Fructose et fibrose dans la NASH : une liaison dangereuse?

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1 . concepts et pratique doi: /hpg Alexandre Pariente Unité d hépatogastroentérologie Centre hospitalier Pau cedex France <alexandre.pariente@ch-pau.fr> Référence Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Abdelmalek MF, Suzuki A, Guy C, Unalp-Arida A, Colvin R, Johnson RJ, et al. Hepatology 2010 (epub). et fibrose dans la NASH : une liaison dangereuse? Increased fructose consumption is association with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease L épidémie d obésité continue de s étendre, et avec elle l épidémie de diabète, de maladies cardiovasculaires, de cancers mais aussi de foie gras, de stéatohépatite, de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Aux États-Unis, l augmentation de la prévalence de l obésité a été parallèle àl augmentation de la consommation de fructose (figure 1), notamment après l introduction, dans l industrie alimentaire, du sirop de fructose tiré du maïs après hydrolyse de l amidon dans les années 1970 [1]. L utilisation massive de sirop riche en fructose issu du maïs (HFCS-55, qui contient 55 % de fructose et 45 % de glucose, contre moitié-moitié pour le saccharose) est expliquée par son fort pouvoir sucrant (le fructose a un pouvoir sucrant égal à 1,6 fois celui du glucose), et par son coût très bas (un centime par cannette de soda). La consommation de boissons sucrées a violemment augmenté au cours des 60 dernières années, et plus de la moitié des enfants d âge préscolaire consomment régulièrement ce type de boissons [2]. La consommation moyenne de fructose aux États-Unis est actuellement d environ 50 g/j [3]. Le fructose est un intermédiaire dans le métabolisme du glucose, sans nécessité vitale. Il est assez mal absorbé par l intestin (et peut donc être utilisé par les bactéries), et est presque totalement extrait et catabolisé par le foie au premier passage. Le fructose ne stimule pas la sécrétion d insuline par le pancréas isolé. Dans l hépatocyte, le fructose est phosphorylé (fructokinase) puis clivé par l aldolase (figure 2) ; la vitesse de métabolisation du fructose est plus grande que celle du glucose et n est pas régulée. Un niveau élevé de fructose dans le régime augmente considérablement la vitesse de production de l acétyl-coa et donc la lipogenèse [3], ainsi que la production de lactates ; parallèlement, le fructose diminue la lipo-oxydation. Chez l animal, un régime riche en fructose peut induire un syndrome métabolique, une stéatose et une stéatohépatite. Il y avait là une bonne base pour une étude transversale visant à relier consommation de fructose et sévérité des lésions hépatiques. Malades Le réseau américain de recherche clinique sur la NASH a inclus prospectivement des malades diagnostiqués entre 2004 et 2007 soit dans une 243

2 grande base de données, soit dans un essai thérapeutique. Le travail ici analysé concerne les 427 malades âgés de 18 ans au moins, ayant eu une biopsie hépatique (relue et évaluée par un comité indépendant), consommant moins de 14 verres d alcool par semaine en moyenne pour les hommes, et sept pour les femmes, n ayant pas d autre cause de maladie du foie, et ayant complété un questionnaire diététique détaillé dans les trois mois précédant la biopsie. Dans l analyse diététique, seul le fructose contenu dans les boissons a été évalué, et finalement la consommation hebdomadaire a été considérée comme nulle, minime à moyenne (une à six boissons par semaine), ou quotidienne (supérieure à six boissons par semaine). Résultats Prévalence du surpoids et de l obésité (%) total Prévalence de l'obésité Sirop de maïs enrichi en fructose (HFCS) La consommation de fructose moyenne était d une boisson par semaine. Quatre-vingt-quatre malades ne consommaient pas de fructose, 224 une à six boissons au fructose par semaine et 119 plus d une par jour. Les patients consommant le plus de fructose étaient plus jeunes, plus souvent des hommes, avaient un IMC plus élevé, des triglycérides plus élevés, un HDL-cholestérol (HDL-c) plus bas, une uricémie plus élevée. En revanche, leur glycémie à jeun tendait à être plus basse, leur insulinémie identique et donc leur HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance) tendait à être plutôt plus bas (mais encore bien élevé, entre 5,8 et 6,5). La consommation calorique totale était beaucoup plus élevée (2 600 kcal/j dont glucidiques dans le groupe à consommation élevée de fructose). L intensité de la stéatose, de l inflammation lobulaire, de la ballonnisation et de la fibrose n était globalement pas différente dans les trois groupes. libre Figure 1. Évolution comparée de la disponibilité du fructose et du pourcentage de personnes en surpoids ou obèses aux États-Unis entre 1961 et 2000 [1]. Après ajustement sur l âge, le sexe et l IMC, la consommation quotidienne de fructose était significativement liée à un HDL-c plus bas, une uricémie plus élevée par rapport aux non-consommateurs. En revanche, les consommateurs «minimes-modérés» avaient une glycémie, des triglycérides et un HDL-c plus bas que les abstinents. L ajustement sur la ration calorique totale faisait disparaître les différences concernant l uricémie, mais pas celles concernant la glycémie et les lipides. En régression logistique, la consommation de fructose n était pas associée à la sévérité de la stéatose (elle diminuait plutôt le risque pour les consommations élevées), mais était significativement associée à un degré de fibrose plus sévère si le modèle était ajusté pour l âge, le sexe, l IMC, l origine hispanique et la ration calorique totale, et encore plus si on ajustait aussi sur les triglycérides, l HDL-c, le LDL-c, l uricémie et le score HOMA-IR. Les différences étaient plus marquées dans le groupe des malades de plus de 48 ans (l âge médian), où les consommateurs quotidiens de fructose avaient cinq fois moins de chances d avoir une stéatose sévère, mais deux fois et demi plus de chances d avoir une inflammation ou une ballonnisation sévères. Quant à la fibrose, le risque était triplé, aussi bien chez les jeunes que chez les moins jeunes. Interprétation Disponibilité du fructose, du HFCS et du fructose libre (g/personne/jour) Globalement, le régime des malades ayant une stéatose non alcoolique est plus riche en glucides simples et en graisses insaturées (reproduit caricaturalement dans un modèle de souris fast-food [4]). Dans les études épidémiologiques disponibles, la ration de fructose est associée à l obésité, au syndrome métabolique et au foie gras, mais pas jusqu ici à la progression des 244

