Pr Brigitte Benzacken (Paris XIII) Pr Alain Verloes (Paris VII)

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1 Hôpital Jean Verdier PAES: humaine Modes de transmission et maladies Génétiques Pr Brigitte Benzacken (Paris XIII) Pr Alain Verloes (Paris VII)

2 Conseil Consultation médicale centrée sur la survenue d'une maladie ou d'une malformation dans une famille Buts Etablir un diagnostic, en expliquer les causes, l histoire naturelle et la prise en charge Évaluer le rôle des facteurs s et le risquede récurrence Discuter les différentes solutions de prévention Mettre en œuvre une stratégie de prévention dans le respect des souhaits des parents et de leurs considérations personnelles, éthiques ou philosophiques Non-directif: information, pas «conseil» PCEM2 clinique: conseil 2

3 Conseil : originalités Démarche médicale originale Un couple et non un individu Concerne un fœtus ou un enfant à venir Le plus souvent : aucune thérapeutique La prévention repose sur interruption de grossesse modes alternatifs de reproduction PCEM2 clinique: conseil 3

4 Risques empiriques Pour un couple non consanguin sans antécédents, en dehors de tout diagnostic anténatal Risque d avoir un enfant Porteur d un retard mental : 3% Porteur d une malformation sérieuse: 3% (combiné: 4 à 5%) PCEM2 clinique: conseil 4

5 Fréquence des maladies s Les plus fréquentes Chez l adulte Hypercholestérolémie familiale : 1/200 Cancer du sein (1/200 F) Hémochromatose : 1/400 Chez l enfant Trisomie 21: 1/800 Mucoviscidose: 1/2500 Amyotrophie spinale : 1/3000 Surdités congénitales : 1/3000 Au total 1 personne sur 10 Chaque humain porte 1 à 3 mutations récessives PCEM2 clinique: conseil 5

6 Consultation de Génétique Antécédents personnels et familiaux Dresser l arbre généalogique 3 générations Examen clinique Examens complémentaires Analyse des données Conclusions & conseil Risque de récurrence Stratégie de DPN 6

7 Arbregénéalogique Patient Sa fratrie Parents Leur fratrie Leur descendances (cousins) Grands-parents Et plus si nécessaire Attention Unions multiples Décès & Fausse-couches Fiabilité??? Symboles Homme Femme Sexe? Fausse-couche Porteur sain (AR/XL) Décédé Cas index Malade 7

8 Symbolesspéciaux(suite) Pas d enfant 2. 2 mariages 3. Union consanguine 4. Grossesse en cours 5. Jumeaux 1. DZ 2. MZ PCEM2 clinique: conseil 8

9 Consultation de Génétique Antécédents personnels et familiaux Dresser l arbre généalogique Examen clinique Examens complémentaires Analyse des données Conclusions & conseil Risque de récurrence Stratégie de DPN PCEM2 clinique: conseil 9

10 Examen clinique et bilan paraclinique Examen clinique des sujets atteints + examens biologiques nécessaires + photographie Autopsie si possible pour fœtus/nouveau-né décédé Maladies AD, AR et XLR types : Cfexemplesdes coursdgfsm3 PCEM2 clinique: conseil 10

11 Consultation de Génétique Antécédents personnels et familiaux Dresser l arbre généalogique Examen clinique Examens complémentaires Analyse des données Mode d hérédité Difficultés pratiques Consanguinité Conclusions & conseil Risque de récurrence Stratégie de DPN PCEM2 clinique: conseil 11

12 Hérédité mendélienne Déterminer un mode de transmission Difficile en pratique Familles très petites Souvent 1 seul cas pas de conclusion possible Une même maladie peut avoir plusieurs modes de transmission Surdité : AD, AR, XLR, mitochondrial Rétinite pigmentaire: AD, AR, XLR Rachitisme vitaminorésistant: AD, AR, XLD Etc Soit En raison d une hétérogénéité (plusieurs gènes) Pour un même gène, en fonction de la nature des mutations et de leur effet PCEM2 clinique: conseil 12

13 Modes de transmission 5 modes de transmission classiques Hérédité autosomique dominante (AD) Hérédité autosomique récessive (AR) Hérédité liée à l X Dominante (XLD) Récessive (XLR) Hérédité mitochondriale Hérédité chromosomique PCEM2 clinique: conseil 13

14 Hérédité dominante Verticale De génération en génération Ancêtre fondateur Toujours sporadique si létal PCEM2 clinique: conseil 14

