Apport de la procalcitonine dans le diagnostic précoce de l infection materno-fœtale bactérienne. Étude prospective

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1 Reçu le : 13 juillet 2010 Accepté le : 21 décembre 2010 Disponible en ligne 26 janvier 2011 Disponible en ligne sur Mémoire original Apport de la procalcitonine dans le diagnostic précoce de l infection materno-fœtale bactérienne. Étude prospective Usefulness of serum procalcitonine in the early diagnosis of maternal-fetal bacterial infection. A prospective study S. Chaouachi a, *, O. Marrakchi b, E. Ben Hamida a, K. Abidi a,z.béchir c, J. Abdelmoula Jouda b, Z. Marrakchi a a Service de néonatologie, hôpital Charles-Nicolle, boulevard 9 avril 1938 CP, 1009 Tunis, Tunisie b Service de biochimie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie c Service d épidémiologie, faculté de médecine de Tunis, Tunis, Tunisie Summary Early diagnosis avoiding unnecessary treatment of maternal-fetal bacterial infection remains one of the greatest challenges for obstetricians and pediatricians. To meet these objectives, many inflammatory mediators were used, including procalcitonin (PCT). The aim of our study was to determine the usefulness of PCT in early diagnosis and management of neonatal infection. Subjects and methods. Over a period of 8 months, all living newborns with highly suspected maternal-fetal bacterial infection who were to receive antibiotic treatment according to our neonatal unit protocol were included in this prospective study. Serum PCT concentrations were determined at birth and after 12 h of life using a specific immunoluminometric assay. Two distinct populations were defined based on clinical, biological, and bacteriological criteria: group 1: infected neonates, and group 2: noninfected neonates. Statistical methods. We compared PCT means in different groups and determined the cut-off value correlated with maternal-fetal bacterial infection by analyzing the receiver operating characteristics curve (ROC). Results. A total of 130 neonates were included in the study: 38 (29%) were classified in group 1 with 29 possible infections and 9 defined infections, including 5 cases of septicemia. The average PCT at birth in group 1 was significantly higher than in group 2 ( ng/ml vs ng/ml; P < 0.001). The PCT threshold value at birth found by the ROC curve with the highest sensitivity (71.1%) and highest specificity (62%) was ng/ml. Résumé Introduction. La précocité du diagnostic et le traitement non abusif d une infection materno-fœtale (IMF) constituent un sujet de préoccupation constante du pédiatre de maternité. Divers paramètres biologiques ont été étudiés pour répondre à ces deux objectifs parmi lesquels la procalcitonine (PCT). Le but de notre étude était de déterminer l apport de la PCT dans le diagnostic et la prise en charge précoce de l IMF bactérienne. Population et méthodes. Il s agissait d une étude prospective sur une période de 8 mois ayant concerné tous les nouveau-nés (NN) à risque élevé d IMF et traités par antibiotiques selon le protocole en usage dans le service. Deux dosages de la PCT ont été effectués chez ces NN, le 1 er avant la mise sous antibiotique et avant la 3 e h de vie (H3), le 2 nd à H12. Les NN ont été classés en 2 groupes en fonction des signes cliniques, du taux de protéine C-réactive (CRP) et des résultats des prélèvements bactériologiques : groupe 1 : NN infectés, groupe 2 : NN non infectés. Résultats. Cent trente NN ont été inclus dans l étude, 38 soit 29 % étaient classés dans le groupe 1 : 29 IMF probables et 9 IMF certaines dont 5 septicémies. La moyenne de PCT avant H3 était significativement plus élevée dans le groupe 1 que dans le groupe 2 (3,52 8,19 ng/ml vs 0,43 0,73 ng/ml ; p < 0,001). La valeur seuil de la PCT avant H3 définie par la courbe ROC et permettant d avoir la meilleure sensibilité (71,1 %) et la meilleure spécificité (62 %) était de 0,215 ng/ml. La valeur prédictive négative (VPN) était de 83,8 % permettant d éviter une antibiothérapie abusive dans * Auteur correspondant. chaouachisihem@yahoo.fr X/$ - see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés /j.arcped Archives de Pédiatrie 2011;18:

2 S. Chaouachi et al. Archives de Pédiatrie 2011;18: The negative predictive value (NPV) was 83.8%, making it possible to avoid unnecessary treatment in the majority of the cases. The PCT threshold value within 12 h of birth was 3.78 ng/ml, for a sensitivity of 89.5% and 1 NPV of 94.4%. Conclusion. PCT is a valuable biological examination because it can be administered early, it is sensitive, and it has a NPV. These characteristics make PCT a biological argument that can be used in the initial decision on whether to administer antibiotics. Another study will be conducted to establish the cut-off value. ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. la majorité des cas. La valeur seuil pour la PCT à H12 était de 3,78 ng/ml permettant une sensibilité de 89,5 % et une VPN de 94,4 %. Conclusion. La PCT est un examen biologique intéressant du fait de la précocité de son élévation, d une part, et de sa sensibilité et sa VPN d autre part. Ces caractéristiques font de la PCT un argument biologique pouvant être utilisé dans la décision initiale de mise sous antibiotique. D autres études sont nécessaires pour valider la valeur seuil. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 1. Introduction L infection materno-fœtale (IMF), bien que ne concernant que 0,5 à 1 % des naissances vivantes (NV), constitue un sujet de préoccupation constante du pédiatre, en raison des difficultés de diagnostic et de sa gravité potentielle. En l absence d une certitude diagnostique précoce, le médecin en charge des nouveau-nés (NN) suspects d infection se trouve face à un dilemme : retarder la mise en route d une antibiothérapie peut mettre en péril la vie d un NN réellement infecté ou au contraire débuter au moindre doute, une antibiothérapie probabiliste guidée par l épidémiologie des IMF, peut sélectionner les germes résistants et favoriser l éclosion d infections nosocomiales. La procalcitonine (PCT) est un marqueur biologique intéressant du fait de la précocité de son élévation d une part et de sa valeur prédictive négative (VPN) d autre part [1]. Ces caractéristiques font de la PCT un argument biologique pouvant être utilisé dans la décision initiale de mise sous antibiotique (ATB). L objectif de notre étude était de déterminer l apport de la PCT dans le diagnostic précoce de l IMF bactérienne pour limiter les indications de mise sous antibiotique en se basant sur la VPN. 2. Population et méthodes 2.1. Population Il s agissait d une étude prospective ayant concerné 130 NN hospitalisés pour suspicion d IMF dans le service de néonatologie de l hôpital Charles-Nicolle de Tunis au cours d une période de 8 mois allant du 1 er septembre 2008 au 30 avril Tous ces NN avaient été classés en 2 niveaux de risque infectieux selon le protocole en usage dans le service. Le niveau 1 correspond aux NN ayant un seul élément d anamnèse en faveur d une infection (rupture prématurée des membranes, fièvre maternelle, souffrance fœtale aiguë inexpliquée, prématurité spontanée...). Le niveau 2 correspond aux NN ayant au moins 2 éléments d anamnèse ou ayant une symptomatologie clinique évocatrice, ces NN étant mis sous antibiotique. Nous n avons inclus dans l étude que les NN de niveau 2. Nous avons exclu de l étude les mort-nés dans un contexte infectieux et les IMF à début tardif. Il n y avait pas eu de cas d inhalation méconiale ni de maladies de membranes hyalines parmi les NN inclus. Tous les NN inclus avaient eu immédiatement après la naissance : des prélèvements périphériques (liquide gastrique, prélèvement auriculaire et anal), une hémoculture et un dosage de la PCT et ont été mis sous antibiotique. Un 2 nd dosage de la PCT était pratiqué à H12 de vie avec un dosage de la protéine C-réactive (CRP) et une numération-formule-sanguine (NFS). Un consentement parental avait été obtenu pour le prélèvement de la PCT pour chaque NN inclus. Le dosage de PCT était pratiqué selon une technique immunoenzymatique. La CRP était considérée comme positive si elle était supérieure à 10 mg/l. La NFS était considérée pathologique s il existait l une des anomalies suivantes : hyperleucocytose supérieure à par millimètre cube, leucopénie inférieure à 5000 par