3 Concepts et pratique Glucose GLUT2 GLUT2 ATP ADP AMP Acide urique -1-P Aldolase CO 2 Fructokinase Glyceraldehyde Glyceraldehyde-3-P Pyruvate AcetylCo-A lésions vers la cirrhose. Si cette liaison est réelle, une modification précoce du régime (enfance, adolescence) pourrait donc à la fois prévenir les lésions hépatiques et empêcher leur aggravation. Une modification précoce du régime (enfance, adolescence) pourrait à la fois prévenir les lésions hépatiques et empêcher leur aggravation Dans ce travail, la consommation de fructose des boissons (la consommation basale de fructose n était pas mesurée) était associée à un âge plus jeune, au sexe masculin, à un IMC plus élevé, à l augmentation des Acides gras ATP Citrate Glucose Glucose-6-P -6-P -1,6-diP Di-hydroxyacetone-P Di-hydroxyacetone-P Glucose-1-P Glycogen Figure 2. Métabolisme hépatocytaire du glucose (d après [3]). Le métabolisme du fructose (flèches grises) diffère de celui du glucose en raison (a) d une quasi complète extraction hépatique et (b) d enzymes et de réactions différentes pour les premières étapes métaboliques. Le fructose capté par le foie peut être oxydé en CO 2 puis converti en lactate et en glucose ; le glucose et le lactate sont ensuite soit libérés dans la circulation, soit convertis en glycogène ou en graisse. La captation massive et la phosphorylation du fructose dans le foie peuvent provoquer une forte dégradation de l ATP en AMP et en acide urique. triglycérides et de l uricémie et à une baisse du HDL-c chez des malades ayant une stéatopathie métabolique établie. Pour dire les choses autrement, les malades consommant plus de fructose consultaient plus tôt dans la vie pour un syndrome métabolique avec atteinte hépatique plus sévère ; l exception, a priori difficile à expliquer, concerne l insulinorésistance (au moins celle évaluée par la glycémie à jeun, l insulinémie, et le score HOMA-IR) pas plus marquée chez les malades consommant du fructose. Les auteurs ne fournissent pas d hypothèse convaincante. Cependant, le fructose a un index glycémique 1 faible 1 L index glycémique est défini comme 100 F/G, où F est la surface supplémentaire sous la courbe produite par une alimentation test contenant 50 g du glucide étudié, et G la surface sous la courbe obtenue avec une dose 50 g de glucose ingérée par le même sujet. 245

