Après les États-Unis et le Canada, la France a autorisé la

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1 Traitement des surcharges en fer : place du déférasirox, nouveau chélateur oral du fer Treatment of iron overload: usefulness of deferasirox, a new oral chelator of iron F. Lainé*, Y. Deugnier** RÉSUMÉ Une surcharge importante en fer de l organisme s observe dans deux principaux types d étiologies : les hémochromatoses génétiques et les surcharges en fer post-transfusionnelles des hémopathies. Quand une surcharge en fer est constituée, l organisme est incapable de s en débarrasser spontanément et est alors exposé aux effets toxiques de ce métal, avec des risques de lésions hépatiques et cardiaques potentiellement létales. Les saignées représentent un traitement efficace et bien toléré de la surcharge en fer, mais inutilisable en cas d anémie. Dans cette situation, il faut recourir à des chélateurs du fer. Le déférasirox (Exjade ), nouveau chélateur administrable par voie orale, a récemment obtenu l autorisation de mise sur le marché pour le traitement des surcharges en fer secondaires à des transfusions répétées et importantes. Mots-clés : Surcharge en fer Saignées Chélateur Déférasirox Déféroxamine Défériprone. S U M M A RY Iron overload is observed in two main types of aetiology: genetic hemochromatosis and iron overload for repeated and massive blood transfusions. When iron overload is constituted, the organism is unable to clear it and is exposed to the toxic effects of iron mainly on liver and heart, with the risk of lethal complications. Venesection therapy is effective and safe but unusable in anaemic patients. Then, iron chelators must be used. Deferasirox (Exjade ) is a new oral chelator that was recently licensed and can be prescribed in case of iron overload secondary to repeated transfusions. Keywords: Iron overload Venesection therapy chelator Deferasirox Deferoxamine Deferiprone. * Centre d investigation clinique, CIC Inserm 23, hôpital Pontchaillou, Rennes. ** Service des maladies du foie, hôpital Pontchaillou, Rennes. Après les États-Unis et le Canada, la France a autorisé la mise sur le marché du déférasirox (Exjade ), nouveau chélateur du fer administrable par voie orale. Son indication principale est le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (> 7 ml/kg/ mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients atteints de β-thalassémie majeure âgés de 6 ans et plus. Le déférasirox est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine (Desféral ), chélateur administrable par voie parentérale, est contre-indiqué ou inadapté : chez les patients présentant d autres anémies, les patients âgés de 2 à 5 ans et les patients présentant une β-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes (< 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires). métabolisme du fer (1) L organisme doit maintenir des réserves en fer stables, tout excès ou toute carence de ce métal lui étant préjudiciable. Il n existe cependant pas de mécanisme physiologique permettant de réguler l excrétion du fer. Celle-ci est assurée de manière uniquement passive via l élimination du fer contenu dans les cellules cutanées et digestives qui desquament, avec en outre chez les femmes des pertes lors des règles. Le seul mécanisme physiologique de régulation des stocks en fer de l organisme est donc l absorption digestive. L hepcidine est un des acteurs clés de cette régulation. Chez les sujets normaux, l hepcidine induit, en cas de baisse des stocks en fer, une augmentation compensatrice de l absorption digestive de fer. À l inverse, elle limite cette absorption en cas de stocks élevés. Habituellement, un sujet normal absorbe quotidiennement 1 mg de fer sur les 1 à 15 mg contenus dans son alimentation, ce qui suffit à compenser les pertes en fer. Quand une surcharge en fer est constituée, l organisme est incapable de s en débarrasser spontanément et est alors exposé aux effets toxiques du fer. Ces derniers sont principalement le fait du fer libre (non lié à la transferrine), qui, par sa capacité à induire des réactions d oxydoréduction, est à l origine de la génération de radicaux libres sources de lésions cellulaires. Les principaux organes lésés sont alors le foie, le cœur, le pancréas et les articulations. Évoquée devant une hyperferritinémie, la surcharge peut être authentifiée et quantifiée par l analyse biochimique de la quantité de fer contenue dans un échantillon biopsique 68

