Les interactions médicamenteuses

Transcription

1 Les interactions médicamenteuses Présentation de la grande famille des P450 Dr. Pascal BONNABRY, PD Pharmacien-chef Hôpitaux Universitaires de Genève Société de Pharmacie du Canton de Genève automne 2001

2 PLAN - COURS 2 Elimination des médicaments Généralités sur les cytochromes P450 Variabilité interindividuelle Détermination de l interaction entre une substance et les P450 Raisonnements semi-quantitatifs Influence de l environnement Conclusions

3 QUESTION Les cytochromes P450: qu est-ce que c est???

4 ELIMINATION DES MEDICAMENTS

5 ELIMINATION DES MEDICAMENTS Biotransformation hépatique augmentation de la solubilité participation d autres organes Excrétion rénale élimination de l organisme substances hydrophiles filtration, sécrétion, réabsorption

6 ENZYMES DE FONCTIONNALISATION (PHASE I) Oxydation Réduction Hydrolyse Cytochromes P450 Céto-réductases Estérases Flavine monooxygénases (FMO) Monoamine oxydases (MAO) Xanthine-oxydase Alcool et aldéhyde deshydrogénases Amidases Epoxyde-hydrolases

7 ENZYMES DE CONJUGAISON (PHASE II) Type de conjugaison Transférase Donneur endogène Glucuronidation UDP-glucuronyltransférases Acide UDPglucuronique Acétylation N-acétyltransférases Acétyl-CoA Conjugaison au glutathion Glutathion-S-transférases Glutathion Conjugaison à la glycine Acyl-CoA glycine transférases Glycine Sulfatation Sulfotransférases Phosphoadénosyl phosphosulfate Méthylation Méthyltransférases S-adénosyl-méthionine

8 PARCOURS D UN MEDICAMENT P450 R R-OH R-O-Glu Foie (phase I) GT Foie (phase II) Hydrophilie Elimination rénale

9 ACTIVITE DES METABOLITES Inactifs Actifs Toxiques propranolol imipramine diazépam 4-hydroxypropranolol desmethylimipramine nordiazépam codéine cortisone prednisone azathioprine morphine hydrocortisone prednisolone mercaptopurine paracétamol sulfamidés halothane dérivé hydroxylé dérivés acétylés acide trifluoroacétique

10 GENERALITES SUR LES CYTOCHROMES P450

11 HISTORIQUE Découverte dans les années 40 Identifié en 1964 comme étant une hémoprotéine (Omura et Sato) Nom attribué au pic d absorption à 450 nm de la forme réduite avec le monoxyde de carbone Multiplicité et ubiquité ensuite mise en évidence dans le monde animal et végétal

12 CYTOCHROMES P450 ET CO + ABSORBANCE LONGUEUR D'ONDE [nm] Omura T, J Biol Chem 1964;239:2370

13 LOCALISATION CELLULAIRE Pigment situé dans le réticulum endoplasmique Nebert D, Ann Rev Biochem 1987;56:945

14 SITE ACTIF Pessayre D, Therapie 1993;48:537

15 CYCLE CATALYTIQUE Guengerich F, Amer Sci 1993;81:440

16 PRINCIPALES FONCTIONS Catalyse de nombreuses biotransformations Substrats endogènes (haute spécificité) synthèse des stéroïdes, des acides gras, des prostaglandines Substrats exogènes (faible spécificité) biotransformation des xénobiotiques, en vue d une élimination de l organisme (détoxification)

17 PRINCIPALES REACTIONS Hydroxylations aliphatiques et aromatiques N-, O- et S-désalkylations Désaminations oxydatives Formation de sulfoxydes N-hydroxylation deshalogénation

18 LOCALISATION FOIE: principal organe de biotransformation = haute concentration de P450 Intestin: activité du CYP3A4 démontrée Poumons: induction du CYP1A1 par la fumée de cigarette Peau, reins, cerveau, : P450 identifiés, mais faibles concentrations et participation dans les biotransformations pas très bien définie

19 INTESTINS ET P450 Instillation duodénale de ciclosporine durant la phase anhépatique d une transplantation Concentrations Ciclosporine M1 + M21 % metab. portales (ng/ml) (ng/ml) Patient A (60 min) % Patient B (120 min) % Kolars J, Lancet 1991;338:1488

20 MULTIPLICITE DES P450 Famille d enzymes constituée de plus de 500 gènes Plus de 50 gènes chez l homme, dont seuls une douzaine métabolisent les médicaments 6 isoenzymes sont responsable de la quasi-totalité des voies métaboliques P450-dépendantes L abondance dans le foie de chaque isoenzyme est très différente CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP1A2 CYP2E1

21 NOMENCLATURE CYP2C9 Cytochrome P450 Famille > 40% d homologie Numérotation du gène Sous-famille > 55% d homologie

22 NOMENCLATURE Information à jour sur la nomenclature et les isoenzymes identifiés: Cytochrome P450 homepage Directory of P450-containing systems

23 ABONDANCE RELATIVE DES P450 Pelkonen O, Xenobiotica 1998;28:1203

24 IMPORTANCE FONCTIONNELLE Smith DA, Xenobiotica 1998;28:1095

25 LA SPECIFICITE DES CYTOCHROMES P450 Gonzalez FJ, TiPS 1992;13:346

26 VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE

27 VARIABILITE DU CONTENU EN P450 Environnementale quantité d enzyme impact inhibiteur ou inducteur des médicaments nutriments polluants Génétique types d allèles présents (mutations?) efficacité métabolique homo ou hétérozygote nombre d allèles

28 CONSEQUENCES Variabilité dans la pharmacocinétique des médicaments individualisation des posologies Variabilité dans l impact des inhibiteurs (inhibition réversible concentration-dépendante) individualisation de la gestion des interactions médicamenteuses

29 VARIABILITE D ORIGINE GENETIQUE Polymorphisme génétique Mutation génétique conduisant à la distinction d au moins deux populations présentant des phénotypes distincts (p.ex. métaboliseurs rapides et lents), le gène rare ayant une incidence de plus de 1% Déficience génétique rare Mutation génétique d incidence inférieure à 1% Distinction de deux populations difficile ou impossible

30 IMPACT CLINIQUE D UNE DEFICIENCE GENETIQUE DU METABOLISME Toxicité aiguë si fort premier passage hépatique Accumulation toxique si métabolisme lent Effets secondaires inhabituels dus à la formation augmentée de métabolites secondaires par blocage de la voie usuelle de dégradation Résistance au traitement par blocage de l activation d un pré-médicament Interactions médicamenteuses par inhibition plus marquée dose-dépendante de P450

31 POLYMORPHISME GENETIQUE CYP2D6 Découvert à la fin des années 70 pour la débrisoquine et la spartéine Fréquence de la déficience: 5-10% de la population caucasienne Nombreux médicaments concernés, impact majeur Phénotypage par le test au dextrométhorphane

32 POLYMORPHISME GENETIQUE CYP2D6 Distribution du rapport dextrométhorphane/ dextrorphane dans l urine (0-8h) de 268 volontaires Schmid B, Clin Pharmacol Ther 1985;38:618

33 POLYMORPHISME GENETIQUE CYP2D6: génotype Plus d une dizaine de mutations identifiées à ce jour Large étendue de l activité, en fonction du patrimoine génétique: nulle (2 allèles déficients) intermédiaire (1 allèle déficient) normale (2 allèles normaux) ultrarapide (duplication ou amplification du gène)

34 POLYMORPHISME GENETIQUE CYP2D6 Production de morphine à partir de codéine: impact du statut de métaboliseur et de la quinidine Desmeules J, Doul & Analg 1991;4:79

35 CYP2D6 VARIABILITE GENETIQUE Impact de la déficience sur les concentrations plasmatiques d un inhibiteur (fluvoxamine) Carrillo JA, Clin Pharmacol Ther 1996;60:183

36 POLYMORPHISME GENETIQUE CYP2C19 Découvert au début des années 90 pour la S-méphénytoïne Fréquence de la déficience: 2-5% de la population caucasienne 13-23% dans les populations asiatiques Faible nombre de médicaments concernés, impact modéré Deux mutations génétiques ont été identifiées

37 POLYMORPHISME GENETIQUE CYP2C19 Impact de la déficience sur le rapport urinaire (0-8h) S/R-méphénytoïne Corrélation avec la vitesse de métabolisation du diazépam et de l oméprazole Andersson T, Ther Drug Monit 1990;12:415

38 CYP2C9 VARIABILITE GENETIQUE DES AUTRES PRINCIPAUX P450 déficience génétique rare identifiée CYP2E1 déficience génétique rare identifiée CYP3A4 pas de déficience génétique identifiée, mais large variabilité interindividuelle

39 INDIVIDUALISATION Objectif Définir la posologie optimale pour chaque patient, de manière individualisée Méthode Phénotypage du patient pour les principaux isoenzymes = empreinte métabolique du patient X à un moment Y utilisation de substrats tests mise au point de «cocktails» en cours

40 DETERMINATION DE L INTERACTION ENTRE UNE SUBSTANCE ET LES P450

41 QUESTION Quelles sources d information spécifiques aux P450 connaissez-vous?

42 QUALITE DE L INFORMATION Physician s desk reference 1996: Moins de 30% des monographies donnent des informations sur les voies de métabolisme Moins de 50% des monographies proposent des ajustements de dosage sur la base des données d interaction Spyker DA, Clin Pharmacol Ther 1997;61:166

43 OUTILS D ETUDES Organisme Organe perfusé Tranches d organe Hépatocytes Microsomes Enzymes

44 INTERACTIONS AVEC LES ENZYMES Substrat Inhibiteur Inducteur A A ou A A A ou A A B ou B A A et B ou A et B A A et A

45 RELATION STRUCTURE-ACTIVITE CYP2D6 substances azotées chargées positivement au ph physiologique liaison ionique sur acide aminé aspartate CYP2C9 substances possédant une fonction acide distance entre site acide et site d oxydation assez constant CYP3A4 lipophiles et neutres au ph physiologique liaisons hydrophobes

