertion sociale et professionnelle (ex: aménagement du temps de travail) Prise en charge psychothérapique souvent nécessaire car syndrôme dépressif fréquemment associé à la maladie Médicaments anti-dépresseurs Inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine (ISRS) ou inhibiteur de la recapture de sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) en 1 ère intention. ISRS: Paroxétine (Deroxat ); IRSNA: Venlafaxine (Effexor )

47 F. Rééducation motrice Objectifs: Préserver le maximum d autonomie Diminution de la spasticité et des douleurs Entretien du potentiel moteur et respiratoire Amélioration de la marche, de la communication Techniques: Kinésithérapie Ergothérapie Orthophonie

48 Fampridine (Fampyra ) (AMM en juillet 2011) Indication: amélioration de la capacité de marche des adultes atteints de SEP et présentant un handicap à la marche (EDSS 4-5) Mécanisme d action: Bloqueur des canaux potassiques voltage dépendants. Son utilisation n est recommandée qu en association d un programme de rééducation adapté Médicament en attente d évaluation à long terme: crise convulsives, EI neurologiques, psychiatriques et infectieux préoccupants (synthèse d avis de la commission de transparence HAS avril 2012)

49 G. Prévention des complications de décubitus Chez les malades grabataires Lors des poussées prolongées Massage des points de pression Changement fréquent de position Lit fluidifié Anticoagulants à dose préventive

50 V. Essais cliniques A. Effet sur la progression des IFN β B. IFN β versus GA : méta-analyse sur 5 essais cliniques C. Fingolimod vs. IFN β D. Siponimod E. Alemtuzumab F. Ocrelizumab G. Daclizumab H. Teriflunomide I. Diméthyl fumarate

51 A. Effet sur la progression des IFN β Interferon-beta and disability progression in relapsingremitting multiple sclerosis Drulovic et al Cohorte prospective 419 patients (236 IFNβ et 183 non traités) suivi sur 7 ans Caractéristiques à l entrée : identiques, sauf nombre de rechutes l année précédent le début de l étude : + élevé chez IFN % progression IFN/NT : RR = 0.34, 95% CI : , p<0.001

52 A. Effet sur la progression des IFN β Étude observationnelle cannadienne de Shirani et al. : 868 patients sous IFN (cohorte contemporaine) vs. 959 patients non traités (cohorte historique) Conclusion : hétérogénéité selon les sous-groupes pour le bénéfice des IFN en terme de ralentissement de la progression Sous-groupe des hautes fréquences de poussées (>1/an) : risque de progression diminuée sous IFN HR = 0,38 (95%CI 0,20 0,75) p=0,005

53 B. IFN β versus GA : méta-analyse sur 5 essais cliniques Interferons-beta versus glatiramer acetate for relapsingremitting multiple sclerosis La Mantia et al IFN vs GA au total 3 ans (1 étude) et 2 ans (4 autres) Résultats à 24 mois : critères de jugement principaux % rechutes RR = 1.04 (95% CI: ) % progression RR = 1.11 (95% CI: ). Efficacité similaire!

54 B. IFN β versus GA : méta-analyse sur 5 essais cliniques Résultats sur la tolérance: % patients sortis des essais pour EI : RR = 0.95 (95% CI : ) Résultats à 36 mois (étude de 3 ans) : % rechutes IFN/GA : RR = 1.40 (95% CI : ) P = Résultats sur la progression à long terme?

55 C. Fingolimod vs. IFN β Étude de phase 3, 12 mois, patients jeunes, 1153 ont atteint la fin Fingolimod 0,5mg (n=429) ou 1,25mg (n=420), vs. Avonex 30µg/semaine (421 patients) Critère principal : taux de rechutes annualisé Un des critères secondaires : progression de la maladie (pendant au moins 3 mois) Résultats : critère principal - 1,25mg : 20% (95%CI : 16% - 26%) - 0,5mg : 16% (95% CI : 12% - 21%) - IFN : 33% (95% CI : 26% - 42%) P<0,001 pour IFN vs. 1,25mg tout comme pour IFN vs. 0,5mg

56 C. Fingolimod vs. IFN β Résultats : critère secondaire - 1,25mg : 93% (95CI 91-96%) p = 0,5 (vs. IFN) - 0,5mg : 94% (95CI 92-96%) p = 0,25 (vs. IFN) - IFN : 92% (95CI 89-95%) EI : infections (herpès virus), troubles cardiovasculaires (bradycardie, BAV, HTA), cancer cutané, élévation des transaminases 2 infections létales survenues dans le bras 1,25mg : - Varicelle primaire disséminée - Encéphalite herpétique

57 D. Siponimod Siponimod for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase 2 study Krzysztof et al. cohorte 1 (188 patients) : siponimod 10 mg, 2 mg, ou 0,5 mg, ou placebo (6 mois) cohorte 2 (109 patients) : siponimod 1,25 mg, siponimod 0,25 mg, ou placebo (3 mois) Critère principal: % réduction nb de lésions IRM à 3 mois

58 D. Siponimod Résultats vs. placebo à 3 mois : - 0,25 mg : 35% (95% CI : 17-57) p = 0,1338-0,5 mg : 50% (95% CI : 29-69) p = 0,0206-1,25 mg : 66% (95% CI : 48 80) p = 0, mg : 72% (95% CI : 57 84) p = 0, mg : 82% (95% CI : 70 90) p = 0,0078 Effets indésirables: troubles cardiovasculaires (bradycardie, BAV), lymphopénie, infections (ORL/pneumo), ALAT, céphalées/migraines