4 d environ 20 et suscite donc des réponses glycémiques et insulinémiques seulement équivalentes à 20 % de celles provoquées par le glucose [5] ; il a été un temps considéré pour cette raison comme un sucre de choix pour les diabétiques (l index glycémique du saccharose 1, le disaccharide fructose-glucose est de 60, celui du glucose, par définition, de 100) ; cependant, il provoque moins de satiété que le glucose. De plus, le fructose stimule la lipogenèse intestinale et hépatique de novo chez l animal et l homme, augmente les triglycérides et l uricémie et abaisse l HDL-c, un profil caractéristique du syndrome métabolique. Les malades consommant plus de fructose consultent plus tôt dans la vie pour un syndrome métabolique avec atteinte hépatique plus sévère Hexokinase Glycerol-3 Phosphate -1,6-Diphosphate 2 ATP 2 ADP AMP Activated Protein Kinase Glyceraldehyde-3 Phosphate L originalité principale de cette étude est que, dans le groupe des malades consultant pour une stéatopathie métabolique, ceux consommant plus de fructose avaient plutôt moins de stéatose et plus de fibrose, et que ces différences (ainsi qu une augmentation de l inflammation) étaient plus marquées chez les malades plus âgés. Dans les modèles cellulaires et animaux, les régimes riches en fructose, et notamment en sirop HFCS-55, induisent une stéatose, mais aussi un stress oxydatif, une dysfonction mitochondriale, une augmentation de l apoptose, de l endotoxinémie d origine intestinale (liée à une augmentation de la perméabilité intestinale et à une pullulation favorisée par le fructose lui-même) activant les cellules de Küpffer, du TNF-α, tous phénomènes inducteurs d inflammation et de fibrose. Les auteurs soulignent que le métabolisme du fructose est très particulier, parce qu il provoque une accumulation d AMP (figure 3) ; cet AMP peut être soit recyclé pour refor- Excès d'amp Xanthine Déshydrogénase Résistance à l'insuline Excès d'atp Acyl Co-A Acetyl Co-A Production accrue d'acides gras libres de l'acide urique du stockage des triglycérides Déplétion en ATP des acides gras libres toxiques Figure 3. Déplétion hépatocytaire en ATP induite par le fructose. Pour chaque molécule de fructose métabolisée, deux molécules d ATP sont consommées. L ADP qui en résulte est dégradé en AMP. Le devenir de cet AMP est déterminé par l activité relative de deux enzymes concurrentes, l AMP kinase (AMPK) et la xanthine-oxydase (XO). Quand l AMPK est plus active que la XO, l AMP est recyclé pour restaurer le stock hépatocytaire d ATP. Inversement, quand la XO est la plus active, l AMP est transformé en acide urique, retardant la normalisation des stocks d ATP. La résistance à l insuline, qui diminue l activité de l AMPK, augmente encore cet effet délétère du métabolisme du fructose, entraînant une déplétion en ATP (d après Abdelmalek MF, et al, op. cité). TG : triglycérides. 246

5 Concepts et pratique mer de l ATP en cas d activité prédominante de l AMP kinase (diminuée dans l insulinorésistance), soit être transformé par la xanthine-oxydase en acide urique, maintenant la déplétion hépatique en ATP. La carence en ATP pourrait empêcher les acides gras libres d être transformés en triglycérides (atoxiques) et favoriser leur transformation en métabolites lipotoxiques. L AMP kinase est activée par l exercice physique, la metformine, les glitazones et l adiponectine, toutes molécules qui améliorent les lésions hépatiques. Si cette hypothèse est exacte, on peut aussi se poser la question de l utilité éventuelle d inhibiteurs de la xanthine-oxydase (allopurinol) ; enfin, l acide urique pourrait avoir per se des effets cardiovasculaires délétères. Il y en a donc suffisamment pour envisager une étude d intervention évaluant l effet de la réduction de l apport de fructose (surtout «industriel») sur les stéatopathies métaboliques ; c est plus difficile qu il n y paraît, à cause des compensations imprévues et fréquentes dans ce type d étude : la guerre contre le cholestérol des années 1970 n a sans doute pas été pour rien dans l augmentation des calories glucidiques et peut-être dans l épidémie d obésité. C est cependant faisable [6]. Attention également à ne pas condamner le fructose des fruits : il est différent, mélangé à des fibres solubles, peu concentré ; les fruits apportent des antioxydants et des stérols végétaux ; une pomme apporte 60 kcal et 20 g de glucides, alors qu un biscuit à faible teneur en graisses contient 20 g de glucides mais 120 kcal Une pomme par jour éloigne le médecin Une pomme par jour éloigne le médecin, disent les Anglais ; il faut cependant aussi s éloigner du comptoir lorsqu on y trouve de l alcool ou des sodas sucrés au fructose. À suivre. Conflit d intérêt : aucun. Références 1. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM. Consumption of high-fructose corn syrup in beverages may play a role in the epidemic of obesity. Am J Clin Nutr 2004 ; 79 : Bray GA. How bad is fructose? Am J Clin Nutr 2007 ; 86 : Tappy L, Lê K. Metabolic effects of fructose and the worldwide increase in obesity. Physiol Rev 2010 ; 90 : Tetri LH, Basaranoglu M, Brunt E, Yerian LM, Neuschwander-Tetri BA. Severe NAFLD with hepatic necroinflammatory changes in mice fed trans fats and a high-fructose corn syrup equivalent. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008 ; 295 : Wolever TMS. L indice glycémique dans la prise en charge de l obésité. Endocrinologie : conférences scientifiques, James J, Thomas P, Cavan D, Kerr D. Preventing childhood obesity by reducing consumption of carbonated drinks: cluster randomised controlled trial. BMJ 2004 ; 328 : n 247