46 LES TABLEAUX DE CASES Substrats CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 Inhibiteurs CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 ciclosporine cisapride clomipramine ergotamine ethinylestradiol fluoxétine oméprazole sévoflurane tramadol Pharma-Flash 2000;27:5 amiodarone clarithromycine fluoxétine fluvoxamine kétoconazole méthadone Inducteurs rifabutine rifampicine

47 INFORMATION SUR LES VOIES METABOLIQUES Bonnabry P, Pharma-Flash 2000;27:5-8 = Tableaux de cases HUG De Luca A, Gysling E, Pharma-Kritik, Zytochrome, Infomed-Verlags AG, Wil, 2000 Bertz RJ, Clin Pharmacokinetics 1997;32: Flockhart D, Cytochrome P450 drug interaction table

48 LA SITUATION IDEALE Pour toute substance médicamenteuse, une cartographie de ses interactions avec les 6 principaux isoenzymes devrait exister (substrat, inhibiteur, inducteur) Les autorités d enregistrement sont de plus en plus exigeantes à cet égard pour les nouvelles substances

49 RAISONNEMENTS SEMI-QUANTITATIFS

50 QUESTION Comment validez-vous une ordonnance en ce qui concerne les interactions au niveau des P450?

51 CAS CLINIQUE

52 DEMI-VIE Pour les inhibitions réversibles, la durée de l inhibition dépend directement de la demi-vie de l inhibiteur (en incluant les métabolites si nécessaire) Si le substrat et l inhibiteur ont de courtes demi-vies, l inhibition peut être évitée en décalant les moments d administration

53 VITESSE D APPARITION ET DE DISPARITION Apparition Disparition Inhibition réversible rapide dépend de t 1/2 (graduelle si t 1/2 élevé) irréversible rapide lente Induction lente, graduelle lente

54 VITESSE DE DISPARITION: EXEMPLES Demi-vie Disparition (4 x t 1/2 ) fluvastatine 2 h 8 h amiodarone 42 j 168 j ( j) fluoxétine 48 h (180 h!!) 720 h = 30 j érythromycine 2.5 h inhibition irréversible!

55 DEMI-VIE DE L INHIBITEUR Modèle le plus simple K i = 1 µm C max = 10 µm f u = 0.1 Indice d inhibition Courte demi-vie (2h) Longue demi-vie (24h) Temps (h) Simulation sur la base des modèles Q-DIPS

56 ELIMINATION DE L AMIODARONE Holt DW, Am Heart J 1983;106:840

57 DOSE DE L INHIBITEUR L impact d une inhibition compétitive est directement dépendant de la dose d inhibiteur administrée L impact clinique des inhibiteurs doit être étudié dans des études à doses multiples, afin de prendre en considération l accumulation normale du médicament

58 Exemple: fluconazole et CYP3A4 DOSE DE L INHIBITEUR Indice d inhibition Fluconazole CYP3A4 Modèle le plus simple 200 mg/j mg/j 50 mg/j Temps (h) Simulation sur la base des modèles Q-DIPS 400 mg/j

59 INFLUENCE DE L ENVIRONNEMENT

60 QUESTION Connaissez-vous des composants de l environnement qui peuvent modifier le métabolisme des médicaments?

61 Jus de grapefruit LES ALIMENTS inhibition du CYP3A4 autres agrumes (citron, orange, ) sans effet augmentation des concentrations plasmatiques: antagonistes du calcium ciclosporine cisapride...

62 Jus de grapefruit impact sur la pharmacocinétique de la félodipine LES ALIMENTS Bailey DG, Br J Clin Pharmacol 1998; 46:101

63 LA CIGARETTE Induction des CYP1A1 (absent chez les non-fumeurs), CYP1A2 et CYP3A4 Action médiée par les goudrons du tabac Réduction des concentrations plasmatiques des substrats des isoenzymes induites Relation possible avec le développement des cancers du poumon (?)

64 LA CIGARETTE Impact sur les concentrations plasmatiques de théophylline (CYP1A2) Grygiel J, Clin Pharmacol Ther 1981;30:491

65 LES PLANTES Millepertuis (herbe de St-Jean) induction du CYP3A4 abaissement des concentrations plasmatiques: ciclosporine indinavir contraceptifs oraux automédication!

66 LES PLANTES Millepertuis (herbe de St-Jean) impact sur la pharmacocinétique de la ciclosporine Ruschitzka F, The Lancet 2000;355:548

67 CONCLUSIONS

68 CONCLUSIONS Une étude systématique des interactions avec les isoenzymes du cytochrome P450 doit être entreprise pour chaque médicament Le potentiel d interaction doit être évalué en utilisant des documents de synthèse simples, d abord qualitativement, puis semi-quantitativement, en prenant en compte quelques paramètres simples (p.ex. puissance de l interaction, importance de la voie, demi-vie) Les produits de l environnement doivent également être considérés

69 LA PROCHAINE SEANCE... Passons à la pratique avec quelques situations cliniques qui nous permettrons de raisonner ensemble Bonne fin de soirée...