15 Héréditédominante: risques Un cas isolé Illégitimité néo-mutation pénétrance incomplète Risque de transmission Pour 1 parent atteint: 50%, M et F Pour un parent sain : environ 1% Mosaïque germinale Attention : pénétrance incomplète ou d'expressivité retardée un sujet sain, au sein de la même famille, a une probabilité quasinulle (probabilité d'une néomutation) d'avoir un enfant atteint 15

16 Hérédité dominante 16

17 Hérédité dominante : ex. PCEM2 clinique: conseil 17

18 Hérédité récessive Deux parents hétérozygotes sains Un gène normal, un gène muté Transmission des deux gènes mutés à un enfant sur 4 Homozygote malade 18

19 Hérédité récessive Horizontale parents sains enfants atteints Souvent «cas isolé» (petites familles) Favorisée par la consanguinité Risque de transmission 25% M = F Un frère/sœur sain à 2/3 chance d être hétérozygote Population : cf Hardy-Weinberg p = fréquence allèle normal ( 1) q = fréquence allèle muté Homozygote sain = p 2 ( 1) Hétérozygotes = 2pq ( 2q) Homozygote mutés = q 2 PCEM2 clinique: conseil 19

20 LOI DE HARDY-WEINBERG p = fréquence du gène normal q = fréquence du gène muté p + q = 1

21 Exemples de calcul de fréquence des hétérozygotes q2 = 1/ pq= 2 x 1/100 = 1/50 q2 = 1/ pq= 2 x 1/50 = 1/25 q2 = 1/ pq= 2 x 1/1.000 = 1/500

22 Hérédité récessive 22

23 Hérédité récessive : ex. PCEM2 clinique: conseil 23

24 Hérédité liée à l X XL Récessive: M plus sévèrement atteint que F (conductrice) svt asymptomatique XL Dominante: M et F atteints identiquement (F malades) Risques M atteint: 0% fils atteint 100% de filles conductrices/atteintes F conductrices: 50% fils atteints 50% filles c/a Jamais de transmission père-fils PCEM2 clinique: conseil 24

25 Hérédité liée à l X : ex. PCEM2 clinique: conseil 25

26 Hérédité liée à l X XY XX XY XX XY XX 26

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28 Les 2 génomes

29 HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE 34 Les maladies mitochondriales résultent de défauts au niveau des mitochondries (présentes dans toutes les cellules du corps à l exception des globules rouges). Les cellules les plus affectées sont celles du cerveau, du cœur, du foie, des muscles, du rein et du système respiratoire (les tissus ayant le plus grand besoin énergétique). En fonction des cellules qui sont affectées, les symptômes peuvent être très différents. PCEM2 clinique: conseil 29

30 HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE 35 Les mitochondries sont exclusivement d origine maternelle. Si l ensemble des mitochondries d une cellule sont anormales, on parle d homoplasmie. Si seules quelques mitochondries sont anormales dans une cellule, on parlera d hétéroplasmie. L âge de déclenchement de la pathologie, sa sévérité et les symptômes observés dépendent du pourcentage de mitochondries anormales dans un tissu donné. PCEM2 clinique: conseil 30

31 Hérédité mitochondriale Transmission exclusivement maternelle Jamais de transmission pèreenfant Une mère transmet l anomalie à tous ses enfants Pénétrance variable Nature du gène et de la mutation Rôle de l hétéroplasmie Pénétrance peut différer selon le sexe PCEM2 clinique: conseil 31

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33 Hérédité chromosomique Caractérisée par l alternance de sujets normaux et atteints Pas de prédominance d un sexe Distribution au hasard Peut mimer XLR AR PCEM2 clinique: conseil 33

34 Hérédité chromosomique (translocation familiale) PCEM2 clinique: conseil 34

35 Consultation de Génétique Antécédents personnels et familiaux Dresser l arbre généalogique Examen clinique Examens complémentaires Analyse des données Mode d hérédité Difficultés Consanguinité Conclusions & conseil Risque de récurrence Stratégie de DPN PCEM2 clinique: conseil 35

36 Difficultés d interprétation Néomutation Pénétrance incomplète et/ou retardée Mosaïcisme germinal Disomie uniparentale Exclusion de paternité PCEM2 clinique: conseil 36

37 Maladies dominantes Néomutation Fréquence des nouveaux cas versus forme héritée Probabilité pour un malade de transmettre une mutation 0% si létal < puberté ou totalement stérile PCEM2 clinique: conseil 37

38 Néomutation Fréquence néomutation spontanée pour 1 gène donné 1/ à 1/ gamètes selon Taille du gène (NF1, DMD, hémophilie A, ) «Sensibilité» spécifique de certaines séquences d ADN (hot spot) Age du parent augmentation de fréquence Exemple: 1 éjaculat 3ml --- > spermatozoïdes/ml au moins 6000 spermatozoïdes mutés / éjaculation PCEM2 clinique: conseil 38

39 Pénétrance incomplète et/ou retardée Si la pénétrance est incomplète Un sujet muté peut sembler normal Un sujet normal peut donc porter une mutation et la transmettre Si la pénétrance est retardée Exemple: maladie neurodégénérative et cancers s de l adulte Un sujet muté devient malade au cours du temps Au moment de concevoir ses enfants, un sujet muté peut encore être asymptomatique PCEM2 clinique: conseil 39

40 Mosaïcisme Une mutation survenant lors des premières étapes de division transmission clonale Mosaïque somatique Mosaïcisme germinal Mosaïcisme germinal Absence de mutation au niveau somatique Présence d une mutation ou d une aberration chromosomique en mosaïque au niveau germinal Fréquence habituelle: 1 à 5% des cas AD Particulièrement fréquent dans DMD et hémophilie (15-20%) PCEM2 clinique: conseil 40

41 Exemple: ostéogenèse imparfaite Parents indemnes Recherche de mutation (+) chez le proband (-) chez les parents Pour une maladie dont le gène est inconnu Le mosaïcisme germinal fait ressembler Une maladie AD à une maladie AR Mais la 2e génération pourra être affectée PCEM2 clinique: conseil 41

42 Disomie uniparentale (UPD) Un enfant hérite de 2 chromosomes du même parent 10 à 20% des gamètes ont un nombre de chromosome anormal Mécanisme Gamète nullisomique (n=22) + gamète disomique (n=24) zygote n= 2 X 23 Correction spontanée d une trisomie Conséquence mutation homozygote < 1 seul parent hétérozygote 42

43 Non-paternité Exclusion «administrative» : discordance entre l état civil et la situation familiale Situation fréquente, le plus souvent connue de tous Exclusion cachée De l ordre de 1% des grossesses sont conçues «involontairement» hors mariage Plus commun si contraception féminine inaccessible ( < 1960, contraintes culturelles, ) PCEM2 clinique: conseil 43

44 Consultation de Génétique Antécédents personnels et familiaux Dresser l arbre généalogique Examen clinique Examens complémentaires Analyse des données Mode d hérédité Difficultés Consanguinité Conclusions & conseil Risque de récurrence Stratégie de DPN PCEM2 clinique: conseil 44

45 Consanguinité Le coefficient de consanguinité (F) est la probabilité pour que les deux gènes allèles que possèdent un individu en un locus donné soient identiques par descendance(hérité d un ancêtre commun) PCEM2 clinique: conseil 45

46 Principe du calcul du coefficient de consanguinité AC [ab] Calcul de base Lier P et M via un AC a et b = 2 allèles (identiques ou non) présents chez 1 ancêtre commun AC Probabilité que GPP hérite de a = ½ GMM : idem Prob. que Père hérite de a = ½ X ½ Mère : idem Soit x ½ par génération P = n générations entre P et AC M = idem entre AC et M GPP Père P=2 M=2 GMM Mère Identifier les chaînes de parenté F = somme des coeffcalculés pour chaque Sujet Formule F= Σ(½) M + P

47 Exemple d un couple de CG Cas de cousins germains 2 ancêtres communs A et B 2 2 A 1 B 1 M = 2 P = F = (½) (½) = 1/32 + 1/32 = 1/16 2 Chaque locus, chez un enfant issu d un couple de CG, à 1/16 chances d être homozygote par descendance 47

48 Principaux F Cousins germains : 1/16 Cousins sous germains : 1/64 Oncle-nièce 1/8 Double cousins germains: 1/8 PCEM2 clinique: conseil 48

49 Incestes Inceste frère-sœur F = (½) (½) = 1/8 + 1/8 = ¼ 1 1 A 1 B 1 Inceste père-fille F = (½) B A 1 = ¼ PCEM2 clinique: conseil 49

50 Risque empirique de la consanguinité Ne concerne QUE les enfants d un couple consanguin En l absence d antécédents familiaux F = 1/8 : risque + 5 à10% F= 1/16 : risque d anomalie ou de retard + 2% F = 1/64 : +0.5% Inceste: Malfo 10%, retard mental 25% En présence d un antécédent familial(en dehors des enfants du couple) Le risque peut être augmenté considérablement A calculer en f/arbre généalogique PCEM2 clinique: conseil 50

51 Consultation de Génétique Antécédents personnels et familiaux Dresser l arbre généalogique 3 générations Examen clinique Examens complémentaires Analyse des données Conclusions & conseil Risque de récurrence Empirique Bayes Stratégie de DPN PCEM2 clinique: conseil 51

52 Conclusion Diagnostic Traitement Coordination ou orientation Suivi des patients & de la fratrie Suivi médical Mise à jour (y compris progrès biologiques) Suivi des familles translocations chromosomiques familiales Maladies AD et XLR (plusieurs générations) PCEM2 clinique: conseil 52

53 Contraintes règlementaires Tout test (caryotype / étude de l ADN) est soumis à l obligation de consentement signé On ne peut pas faire de test à un mineur asymptomatique, sauf s il y a un bénéfice médical direct (complication évitable à l âge pédiatrique) Si un contact est souhaité avec un apparenté, il doit se faire par l intermédiaire des patients euxmêmes (obligation de leur signaler) PCEM2 clinique: conseil 53

54 Contraintes règlementaires Le diagnostic présymptomatique des maladies à expression tardive de l adulte (cancer, démences préséniles, chorée, ) se fait dans le cadre de consultations multidisciplinaires spécialisées PCEM2 clinique: conseil 54

55 Consultation de Génétique Antécédents personnels et familiaux Dresser l arbre généalogique 3 générations Examen clinique Examens complémentaires Analyse des données Conclusions & conseil Risque de récurrence Empirique Bayes Stratégie de DPN PCEM2 clinique: conseil 55

56 La notion de risque Les risques a priori Malformation congénitale : 1 / 30 enfants Retard mental : 1/30 enfants Risque : aspect quantitatif Compréhension difficile par bcp de personnes ¼vs 25%vs 3 contre 1 Risque mendélien identique à chaque grossesse Risque empirique/multifactoriel modulé par le nombre d enfants atteints/sains PCEM2 clinique: conseil 56

57 La notion de risque Aspect qualitatif Pour la plupart des parents, l aspect quantitatif du risque est moins important que l aspect qualitatif(sévérité) La sévérité subjective vécue(par le malade ou ses apparentés) peut être très différente de la sévérité objective du médecin Echelle pratique Faible: < 5% Modéré: 5-10% Important : > 10% PCEM2 clinique: conseil 57

58 Risque empirique Pour une affection non La fréquence est définie par l épidémiologie Pour les malformations communes multifactorielles, la fréquence de récidive est proche de la racine carrée de la fréquence générale Exple : fréquence en population : 1/1000 Fréquence de récidive : 3/100 Cette estimation sera revue à la hausse 1) si > 1 sujet atteint 2) si l'atteinte est particulièrement sévère 3) si consanguinité parentale PCEM2 clinique: conseil 58

59 Théorème de Bayes Théorie des probabilités conditionnelles En pratique Etablir le risque d être porteur ou non porteur En fonction de la normalité ou de l anormalité d un test dont le résultat n est pas univoque PCEM2 clinique: conseil 59

60 Exemple d un problème simple Un homme a une affection dominante à expression retardée Son fils asymptomatique veut connaître sa probabilité d être atteint A 20 ans, la pénétrance est de 30% A 60 ans, elle est de 80 % Quel est son risque à ces 2 âges? PCEM2 clinique: conseil 60

61 Consultation de Génétique Antécédents personnels et familiaux Dresser l arbre généalogique 3 générations Examen clinique Examens complémentaires Analyse des données Conclusions & conseil Risque de récurrence Stratégie de DPN PCEM2 clinique: conseil 61

62 Diagnostic prénatal (loi de bioéthique 1994 et modifs) «pratiques médicales ayant pour but de détecter in utero chez l embryon ou le fœtus une maladie d une particulière gravité» Il peut conduire à Traiter l enfant in utero Organiser sa prise en charge dès la naissance Interrompre la grossesse (IMG) lorsque l anomalie détectée est d une particulière gravité ET incurable au moment du diagnostic Si les parents en expriment la demande Sur avis d un Centre Pluridisciplinaire de DPN Sans limite de terme PCEM2 clinique: conseil 62