millimètre cube ou thrombopénie inférieure à par millimètre cube. Au 3 e j de vie, ces NN étaient classés par un senior de l équipe en 3 groupes en fonction des résultats des prélèvements bactériologiques, de la CRP et des signes hématologiques sans considérer la valeur de la PCT : le groupe 1 : groupe des NN non infectés : toujours asymptomatiques, bactériologie et biologie négatives ; le groupe 2 : groupe des NN infectés comportant 2 sousgroupes : le groupe 2a : IMF probable définie par une anomalie clinique ou biologique évocatrice d infection, mais aucun germe n ayant pu être isolé, le groupe 2b : IMF certaine : septicémique en cas de présence d un germe dans un site normalement stérile (prélèvements centraux : sang ou liquide céphalorachidien [LCR]) ou non septicémique en cas d atteinte clinique et biologique évocatrice d infection et positivité d au moins 2 prélèvements périphériques (PP) à un seul germe pathogène. En l absence de polymerase chain reaction (PCR), lorsque l hémoculture comportait une trop petite quantité de sang pouvant la rendre faussement négative, les NN étaient classés IMF possible [2]. 268

3 [()TD$FIG] 22% 2.2. Méthodes statistiques Une étude univariée a été réalisée pour les facteurs de risque d IMF (globules blancs [GB] maternels, CRP maternelle, rupture prématurée des membranes, fièvre maternelle, Apgar à la naissance) dans les différentes catégories d infection. La CRP et les critères hématologiques étaient inclus dans la définition de l IMF et de ce fait, ils n ont pas été considérés dans l analyse statistique. Comparaison des valeurs de PCT dans les différents groupes et sous-groupes de NN avec recherche des valeurs seuils corrélés avec l IMF en utilisant les courbes Receiver Operating Characteristic Curve (ROC). Étude de la sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive (VPP) et VPN de la PCT. Pour l analyse statistique et la courbe ROC, nous avons comparé les NN ayant une IMF qu elle soit certaine ou probable et non une IMF certaine seulement vs le groupe des NN non infectés et cela dans la crainte d avoir des NN véritablement infectés dans le groupe d IMF probable. Le nombre de sujets nécessaires, calculé en se basant sur les 2 groupes de NN inclus, et visant une bonne VPN et un rapport de vraisemblance négatif inférieur ou égal à 0,4 était de 50 par groupe (minimum de 30 NN par groupe) soit un minimum de 60 NN. 3. Résultats 7% IMF : infection maternofoetale 71% G1: Pas d'imf G2a: IMF probables G2b: IMFcertaines Figure 1. Répartition en fonction du groupe d infection materno-fœtale (IMF). Pendant la période d étude, 2020 NV ont été enregistrées. Parmi elles, 468 (23 %) NN étaient à risque d IMF avec au mois un élément d anamnèse présent, 130 d entre eux ayant été Procalcitonine et infection materno-fœtale classés à risque élevé d IMF, mis sous antibiotiques et inclus dans l étude, soit 6,4 % des NV. Dans ce groupe, nous avons recensé 38 IMF (29,2 %) soit 1,8 % des NV. Les infections septicémiques étaient au nombre de 5 soit 2,4% NV. Les infections certaines non septicémiques étaient au nombre de 4 soit 1,9% NV. Les infections probables étaient au nombre de 29, soit un taux de 14,3% NV (fig. 1). Les germes isolés à partir des hémocultures étaient tous des streptocoques du groupe B. Le poids de naissance (PN) moyen était de 2979,5 719,9 g (3032,5 dans le groupe 1 vs 2851,2 dans le groupe 2 ; p = 0,19 non significatif [NS]), l âge gestationnel (AG) moyen était de 36,92 semaines d aménorrhée (SA) 2,748 (37,2 dans le groupe 1 vs 36,3 dans le groupe 2; p = 0,09 NS), un retard de croissance intra-utérin (RCIU) était noté dans 12,3 % des cas : (23,7 % dans le groupe 1 vs 7,6 % dans le groupe 2 ; p = 0,01) L analyse univariée des différents facteurs favorisants l IMF montrait une différence statistiquement significative entre les 2 groupes concernant les paramètres biologiques maternels, la rupture prématurée des membranes, la symptomatologie néonatale et le score d Apgar à 1età5 min qui étaient plus bas dans le groupe 2 que dans le groupe 1 (tableau I). La moyenne de la PCT à la naissance était significativement plus élevée dans le groupe 2 des NN infectés que dans le groupe 1 des