2 hépatique (valeur normale < 36 µmol par gramme de foie sec) ou par des moyens non invasifs tels que l IRM hépatique et la mesure de la susceptibilité magnétique hépatique. étiologies des surcharges en fer (tableau I) Tableau I. Principales étiologies des surcharges en fer. Troubles primitifs du métabolisme du fer Héréditaires Hémochromatoses génétiques (Hg) Type 1 : Hg HFE (homozygotie C282Y) Type 2A : Hg juvénile par mutation de l hémojuvéline Type 2B : Hg juvénile par mutation de l hepcidine Type 3 : Hg par mutation du récepteur de la transferrine 2 Type 4 : Hg par mutation de la ferroportine Acéruloplasminémie Acquis Hépatosidérose dysmétabolique Traitement en fer par voie parentérale Troubles secondaires du métabolisme du fer Héréditaires β-thalassémie Drépanocytose Acquis Myélodysplasie On distingue deux grands types étiologiques de surcharge en fer : les troubles primitifs du métabolisme du fer, dominés par les hémochromatoses génétiques, et les troubles secondaires, représentés essentiellement par les maladies hématologiques. Ces deux types étiologiques présentent des mécanismes différents de constitution de la surcharge. Lors des anémies chroniques nécessitant des transfusions répétées (à l exception des anémies par saignement chronique), chaque culot globulaire transfusé apporte environ 2 mg de fer contenu dans les hématies. Lors de la sénescence de ces hématies transfusées, les capacités de recyclage du fer par les cellules macrophagiques sont dépassées et le fer s accumule dans l organisme. Dans le cas des hémochromatoses génétiques, l absorption digestive de fer n est plus correctement régulée et il se produit une hyperabsorption de fer conduisant à son accumulation. On distingue plusieurs types d hémochromatose génétique, la principale forme rencontrée étant l hémochromatose HFE liée à la présence, à l état homozygote, de la mutation C282Y du gène HFE, dont la prévalence est estimée à 4,5 pour mille en Europe. Traitement de la surcharge en fer La phlébotomie thérapeutique ou saignée Le principe sur lequel elle repose est l inverse de celui de la transfusion, chaque litre de sang total retiré permettant d extraire approximativement,5 g de fer. C est le traitement de référence de l hémochromatose génétique. Des recommandations récentes émises par la Haute Autorité de santé préconisent de prélever 7 ml/kg à chaque saignée (sans dépasser 55 ml). Les saignées sont réalisées de façon hebdomadaire jusqu à ce que la ferritinémie chute en deçà de 5 µg/l, puis tous les 2 à 3 mois pour maintenir la ferritinémie sous ce seuil. La tolérance de ce traitement est généralement bonne, sous réserve que la saignée soit réalisée dans de bonnes conditions. La saignée peut être plus délicate à pratiquer chez les sujets ayant des voies veineuses difficiles à ponctionner. Les chélateurs du fer La déféroxamine (Desféral ) C est le premier chélateur ayant eu l AMM pour le traitement des surcharges en fer. Il a été démontré que le traitement par la déféroxamine augmente la durée de vie chez les patients thalassémiques (2). Il s agit d une molécule hexadentée, ayant une forte affinité pour les anions trivalents essentiellement ferriques et aluminiques (la déféroxamine a également obtenu l AMM pour le traitement de l intoxication aluminique chez l insuffisant rénal chronique dialysé). Chaque molécule de déféroxamine fixe un atome de fer libre. Le complexe ainsi formé est éliminé à parts égales dans les selles et les urines. Sa biodisponibilité après administration orale étant très faible et sa demi-vie étant courte, la déféroxamine est administrée en continu par voie parentérale s.c. ou i.v. à l aide d une pompe pendant 8 à 12 heures la nuit, 5 à 7 fois par semaine. Les principaux effets indésirables, outre des réactions locales au point d injection, sont des atteintes visuelles variées (rétinopathie, cataracte) et une surdité neurosensorielle ou des acouphènes, ce qui justifie la surveillance régulière par examens ophtalmologiques et audiométriques (3). La principale limite à l utilisation de la déféroxamine est la lourdeur de ce traitement, à l origine de problèmes de compliance, particulièrement chez les adolescents. Cela a conduit au développement des chélateurs oraux. La défériprone (Ferriprox ) La défériprone est un chélateur bidenté qui se lie au fer selon un rapport molaire de 3/1. Rapidement absorbée, elle est principalement métabolisée par glucuroconjugaison. Sa demi-vie est d environ 2 heures, ce qui nécessite 3 prises quotidiennes (4). Une étude rapporte une efficacité de la défériprone supérieure à celle de la déféroxamine pour diminuer la concentration du fer évaluée par IRM dans le myocarde et améliorer la fonction ventriculaire gauche, chez des patients thalassémiques. En revanche, comme l ont constaté d autres essais, la défériprone a, comparativement à la déféroxamine, un effet moindre sur la ferritinémie et la concentration hépatique en fer (5). Une des limites importantes de la défériprone est qu elle provoque, chez 6,5 % des patients, une neutropénie allant jusqu à l agranulocytose dans 1,2 % des cas. De ce fait, son indication est limitée aux patients présentant une thalassémie majeure et pour lesquels un traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou s accompagne d une toxicité sévère (6, 7). 69

3 Le déférasirox ou ICL67 (Exjade ) Le déférasirox (4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]- benzoic acid) est un chélateur tridenté appartenant à la classe des triazoles. Il se lie au fer avec une forte affinité selon un rapport molaire de 2/1. Nous rapportons ici les résultats des principales études ayant conduit à sa mise sur le marché. études précliniques C. Hershko et al. (8) ont étudié, chez des rats normaux, le devenir d une dose de 59 Fe selon que ce fer avait été ou non incubé avec un chélateur préalablement à son injection. Le 59 Fe était injecté par voie intrapéritonéale ; la radioactivité totale des animaux était mesurée immédiatement après l injection et 7 jours après. Chez les animaux contrôles, qui avaient reçu du fer radioactif sans chélateur, 4 % de la dose totale injectée a été spontanément évacuée, exclusivement dans les selles. L injection de fer couplée à de la déféroxamine entraînait une élimination de 64 % de la dose totale de 59 Fe dans les urines et de 16 % dans les selles. À l inverse, l injection de 59 Fe couplée à du déférasirox entraînait une élimination de 71 % de la dose totale de 59 Fe dans les selles et de 1 % seulement dans les urines. Les effets respectifs de l administration p.o. d une dose unique de 2 mg de déférasirox et de l injection intrapéritonéale de 2 mg de déféroxamine ont été étudiés chez des rats présentant une surcharge en fer. L efficacité des chélateurs était jugée sur leur capacité à éliminer le fer séquestré par les cellules macrophagiques en utilisant des globules rouges dénaturés radiomarqués captés exclusivement par les cellules réticuloendothéliales et sur leur capacité à éliminer le fer capté par les hépatocytes en utilisant de la ferritine radiomarquée captée presque exclusivement par les hépatocytes. Une semaine après l injection d hématies dénaturées radiomarquées, la radioactivité totale du corps entier était de 83 % de la dose injectée chez les contrôles, versus 72 % dans le groupe traité par la déféroxamine et 55 % (p <,1) dans le groupe traité par le déférasirox. Après l injection de ferritine marquée, 88 % de la radioactivité initiale persistait chez les contrôles, versus 68 % chez les animaux traités par la déféroxamine et 3 % chez ceux traités par le déférasirox (p <,1). Par ailleurs, l effet doseréponse du déférasirox se révélait linéaire pour les doses allant de 25 à 1 mg/kg. Des études menées in vitro sur des cultures d hépatocytes humains, de cardiomyocytes et de macrophages murins ont montré la capacité du déférasirox à pénétrer efficacement ces différents types cellulaires et à y capter le fer libre, forme la plus toxique de ce métal (9, 1). Le déférasirox s est révélé fortement sélectif pour le fer n induisant pas d augmentation d excrétion du cuivre et du zinc, et capable de chélater le fer libre au sein des principaux types cellulaires affectés par une surcharge en fer, avec une efficacité supérieure ou égale à celle de la déféroxamine in vitro et in vivo. Par ailleurs, son absorption digestive s est révélée efficace et rapide, et sa demi-vie permettait d envisager une administra- tion p.o. unique, avec un effet dose linéaire et une élimination presque exclusivement fécale du fer chélaté. Enfin, comme pour les autres chélateurs du fer, les études de toxicité chez l animal ont rapporté des risques de néphropathie tubulaire et d opacités du cristallin. études cliniques Une étude de phase I a montré qu en administration unique le déférasirox était bien toléré jusqu à la dose de 8 mg/kg. La plupart des études cliniques ont été réalisées chez des patients atteints de β-thalassémie. Ces patients, nécessitant des polytransfusions dès l enfance, développent des surcharges en fer majeures induisant des risques de décès, principalement par défaillance cardiaque. Plusieurs études de phase II (11-14) ont permis de préciser la pharmacocinétique, la dose efficace et la tolérance du déférasirox chez ces patients. Dans une étude randomisée, en double aveugle, d escalade de dose (1 mg, 2 mg et 4 mg versus placebo), conduite pendant 12 jours chez 21 patients thalassémiques, E. Nisbet-Brown et al. (14) ont montré que les concentrations du déférasirox augmentent rapidement dans le plasma après une dose orale unique, avec un pic survenant environ 2 heures après l ingestion, de façon dose-dépendante, et des taux plasmatiques détectables pendant au minimum 24 heures. La demi-vie plasmatique, estimée après plusieurs administrations, est de 12 à 16 heures. L équilibre est atteint au bout de 3 jours, et l on n observe que de faibles concentrations de complexe fer-déférasirox dans le plasma. Il existe une relation linéaire entre la quantité de fer excrétée et l aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de déférasirox. L étude randomisée en ouvert menée par A. Piga et al. (13) chez 71 adultes thalassémiques a comparé le déférasirox aux doses de 1 mg/kg/j et de 2 mg/kg/j à la déféroxamine à la dose de 4 mg/kg/j, pendant 48 semaines. Le critère principal de jugement était l effet du traitement sur la concentration hépatique en fer (CHF) mesurée par susceptomètre magnétique SQUID (superconducting quantum interference device). La diminution de la CHF dans le bras traité par le déférasirox à la dose de 2 mg/kg et dans le bras déféroxamine a été comparable ( 2,1 et 2, mg de fer par gramme de tissu sec respectivement), alors qu elle était de seulement,4 mg de fer par gramme de tissu sec dans le bras traité par le déférasirox à la dose de 1 mg/kg. Le pourcentage de patients chez lesquels la CHF est restée stable ou a baissé était comparable dans le bras déféroxamine et le bras déférasirox 2 mg/kg/j (91 % versus 95 %). Une autre étude (11) a montré que, chez des enfants et adolescents thalassémiques de 2 à 17 ans, la dose de 1 mg/kg était bien tolérée mais trop faible à la différence des résultats obtenus chez l adulte pour induire une négativation de la balance entrées-sorties du fer, avec une CHF qui est restée stable ou a augmenté pendant l étude. Cela s explique par l importance des transfusions reçues par ces enfants et incite à adapter les doses du chélateur à la quantité de culots globulaires trans- 7

4 fusés. Comme chez l adulte, les études pharmacocinétiques ont démontré l intérêt d une prise unique quotidienne pour l enfant chez lequel, par ailleurs, l excrétion du fer est également dosedépendante et majoritairement fécale. L étude pivotale de phase III a été conduite par M.D. Cappellini et al. (15) chez 586 patients thalassémiques âgés de 2 ans et plus, ayant une CHF 2 mg de fer par gramme de tissu sec et recevant au moins 8 transfusions sanguines par an. La CHF a été déterminée dans 84 % des cas par mesure biochimique centralisée sur prélèvement biopsique hépatique, sinon par SQUID. La dose était adaptée à la CHF basale ; les patients du bras déféroxamine précédemment traités par ce médicament pouvaient maintenir leur dose habituelle même si celle-ci était supérieure à la dose de déféroxamine prévue dans le protocole. Le critère de jugement principal était l effet du traitement sur la CHF à 1 an ; le traitement était jugé efficace s il permettait de maintenir la CHF sous la barre des 7 mg de fer par gramme de tissu sec, seuil au-dessus duquel la morbidité et la mortalité augmentent, et au-dessus de 1 mg de fer par gramme de tissu sec, seuil en deçà duquel la chélation est considérée comme excessive. Chez les patients présentant une très forte surcharge, le traitement était considéré comme efficace s il permettait une baisse de la CHF d au moins 3 mg de fer par gramme de tissu sec. Les critères secondaires étaient l effet du traitement sur les taux sériques de ferritine et sur le bilan entrées-sorties du fer (figure 1). Cette étude posait l hypothèse de la non-infériorité du déférasirox par rapport à la déféroxamine en fondant cette non-infériorité sur cette différence de pourcentage de succès entre les deux bras ne dépassant pas 15 %. La taille de l échantillon a été calculée en posant l hypothèse d un taux de succès de 5 % pour chacun des traitements, avec un risque alpha à 5 %. L objectif de non-infériorité n a pas été atteint dans la population totale, la différence moyenne des taux de succès étant de 13,5 %, avec un intervalle de confiance à 95 % de 21,6 à 5,4 (tableau II). Les auteurs expliquent ce résultat par une erreur de choix de dose chez les patients ayant une CHF entre 3 et 7 mg de fer par gramme de tissu sec (cette dose entre 5 et 1 mg/kg/j est apparue insuffisante, d autant plus que les patients du bras déféroxamine avaient reçu des doses moyennes supérieures à celles préconisées dans le protocole). Ainsi, le ratio de dose déférasirox/déféroxamine était supérieur à 1/3,5. En revanche, la non-infériorité a été démontrée dans le sousgroupe de patients présentant une CHF supérieure à 7 mg de fer par gramme de tissu sec à l inclusion, avec un taux de succès du traitement de 59 % dans les deux bras. Dans ce sous-groupe, les patients, qui représentaient 69 % de l effectif total, recevaient des doses de déférasirox supérieures ou égales à 2 mg/kg/j, avec un ratio de dose déférasirox/déféroxamine d environ 1/2. Chez les 185 patients ayant reçu du déférasirox à la dose d au moins 2 mg/kg, la réduction de la CHF (figure 2, p. 72) était statistiquement significative ( 5,3 ± 8 mg de fer/g ; p <,1) et comparable à celle obtenue chez les patients ayant reçu de la déféroxamine ( 4,3 ± 5,8 mg de fer/g ; p =,37). Chez ces mêmes patients, la réduction de la CHF était accompagnée d une excrétion de fer et d une baisse des taux de ferritine, sans différence significative entre les deux bras évalués. À l inverse, chez les patients ayant reçu des doses de déférasirox inférieures à 2 mg/kg, le bilan entrées-sorties du fer était resté positif, avec une augmentation associée des taux de ferritine (figure 1) et de la CHF. Variation des taux sériques de ferritine (µg/l) Variation des taux sériques de ferritine (µg/l) A Inclusion Fin Nombre de semaines de traitement du traitement Dose de déférasirox par groupe B Inclusion 5 mg/kg 2 mg/kg Nombre de semaines de traitement 1 mg/kg 3 mg/kg Fin du traitement Valeurs (moyenne ± 2 SEM [écart standard à la moyenne]) de la ferritinémie en fonction du temps et de la dose de déférasirox (A) ou de déféroxamine (B). Figure 1. Effets du déférasirox sur la ferritinémie (d après M.D. Cappellini et al. [15]). tableau ii. taux de succès des traitements par déférasirox et déféroxamine en fonction de la concentration hépatique en fer. Population totale CHF 7 mg fer/g CHF > 7 mg fer/g Déférasirox n = % n = 85 4 % n = % Déféroxamine n = % n = % n = % 71

5 mg Fe/g de tissu sec Déféroxamine Déférasirox < mg/kg Les doses de 5 et de 1 mg/kg étaient trop faibles pour stabiliser ou réduire la CHF. Les doses de 2 mg/kg et de 3 mg/kg permettaient respectivement une stabilisation et une diminution de la CHF. déférasirox ; déféroxamine (moyenne ± déviation standard). Figure 2. Effets du déférasirox sur la CHF (d après M.D. Cappellini et al. [15]). tolérance Les troubles gastro-intestinaux douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée ont été les effets secondaires les plus fréquemment observés, survenant chez 25 % des patients. Des rashs cutanés ont été décrits chez 7 % des patients. Ces effets indésirables digestifs et cutanés ont cédé spontanément sans qu il soit nécessaire d arrêter le traitement dans la majorité des cas. Une augmentation modérée et stable de la créatinine sérique a été mesurée chez un patient sur trois. Dans la plupart des cas, la créatinine s est stabilisée ou normalisée avec ou sans réduction de dose. Aucun cas d insuffisance rénale n a été observé. Dans de rares cas (1 à 1 patients sur 1 ), des pertes d audition des hautes fréquences et des opacités du cristallin ont été observées. conclusion et PersPectives Le déférasirox représente une avancée incontestable, du fait de sa facilité d utilisation et de sa bonne tolérance, chez les patients atteints de surcharges en fer post-transfusionnelles. Une étude multicentrique de phase II est en cours pour tester son efficacité et sa tolérance chez les patients atteints d hémochromatose génétique liée à une mutation du gène HFE. S il obtient l AMM dans cette indication, le déférasirox représentera une alternative aux saignées, particulièrement quand celles-ci sont difficilement réalisables ou contre-indiquées (voies d abord, anémie liée à une pathologie associée). Ce traitement pourrait par ailleurs permettre d éviter les rebonds d hyperabsorption digestive secondaire aux saignées, et de neutraliser de façon continue, contrairement aux saignées, le fer libre, toxique pour la cellule. Le défi est de déterminer la dose nécessaire et suffisante pour contrecarrer de façon précise l excès d absorption digestive sans basculer vers la carence martiale. R é f é R e n c e s b i b l i o g R a p h i q u e s 1. Deugnier Y. Human hepatic iron overload syndromes. Bull Acad Natl Med 25;189(8): ; discussion Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica 24;89(1): Franchini M, Gandini G, de Gironcoli M, Vassanelli A, Borgna-Pignatti C, Aprili G. Safety and efficacy of subcutaneous bolus injection of deferoxamine in adult patients with iron overload. Blood 2;95(9): Neufeld EJ. 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