59 E. Alemtuzumab Ac monoclonal humanisé Anti-CD52 lymphocytes B/T => cytolyse Ac/Cpl dépendante 12mg/j sur 5 jours puis sur 3 jours un an après Campath retiré du marché au niveau européen pour raisons commerciales études de phase 3 contre Rebif : étude CARE-MS I avec patients naifs de ttt, CARE-MS II avec patients ayant eu au moins une rechute sous IFNβ ou GA Critère principal : taux de rechute à 6 mois CARE-MS I : résultats non stat significatifs

60 E. Alemtuzumab CARE-MS II : 202 patients IFN vs. 426 patients alemtuzumab Taux de rechute à 2 ans : IFN 47% vs. alemtuzumab 65% : RR = 0,51% (95%CI : 0,39 0,75) p<0,0001 Supériorité en terme d efficacité, mais problème de double aveugle compromis: Réactions post-perfusion chez 90% des patients sous alemtuzumab! Autres EI : infections (77% alemtuzumab vs. 66% IFN), dysthyroïdies A-I (16% alemtuzumab vs. 5% IFN) conclusion: non recommandé en 1ère ligne, chez patient CI Tysabri?

61 F. Ocrelizumab Ac monoclonal humanisé Anti-CD20 (comme rituximab, mais plus humanisé) Étude phase 2 chez jeunes patients (<55 ans) Ocrelizumab 600mg vs. 2000mg vs. IFN Avonex Critère principal : nb de lésions à l IRM à 6 mois Résultats : % de lésions en moins (comparaison) : - 600mg vs. placebo : 89% (95%CI : 68 97%) p<0, mg vs. placebo : 96% (95%CI : 89 99%) p<0,0001 Ocrelizumab suggère supériorité vs. IFN (radiologique), mais non stat significatif

62 G. Daclizumab Ac monoclonal humanisé anti-cd25 (SU alpha du récepteur à IL2) Injection SC 150mg ou 300mg /mois Etude SELECT Gold et al., phase 2 sur 600 patients vs. placebo sur 13 mois, patients jeunes Critère principal : taux de rechutes annualisé Résultats : RR versus placebo - Placebo : 46% (95%CI : 37 57%) - 150mg : 21% (95%CI : 16 29%) RR 46% (95%CI : 32 67%) p<0, mg : 23% (95%CI : 17 31%) RR 50% (95%CI : 35 72%) p=0,00015

63 H. Teriflunomide Métabolite actif du léflunomide (immunosuprresseur, inhibe la synthèse des pyrimidines) Étude TOWER : phase 3 vs. placebo, 2 ans ½, 7 et 14mg/j PO, 1169 patients, taux de rechutes annualisé: - 14mg : 32% [95CI 27-38%] p= mg : 39% [95CI 33-46%] p= Placebo : 50% [95CI 43-58%] % progression secondaire 14mg vs. placebo : HR = 0.68 [95CI ] p=0.0442

64 H. Teriflunomide EI : profil de tolérance raisonnable (élévation des transaminases, céphalées, alopécie) Étude TENERE : phase 3 vs. IFN β Rebif (n=104) : 7mg (n=109) et 14 mg (n=111) Critère principal : «time to failure» Résultats : pas de sur les 3 bras Conclusion à tort de l investigateur : «effet comparable» étude de non-infériorité?

65 I. Diméthyl fumarate anti-inflammatoire, induit réponse Ly Th1 -> Th2, inhibe la migration Ly à travers BHE Étude CONFIRM : phase 3 avec 4 bras : DMF 240mg X2/j (n=359), DMF240mg X3/j (n=345), GA (n=350), et placebo (n=363) Critère principal : taux de rechutes à 2 ans Résultats : taux de réduction relative au placebo - DMF X3/j : 51% (95CI 34-63%) P<0,001 - DMF X2/j : 44% (95CI 26-58%) P<0,001 - GA : 29% (95CI 7-45%) P=0,01 Réduction de progression secondaire : résultats non significatifs EI + fréquents avec DMF : gastro-intestinaux et érythèmes

66 VI. Conclusion Bénéfice des nouveaux traitements de fond, notamment PO: efficacité et commodité (meilleure observance?) Monitoring indispensable (fingolimod : cardio) Nécessité d évaluation à long terme : - Tolérance - Efficacité : pas seulement sur les poussées (challenge : retarder la progression secondaire)

67 MERCI DE VOTRE ATTENTION

68 REFERENCES Interferons-beta versus glatiramer acetate for relapsing-remitting multiple sclerosis. La Mantia L1, Di Pietrantonj C, Rovaris M, Rigon G, Frau S, Berardo F, Gandini A, Longobardi A, Weinstock-Guttman B, Vaona A. Interferon-beta and disability progression in relapsing-remitting multiple sclerosis. Drulovic J1, Kostic J, Mesaros S, Dujmovic Basuroski I, Stojsavljevic N, Kisic-Tepavcevic D, Pekmezovic T. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Coles AJ1, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, Havrdova E, Selmaj KW, Weiner HL, Miller T, Fisher E, Sandbrink R, Lake SL, Margolin DH, Oyuela P, Panzara MA, Compston DA; CARE-MS II investigators. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple SclerosisJeffrey A. Cohen, M.D., Frederik Barkhof, M.D., Giancarlo Comi, M.D., Hans-Peter Hartung, M.D., Bhupendra O. Khatri, M.D., Xavier Montalban, M.D., Jean Pelletier, M.D., Ruggero Capra, M.D., Paolo Gallo, M.D., Guillermo Izquierdo, M.D., Klaus Tiel-Wilck, M.D., Ana de Vera, M.D., James Jin, Ph.D., Tracy Stites, Ph.D., Stacy Wu, M.D., Shreeram Aradhye, M.D., and Ludwig Kappos, M.D. for the TRANSFORMS Study GroupN Engl J Med 2010; 362: February 4, 2010DOI: /NEJMoa

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