NN non infectés : 0,42 0,73 vs 3,51 8,1 ; p < 10 3 (tableau II). La valeur seuil de la PCT dans les 3 premières heures de vie définie par la courbe ROC pour prédire une IMF (probable et certaine) était de 0,215 ng/ml (fig. 2), conférant une sensibilité de 71,1 % et une spécificité de 62 %. La VPN était de 83,8 % et le rapport de vraisemblance négatif de 0,41 (tableau III). En revanche, cette valeur seuil était de 0,325 ng/ml si on considérait les 2 groupes IMF certaine et absence d IMF. La moyenne de la PCT à H12 était significativement plus élevée dans le groupe 2 que dans le groupe 1 : 54,26 233,7 vs 3,8 6,5 (p < 10 3 ) (tableau II). L établissement d une courbe ROC pour la PCT à la 12 e h de vie (fig. 3) nous a permis de définir une valeur seuil de 3,78 ng/ml pour laquelle la sensibilité était de 89,5 %, la spécificité de 73,9 % et la VPN de 94,4 % (tableau III). Nous avons observé une forte corrélation entre la PCT à la naissance et la CRP à H12 avec un facteur de corrélation de 0,41 (p < 10 3 ). Tableau I Analyse univariée des facteurs de risque maternels et néonataux. Groupe 1 IMF = 0 Groupe 2 NN infectés Taux GB maternel ,6 3370, ,0 4655,9 0,05 CRP maternelle+ 76,2 % 23,8 % 0,001 RPM > 12 heures 34,2 % 54,3 % 0,03 Fièvre maternelle 39,5 % 45,7 % NS Symptomatologie néonatale 21,7 % 55,3 % < 10 3 Apgar à 1 min 7,34 2,01 8,12 1,83 0,03 Apgar à 5 min 8,53 1,88 9,29 1,47 0,01 GB : globule blanc ; RPM : rupture prématurée des membranes ; NN : nouveau-né ; CRP : protéine C-réactive ; IMF : infection materno-fœtale. p 269

4 S. Chaouachi et al. Archives de Pédiatrie 2011;18: Tableau II Valeurs moyennes de la procalcitonine par groupe de nouveau-né. Groupe Nombre PCT avant H3 (ng/ml) p PCT à H12 de vie (ng/ml) p ,42 0,73 < ,8 6,5 < a 38 3,51 8,1 54,26 233,7 2b 9 4,30 5,42 177,04 478,9 NN : nouveau-né ; PCT : procalcitonine ; H3 : 3 e h de vie ; H12 : 12 e h de vie. Tableau III Propriétés des dosages à la 3 e ou 12 e h de vie en fonction des valeurs seuils optimales. PCT H3 (seuil = 0,215 ng/ml) PCT H12 (seuil = 3,78 ng/ml) Sensibilité (IC95 %) 71,1 % (56,8 85,3) 89,5 % (79,9 99,1) Spécificité (IC95 %) 62 % (52,1 71,9) 73,9 % (64,9 82,8) VPP (IC95 %) 43,5 % (31,1 55,8) 58,6 % (46,4 70,8) VPN (IC95 %) 83,8 % (75,1 92,5) 94,4 % (89,0 99,4) Taux de faux-positifs (%) 38 26,1 Taux de faux-négatifs (%) 28,9 10,5 Indice de Youden 33,1 63,4 Rapport de vraisemblance positif 1,87 3,42 Rapport de vraisemblance négatif 0,41 0,14 VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeur prédictive négative ; PCT : procalcitonine ; H3 : 3 e h de vie ; H12 : 12 e h de vie ; IC95 % : intervalle de confiance à 95 %. [()TD$FIG] [()TD$FIG] Figure 2. Receiver Operating Characteristic Curve (courbe ROC) de la procalcitonine à la naissance (infection materno-fœtale [IMF] certaine ou probable vs pas d IMF). Figure 3. Receiver Operating Characteristic Curve (courbe ROC) de la procalcitonine à H12 de vie (infection materno-fœtale [IMF] certaine ou probable vs pas d IMF). 4. Commentaires L apport de la PCT a été démontré aussi bien dans le diagnostic mais aussi dans le pronostic et la réponse au traitement des IMF et surtout à début précoce dans les 12 premières heures de vie [3,4]. Certains auteurs ont montré la supériorité de la PCT par rapport à la CRP et à l interleukine 6 (IL6) dans le diagnostic des IMF précoces du fait de la précocité de son élévation et de sa VPN [5,6]. Joram a étudié la PCT au sang du cordon chez les NN suspects d IMF précoce et a affirmé sa supériorité par rapport aux autres marqueurs tels que la CRP 270

5 Procalcitonine et infection materno-fœtale et les GB [7]. La CRP est le marqueur le plus utilisé en néonatalogie en cas de suspicion d IMF bactérienne du fait de sa bonne spécificité [8], mais elle présente l inconvénient d une augmentation tardive (12 à 24 h après le début de l infection) ne permettant pas de l utiliser comme outil de diagnostic d IMF précoce. Les valeurs seuils de PCT diffèrent selon les études, la date du prélèvement et la population d étude. Elles varient de 0,55 à 2 ng/ml [7,9,10] à la naissance, de 4,7 à 9 ng/ml entre H12 et H24 et de 1,7 de H36 à H48. Dans notre étude, la courbe ROC déterminait une valeur de 0,215 ng/ml comme valeur seuil de la PCT avant H3. Pour cette valeur seuil de PCT avant H3, la sensibilité était de 71,1 % et la spécificité de 62 %, la VPN était excellente à 83 %. Cette valeur seuil paraît plus faible que celles proposées dans la littérature ce qui pourrait être expliqué par notre définition large de l IMF incluant les IMF probables dans le groupe des NN infectés. À H12 de vie et pour une valeur seuil de 3,78 ng/ ml, la PCT avait une meilleure sensibilité et une meilleure VPN que la PCT à la naissance. Au vue de ces résultats et de ceux de la littérature j, la PCT à la naissance réunit les deux caractères nécessaires pour le diagnostic précoce des IMF qui sont la précocité d élévation et la sensibilité. La bonne VPN observée dans notre étude avec une valeur seuil de 0,215 ng/ml permet devant des cas douteux ou asymptomatiques d écarter le diagnostic dans 84 % des cas et d attendre la CRP faite à H12 de vie ce qui aurait permis d épargner une antibiothérapie abusive dans 92 cas sur 130 soit 70,8 % des cas. Ce gain est notamment d ordre économique, permettant une épargne en prélèvement d hémoculture, en matériel et en antibiotiques, un raccourcissement de la durée d hospitalisation mais également la diminution de la sélection de germes résistants et la fréquence des infections nosocomiales. Une étude récente a montré l intérêt d un dosage semi quantitatif de la PCT au sang du cordon pour prédire l absence d IMF, notamment du fait d une bonne VPN [11]. Ainsi, la mesure de la PCT à la naissance permet de ne pas traiter abusivement les NN non infectés grâce à une bonne VPN tout en traitant la quasitotalité des NN infectés grâce à sa bonne sensibilité. Le contrôle de la CRP à H12 semble constituer une combinaison optimale avec un facteur de corrélation de 0,41 permettant de rectifier le diagnostic à condition que le NN soit asymptomatique et le demeure. La PCT à H12 ne fait qu appuyer la conduite mais peut n être pratiquée que dans des cas particuliers ou douteux avec un seuil de 3,78 ng/ml. 5. Conclusion Le dosage de la PCT est un examen biologique intéressant du fait de la précocité de son élévation, de sa sensibilité et de sa VPN. Ces caractéristiques font de la PCT un argument biologique pouvant être utilisé dans la décision initiale de mise sous antibiotique, particulièrement chez les NN asymptomatiques et ainsi d obtenir une épargne intéressante en termes de limitation de traitement ATB dans 70,8 % des cas. Conflit d intérêt Aucun. Références [1] Ballot DE, Perovic O, Galpin J, et al. Serum procalcitonin as an early marker of neonatal sepsis. S Afr Med J 2004;94: [2] Haque KN. Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediatr Crit Care Med 2005;6(Suppl. 3):S45 9. [3] Chiesa C, Panero A, Osborn JF, et al. Diagnosis of neonatal sepsis: a clinical and laboratory challenge. Clin Chem 2004;50: [4] Gendrel D, Bohuon C. La procalcitonine, un marqueur de l infection bactérienne. Med Mal Infect 2000;30: [5] Resch B, Gusenleitner W, Muller WD. Procalcitonin and interleukin-6 in the diagnosis of early onset sepsis of the neonate. Acta Paediatr 2003; , 6. [6] Hatherill M, Tibby SM, Sykes K, et al. Diagnostic markers of infection: comparison of procalcitonin with C-reactive protein and leucocyte count. Arch Dis Child 1999;81: [7] Joram N. Umbilical cord blood procalcitonin and C-reactive protein concentrations as markers for early diagnosis of very early onset neonatal infection. Arch Dis Child Fet Neonat Ed 2006;91:65 6. [8] Seibert K, Yu VYH, Dorey JC. The value of C-reactive protein measurement in the diagnosis of neonatal infection. J Pediatr Child Health 1990;26(267):70. [9] López Sastre JB, Solís DP, Serradilla VR, et al. Grupo de Hospitales Castrillo: evaluation of procalcitonin for diagnosis of neonatal sepsis of vertical transmission. BMC Pediatrics 2007;26(7):9. [10] Kordek A, Giedrys-Kalemba S, Pawlus B. Umbilical cord blood serum procalcitonin concentration in the diagnosis of early neonatal infection. J Perinatol 2003;23: [11] Boo NY, Nor Azlina AA, Rohana J. Usefulness of a semi-quantitative procalcitonin test kit for early diagnosis of neonatal sepsis. Singapore Med J 2008;49: